TARV: indications, schémas de traitement et effets secondaires Pr O. Bouchaud

objectifs connaître les principaux ARV existant au Burundi connaître les indications des ARV en fonction des disponibilités ou non en CD4 connaître les schémas recommandés au Burundi (et RDC) connaître les principaux effets II des ARV identifier les effets II graves savoir gérer les effets II des ARV

Les ARV …ça marche! Revue de la littérature Africaine 28 études 14 pays d’Afrique sub-Saharienne 6052 patients Observance très bonne (> 95%) chez 68% à 99% des patients Si ARV gratuits… C. Akileswaran et al.

Ce qui a marché…(2) Revue de la littérature Africaine(suite) Après un an de traitement Gain médian de poids : + 5 kg (de + 1,5 à + 10,7 kg) Gain médian de CD4 : + 140/mm3 (moyenne + 166) Effets indésirables : 14,3% à 80,2% (17 études) Anémie Rash Neuropathie périphérique Mortalité médiane à 1 an : 7,4% (range 0 à 27%) C. Akileswaran et al.

indications

Évolution naturelle du VIH Primo- infection 1,200 Infection aiguë Large dissémination dans les Tissus lymphoïdes Décès 1,100 1,000 Infections opportunistes 900 Latence clinique 800 700 CD4+ T-Lymphocyte count (cells/mm3) 600 HIV RNA copies per ml Plasma Syndrome constitutionnel 500 400 300 200 100 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11+ Semaines Années Modified from Fauci et al. Ann Int Med 1995;124:654

Histoire naturelle de l'infection par le VIH Deux paramètres différents : - Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement - Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement Charge virale 100 000 10 000 1 000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 Taux de CD4 6 D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : 406-9

Quand commencer? S’assurer de la sérologie positive au VIH Critères cliniques et biologiques établis importance de la classification OMS pour la prise de décision Suivre les recommandations nationales

Si CD4 non disponibles Stade III et IV OMS quel que soit le nombre de lymphocytes totaux Stade II OMS avec des lymphocytes totaux<1200/mm3

Si CD4 disponibles Stade III & IV OMS quelque soit le nombre de CD4 Stade I et II OMS avec des CD4 < 350/mm3  pourquoi changement de seuil ?

Ne jamais commencer le traitement ARV! Si le patient n’est pas motivé Sans conseil et écoute suffisant ( observance) Si le traitement ne peut être continué

Ne jamais commencer le traitement ARV! Pendant un épisode aiguë d’une infection opportuniste ( TB incluse) ne pas trop attendre non plus ! Si stade terminal à déterminer en équipe

Patient qui se présente avec un premier épisode de zona intercostal (un seul dermatome) sans autre signe. Pas de CD4 disponibles NON

Un patient présente une leucoplasie chevelue avec des lymphocytes totaux de 1100/mm³ OUI

Un homme de 24 ans présente une candidose buccale avec une éruption papulaire et prurigineuse des membres supérieurs et inférieurs Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient se présente avec une pneumonie sévère et une dermatose séborrhéique ; il a eu une tuberculose pulmonaire l’année précédente Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient avec une maladie de Kaposi lésion plane de la bouche de 0,5 cm Pas de CD4 disponible OUI

Une patiente avec des lésions vulvaires extensives herpétiques depuis plus de 2 mois Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient asymptomatique avec des CD4 à 180 cell/mm³ OUI

Un patient présente une otite moyenne Pas de CD4 disponibles NON

Un patient a une TB pulmonaire Pas de CD4 disponible OUI

Un patient présente une diarrhée chronique (> 1mois) avec des lymphocytes totaux à 1300/mm³ OUI

Un patient a perdu plus de 10% de son poids et une candidose buccale. Il a 220 CD4 OUI

Un patient présente une TB ganglionnaire avec des CD4 à 380 OUI

Un patient avec une diarrhée chronique due à Isospora Belli OUI

Un patient avec un zona récurrent Un patient avec un zona récurrent. Il se présente avec des lésions de zona généralisées. Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient se présente avec une fièvre élevée, des céphalées, une hémiplégie (si scanner cf image) OUI

Un patient de présente avec des céphalées et un aspect du LCR suivant: OUI

Un patient présente des épisodes récurrents de folliculites et des CD4 à 280 OUI* * depuis 2009 !!

Un patient âgé de 35 ans présente un pneumothorax dû à une pneumocystose pulmonaire OUI

Une patiente présente les lésions suivantes au niveau de son membre inférieur et elle a 297 CD4 OUI

CD4 = 20/mm³ OUI

Schémas de TARV

Modalités thérapeutiques Monothérapie = Non Bithérapie = Non Trithérapie = Oui boost IP (Quadrithérapie = Oui)  Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale 34

Combinaisons puissantes Charge virale Monothérapie - 0.5 log Bithérapie (2NUC) - 1.5 log Indétectable Combinaisons puissantes temps 35

Choix de la 1ère ligne 2 NUC (INRT) + 1 Non NUC (INNRT) 1ère ligne  d’autres lignes !! mais accès difficile  PROTEGER la 1ère ligne au maximum  OBSERVANCE / éducation thérapeutique

Choix de la 1ère ligne ARV N° 1 NUC 1 ARV N° 2 NUC 2 ARV N° 3 Non NUC AZT ou TDF (ténofovir) 3 TC Ou FTC (emtricitabine) NVP EFZ TDF + FTC + EFZ = Atripla (combiné) = programme Ntal Burundi

