PREVENTION DU CANCER DU COL UTERIN R. GARNIER POLYCLINIQUE St. ANDRE REIMS

Le cancer du col de l’utérus : Une fréquence non négligeable 40 femmes décèdent chaque jour, en Europe * Le deuxième cancer le plus fréquent chez les jeunes françaises Incidence en 2002 Europe 33 386 Monde entier 493 243 Décès en 2002 14 638 273 505 *Europe des 25 plus l’Islande, la Norvège et la Suisse Le cancer du col de l’utérus est, aujourd’hui encore, un risque majeur pour la santé des femmes. En effet, chaque jour, 40 femmes décèdent, en Europe, de cette maladie. En France, c’est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme jeune (15-44ans), avec un nombre d’années de vie perdues particulièrement important. C’est pour ces raisons que le cancer du col de l’utérus reste aujourd’hui une priorité de santé publique, inscrite dans le plan cancer 2003- 2007. En France, 3 387 nouveaux cas et 1004 décès chaque année Chaque semaine 60 femmes victimes et 20 décès

Dépistage : ANAES 2002 Toutes les femmes : asymptomatiques ayant ou ayant eu une activité sexuelle âgées de 25 (20) à 65 ans Début : 2 frottis à 1 an d’intervalle Puis (FCU normal) : 1 FCU / 3 ans __________________________________________________________ Recommandations ANAES - Conduite à tenir devant une patiente ayant un frottis cervico-utérin anormal - Actualisation 2002 39

Les chiffres du dépistage en France 4 Décès par an1 1 000 3 387 Nouveaux cas de cancer du col de l’utérus par an1 15 600 (0,26%) Lésions de haut grade (HSIL–CIN2/3)2 69 000 (1,15%) Lésions de bas grade (LSIL-CIN1)2 __________________________________________________________ 85 200 (1,42%) ASC-US2 6 000 000 Frottis cervicaux / an3 1-Exbrayat C. InVS 2003 ; 107-112. 2. BEH 02/2005. 3. ANAES, sept 2002. 4. Extrapolated from Fender et al, 2003 and cervical screening programme, England 2002-2003 35

CYTOLOGIE . HISTOLOGIE Système BETHESDA Dépistage CYTOLOGIE . HISTOLOGIE Système BETHESDA Bethesda Cytologie L SIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) H SIL (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) Cancer invasif ASC - US ASC – H AGC (faveur ou non endomètre) Richart Histologie Infection virale CIN 1 CIN 2 CIN 3 AIS __________________________________________________________ AS-CUS = Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (atypies mal définies) LSIL or HSIL – Low-or High-grade Squamous Intraepithelial Lesion (Lésions intra-épithéliales de bas grade et de haut grade) Solomon D et al. The 2001 Bethesda system JAMA 2002 ; 287 : 2114-9 34

Efficacité du dépistage en France En 20 ans, le dépistage => - 31% pour l’incidence du cancer du col - 48% pour la mortalité par cancer du col __________________________________________________________ Exbrayat C. St Maurice : INVS 2003. 12

RESULTATS DE L’ENQUETE CANCERS INVASIFS. Absence de dépistage : 63/218 28,9% Frottis irréguliers > 3 ans  96/218 44,03% Frottis négatifs < 3 ans 57/218 26,14% Perdues de vue > frottis + 8/218 3,66% Cancer > traitement de CIN 13/218 5,96% JC Boulanger SFCPCV 01 2007

Comment améliorer le dépistage ? la cytologie en phase liquide, la détection des HPV oncogènes à Haut Risque

TEST HPV en dépistage primaire: Associé au frottis - Amélioration sensibilité du dépistage (60-85 % à > 96 %) - Amélioration VPN si frottis normal / HPV – (99,2 % à 99,9%) : espacement frottis - Proposé aux  > 30 ans FDA, American Cancer Society, Eurogin

TEST HPV en dépistage primaire Non associé d’emblée au frottis - Prélèvement phase liquide préférable - Lecture cytologique si HPV +: cytologie sur 10 à 20 % des frottis - Intéressant sur plan économique : . moins d’examen cytologique En évaluation….en GB (Cuzick 2003)

LES PAPILLOMAVIRUS Virus de 52 à 55 nm de diamètre, non enveloppés Symétrie icosaédrique 72 capsomères ADN circulaire environ 8000 paires de base .L1. Protéine majeure capside . E6. Transformation (p53) . E7. Transformation (Rb) Environ 120 génotypes humains Virus non cultivables Génome Protéines de capside