Effets secondaires des ARV avantages et inconvénients…

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV Inhibiteurs de la fusion particule virale mature VIH bourgeonnement adhésion fusion Action de la protéase Récepteur CD4 membrane cellulaire Co-récepteurs assemblage pénétration cytoplasme Inhibiteurs de la transcription inverse NRTI, NNRTI traduction noyau ARNm transcription ADN proviral intégré 4 D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-22

Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI] Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage Peu de comprimés (2/j) Pas d’intolérance digestive Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies

Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2) Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation FTC (emtricitabine) : idem 3Tc

Stavudine (d4T, zerit…) : ne plus utiliser Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3) Stavudine (d4T, zerit…) : ne plus utiliser Avantages Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec d’autres ARV Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque de neuropathie périphérique  ARRET si diagnostic confirmé Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques hépatites Très difficile à utiliser plusieurs années n’est plus recommandé en 1ère et 2ème ligne

Didanosine (ddI, videx…) Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4) Didanosine (ddI, videx…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque de neuropathie périphérique  ARRET si diagnostic confirmé Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas

Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5) Abacavir (ziagen…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées Inconvénients Risque de réaction d’hypersensibilité

L’analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1) Ténofovir (TDF, viread…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de l’hépatite B Inconvénients toxicité rénale à long terme

Nevirapine (viramune…) Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI] Nevirapine (viramune…) Avantages Peu de comprimés (2/j) 2 prises /j (1 seule possible) Excellente tolérance long terme Inconvénients Résistance facile => bien connaître les règles d’arrêt : J-15 NVP puis NUCs Réaction allergique cutanée (20%) => Posologie progressive : 1 cp puis 2 cp à J15 Pb si forme combinée Attitude fonction de la gravité (4 stades) dosage ALAT Hépatite allergique grave Surtout chez femme, enceinte, peu immunodéprimée

Grades OMS rash cutané 1 : érythème peu étendu 2 : érythème diffus, intense 3 : sur érythème diffus, vésicules et petits décollements 4 : atteintes muqueuses ; bulles

DIU 12/11/2012

DIU 12/11/2012

Allergie/rash à NVP : CAT grade 1 : NVP ½ dose : poursuite NVP ; quand arrêt rash  pleine dose NVP pleine dose :  ½ dose puis reprendre grade 2 : Arrêt NVP  EFV reprise possible NVP mais sous surveillance grade 3 : arrêt NVP  IP (EFV possible) jamais reprise NVP grade 4 : arrêt NVP  IP (pas EFV)

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2) Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Résistance facile => bien connaître les règles d’arrêt Effets secondaires neuro-psy. au début Vertiges, rêves bizarres, irritabilité Sd dépressifs ou troubles psy allergie (rare ; < NVP) cutanée, rarement hépatique

Les inhibiteurs de protéases (1) Kaletra, Aluvia (lopinavir+ ritonavir) Avantages Puissance antivirale très importante Inconvénients Troubles digestifs fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (lipodystrophies, diabète, augmentation du cholestérol…)

Les inhibiteurs de protéases (2) Atazanavir associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique Inconvénients Ictère clinique (sans gravité) Colique néphrétique bien boire

Points forts effets secondaires Aucun ARV n’est sans inconvénient Mais bénéfice énorme les meilleurs « amis » des patients D’autant plus fréquent que Déficit immunitaire important Patient angoissé !  rassurer en expliquant ++

Points forts effets secondaires Certains effets secondaires imposent l’arrêt immédiat : neuropathie, acidose lactique, pancréatite clinique, allergie sévère, hépatite sévère contre-indiquent la réintroduction ABC, NVP/EFZ si allergie sévère disparaissent avec le temps (précoces) Tbles neuro-psy (EFZ) Trbles digestifs (IP, +/- tous) apparaissent avec le temps (tardifs) lipodystrophies dyslipidémie, diabète…

Lipodystrophies (1) Modification de la répartition des graisses: impression de « corps qui change » Lipo atrophie: Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) Lipo hypertrophie bosse de bison accumulation de graisse abdominale

DIU 12/11/2012

DIU 12/11/2012

DIU 12/11/2012

Lipodystrophies (2) Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif pas de critère prédictif Dose cumulée-dépendance Traitements en cause: tous Mais surtout les NUC anciens : D4T, DDI, AZT Moins le 3TC et les plus récents les IP

Lipodystrophies (3) Conduite-à-tenir Pas de traitement spécifique Modification ARV en cause : devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire diététique ++ huile de palme !! +  sucre, sel !! activité physique ++ Prévention : choix en 1ère ligne d’ARV les moins toxiques

Les effets secondaires : résumé Précoces (< 1 mois) Rash cutanés: surtout névirapine Hypersensibilité: abacavir Troubles neuro-psy : EFZ Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Tardifs Lipodystrophies: INTI, IP Acidoses lactiques: INTI Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

Les effets secondaires : résumé Précoces et tardif Hépatites: surtout névirapine Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Pancréatites: surtout didanosine Coliques néphrétiques: indinavir, atazanavir Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV

conclusion tendance à début plus précoce des ARV stade III et IV ou CD4 < 350 /mm3 mais jamais en « urgence » CD4 pas indispensables pour initier TARV trithérapie toujours la base : 2 NUC + 1 NNUC ARV = les meilleurs amis des pts même si effets II bien connaître ceux nécessitant un arrêt immédiat

DIU 12/11/2012