PREVALENCE D’HPV AU PREMIER FROTTIS SUIVANT L’AGE CHU REIMS 18000 femmes n % total HR-HPV: 14.2% 1753 / 8.9 2626/ 10.0 3945 / 12.1 4507 / 13.5 4405 / 21.5 764 / 14.1

Arbre phylogénique des HPV HPV agent causal Arbre phylogénique des HPV HPV1 principale cause de verrue vulgaire cutané HPV5 HPV47 HPV8 HPV Impliqués dans les condylomes acuminés (90%) HPV6 bas risque __________________________________________________________ HPV11 muqueux HPV16 haut risque Principaux types retrouvés dans les cancers anogénitaux (70%) 31 et autres 45 et autres HPV18 25

Sous-types HPV HPV Muqueux Virus les + fréquents Autres Virus VACCINS HPV Sous-types HPV HPV Muqueux Virus les + fréquents Autres Virus MALADIES ASSOCIEES Haut Risque 16, 18 31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68 70% des cancers du col 21% des CIN 1 K pénis, vulve-vagin, anus Condylomes plans, Bowen Bas 6, 11 42, 43, 44, 55 90% des verrues génitales 4 à 30% CIN 1 Papillomatose laryngée T. de Buschke-Löwenstein

Classification des génotypes d’HPV à tropisme muqueux HPV à bas risque oncogène HPV potentiellement oncogène 83% 90% 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26*, 53*, 66*   Lésions type condylome ou LSIL* * Low-grade squamous intraepithelial lesions  Evolution possible vers HSIL* ou cancer * High-grade squamous intraepithelial lesions

Histoire naturelle de l’infection HPV Risque cumulatif d’infection à HPV chez la jeune fille (15-19 ans) depuis le 1er rapport sexuel 4 ans après le début des expériences sexuelles, plus de la moitié des femmes ont rencontré l’HPV (délai court) __________________________________________________________ COLLINS S. et al. BJOG 2002 ; 109 : 96-98. 27

L’infection à Papillomavirus touche les adolescents et affecte les adultes 35 30 25 20 15 10 5 40 45 50 55 60 65 70 75 Age (années) Taux (pour 100,000) Incidence de l’infection à Papillomavirus (tous types) Cancer cervical en UE (1998) Incidence Mortalité % 60% des infections dans les 5 ans suivant les premiers rapports

Histoire naturelle de l’infection HPV Clairance Délai moyen que met l’organisme pour éliminer spontanément le virus HPV HR = 8-13 mois (Ho 1998; Franco 1999; Giuliano 2002) 70 % à 1 an 70 à 90 % à 2 ans > 90 % à 3 ans Cohérente avec le profil de prévalence / de l’âge Associée à la régression des lésions (Nobbenhuis 2001, Dalstein 2003) Clairance plus lente en cas d’immunité défaillante et d’HPV HR Clairance plus rapide chez l’adolescente 23 % 19 % 12 % 9 % __________________________________________________________ 4.8% ans 15-24 25-34 35-44 45-54 > 55 HO GY. New Engl J Med 1998 - Dalstein V. Int J Cancer 2003 – Munoz N. J Infect Dis 2004 – Franco EL. J Infect Dis 1999 30

Histoire naturelle de l’infection HPV Infection persistante à HPV et risque cumulé de développement de lésions à haut grade (CIN2/3+) __________________________________________________________ 781 femmes d’âge compris entre 16 et 76 ans avec FCU normal ou ASC-US DALSTEIN V. et al. Int. J. Cancer 2003 ; 106 : 396-403. 29

Les lésions de haut-grade surviennent à un âge relativement jeune (5) Peto and J B J Cancer 2004; 91, 942-953

Histoire naturelle … 2 à 5 ans 4 à 5 ans 9 à 15 ans Dysplasie de bas grade CIN 1 Dysplasie de haut grade CIN 2/3 Cancer invasif du col de l’utérus Infection persistante ? >2 ans 817.000 cas par an (Europe)2 187.000 cas par an (Europe)2 33.388 cas (2002) 14.644 décès (2002) (Europe)3 Infection par le HPV ~1 an Infection transitoire 80% des infections à Papillomavirus humains sont éliminées spontanément en un an environ Pagliusi and Aguado. Vaccine 2004;23:569–578. 2. Insinga et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:105–113. 3. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.

Lésions histologiques HPV induites HPV agent causal Lésions histologiques HPV induites __________________________________________________________ 16

HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION HPV J Monsonego Infection HPV 6/11, autres 16,18, autres Condylomes acuminés Transitoire +++ Persistante régression traitement RIEN CIN II/III RIEN CIN I/II réponse immune protection (?) Régression Cancer

CIN – Prévalence des CIN 1 Plus 69 000 cas de CIN 1 chaque année en France Régression de CIN 1 vers une cytologie normale estimée - à 65 % chez les patientes 15 à 34 ans - à 40 % chez les patientes > 35 ans1 HPV 16 / 18 associés à 16-32 % des CIN12 HPV 6 et 11 associés à 11 % des CIN12 CIN 1 Surveillance / laser 1. Sawaya et al. N Engl J Med 2003;349:1501–1509. 2. Clifford et al. vaccine 2006 24-3:26-34

CIN – Prévalence des CIN 2/3 Environ 20 000 cas de CIN 2/3 chaque année en France5 Régression des CIN 2/3 vers une cytologie normale chez environ 30 à 40% des patientes âgées de + de 35 ans6 HPV 16 et 18 associés à 50 à 70 % des CIN 2/3 2, 3, 4 AA CIN 3 Exerèse / anapath 1. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human papilloma virus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; 1997. p1–18. 2. Soltar et al. J Clin Virol 2004;42:3176–3184. 3. Liaw et al. J Natl Cancer Inst 1999;91:954–960. 4. Voglino et al. Pathologica 2000;92:516–523. 5. Insinga R et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:105–113. 6. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for quality assurance in cervical screening. Second draft of 15 December 2003.

La prévention secondaire 6 millions de FCV 55 000 FCV positifs 25 000 traitements : - destruction - exérèse Coût total * : 190 à 320 millions € / an Bergeron* : 2006

ASC-US Les plus fréquents (2 à 4 %) 5 à 18 % lésions HG (mode de découverte le plus fréquent) 20 à 54 % lésions BG C A T : -recherche HPV -cyto à 6 mois -colposcopie / biopsie

LSIL 1 à 2 % des frottis 30% lésions HG C A T :-colposcopie / biopsie - cyto à 4/6 mois 60% des CIN 1 guérissent à 2 ans Consequences obstétricales des conisations

Conséquences obstétricales des traitements des lésions cervicales (RR) Conisation Laser Bistouri Anse diathermique Accouchement prématuré 2,59 1,7 1,71 Faible poids à la naissance 2,53 1,82 NS Césarienne 3,17 Rupture prématurée des membranes 2,69 Kyrgiou, Lancet 2006 p 489-98

HSIL Colposcopie / biopsie Conisation 1% MICROINVASION

Prévention = synergie vaccin + dépistage VACCINS HPV Prévention = synergie vaccin + dépistage Infection HPV Dépistage : prévention secondaire Vaccination : prévention primaire Vaccination : un impact précoce

Vaccins : mode d’action VACCINS HPV : PRINCIPES Vaccins : mode d’action Production d’anticorps sériques anti-L1 Transsudation Neutralisation Virale     IMPACT SUR L’IMMUNITE CELLULAIRE Schiller & Davies, Nat Rev Microbiol 2:343-7, 2004. Man S. Expert Rev Mol Med 1998;1998:1-19.

Vaccins HPV AMM Européenne VACCINS HPV : RESULTATS DES ESSAIS Vaccins HPV AMM Européenne Vaccin SP – MSD Vaccin HPV [Types 6,11,16,18] (Recombinant, adsorbé) Vaccin GSK Vaccin HPV [Types 16,18] (Recombinant, adjuvanté, adsorbé) (attendu septembre 2007) Administration IM 0,5 ml Deltoïde / Cuisse 0 – 2 – 6 mois Deltoïde 0 – 1 – 6 mois L1 VLP : 16 & 18, 6 & 11 (40, 20, 20, 40 µg) 225 µg Al(PO4) L1 VLP : 16 & 18 (20 & 20 µg) AS04 [500 µg Al(OH) 3 + 50 µg MPL] Taux Ac vs infection naturelle (à 2 ans) HPV 16 = x 18 HPV 18 = x 2 Taux Ac vs infection naturelle (à 5,5 ans) HPV 16 > 11 fois HPV 18 > 11 fois Prévention de 9 à 26 ans CIN2+ / Cancer col VIN2+ Verrues Génitales Externes Prévention de 10 à 25 ans CIN2+/Cancer col

La vaccination est efficace…. VACCINS HPV : RESULTATS DES ESSAIS La vaccination est efficace…. En prophylaxie : bonne tolérance 100% d’efficacité chez les patientes naïves contre les lésions HPV 16 et 18 avec protection croisée contre les infections persistantes : HPV 45 – 31 – 52* Non thérapeutique *Paavonen J. et al. Lancet 2007;369:2161-70

Recommandations (09/03/2007) VACCINS HPV : RECOMMANDATIONS Vacciner les jeunes filles de 14 ans : Age moyen du premier rapport sexuel : 17,5 ans 3% < 15 ans & 9% < 16 ans (Beltzer N. ORS Ile de France 2005) Population également proposée pour une vaccination : Jeunes filles entre 15 – 23 ans en l’absence de rapport sexuel ou au plus tard dans l’année suivant le début de leur activité sexuelle avec information par le médecin Promouvoir dépistage et vaccination : dépistage organisé = diminution de 16% cas de K Invasif dépistage organisé + vaccination = diminution de 34% cas de K Invasif Les recommandations vaccinales évoluent dans le temps du fait de connaissances supplémentaires acquises et validées. Le bénéfice collectif contribue à établir une politique de santé publique et un programme d’immunisation. Il est à l’échelle d’une population. Il est de mieux en mieux reconnu et recherché. www.sante.gouv.fr

14 ans : en raison de… Caractéristiques du vaccin VACCINS HPV : RECOMMANDATIONS 14 ans : en raison de… Caractéristiques du vaccin qualité démontrée de la réponse immune à cet âge durée de protection non encore connue au-delà de 5 ans Caractéristiques épidémiologiques de l’infection âge du 1er rapport (17,5 ans) 10% d’HPV+ à 17 ans Faisabilité de la mise en œuvre acceptabilité : en particulier des parents discours autour de la sexualité avec des pré-adolescentes Rapidité d’impact de la vaccination en terme de réponse immune (3 doses délivrées en 6 mois)

Recommandations Pays Age cible Rattrapage France 14 15-23 Allemagne VACCINS HPV : RECOMMANDATIONS Recommandations Pays Age cible Rattrapage France 14 15-23 Allemagne 12 -17 Italie 12 Norvège 11 – 12 16 Autriche 9 – 15 garçons USA 13 – 26 / 9 – 10 Canada 9 – 26 Australie 12 – 26 L’exception française : âge initial tardif Limite d’âge supérieure parmi les plus tardives D’après JL Brun, RPC CNGOF

Vaccins : points en suspens VACCINS HPV : POINTS EN SUSPENS Vaccins : points en suspens Epidémiologie % cancers liés à HPV-16/18 en France (Etude Edith) circulation et remplacement par d’autres génotypes HPV que ceux du vaccin ? Cibles vaccinales vaccination lors de la grossesse femmes > 26 ans ? / filles < 14 ans ? garçons ? / l’homme ? Efficacité vaccinale corrélat de protection ? durée de protection ? protection croisée? chez les immuno-déprimées ? associations vaccinales ? Acceptabilité à l’adolescence ? avant le début des relations sexuelles point de vue des parents ? Modalités de dépistage des femmes vaccinées ?

Vaccination & Dépistage : synergie dans le temps VACCINS HPV : POINTS EN SUSPENS Vaccination & Dépistage : synergie dans le temps Protection vaccinale (pour une couverture vaccinale optimale) : 70% contre HPV 16 & 18 (90% en France : Edith I) protection croisée : espérer plus mais pas 100% effet de la vaccination sur le cancer du col : observable de manière décalée à l’échelle d’une population Conséquences envisageables : baisse / amélioration de l’observance au dépistage ? conduites à risque chez les vaccinées (préservatif) Pb de coût : Vaccin SP-MSD : 135 x 3 € (TTC) + FCU … = 15€ + (Génotypage ???) maîtrisable si dépistage optimisé ?

Pathologies à papillomavirus (HPV). Olivier Graesslin Service du Pr C. Quéreux Institut Mère Enfant Alix de Champagne CHU Reims 22 et 23 septembre 2007.

FROTTIS ANORMAL: 4 à 5% UNE PRISE EN CHARGE COMPLEXE Haut grade ASC-H COLPOSCOPIE IMMEDIATE AGC Bas grade COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU TYPAGE VIRAL ANAES 2002