traités par échanges plasmatiques LORRAINE-CHAMPAGNE Étude de l’impact du type de plasma utilisé sur l’évolution clinique des patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) traités par échanges plasmatiques Étude observationnelle de cohorte, rétrospective, multicentrique, nationale du 1er janvier 2000 au 30 juin 2010 Fixer la période exacte de recueil des données

Étude collaborative EFS/ Centre National de Référence des MAT Étude coordonnée par EFS Lorraine Champagne Investigateur Coordonnateur : Dr Thierry SCHNEIDER, Directeur EFS Lorraine Champagne Co-Investigateur Coordonnateur, Dr Suzanne MATHIEU-NAFISSI, Unité d'hémaphérèse thérapeutique Directeur scientifique EFS LC Pr Thomas LECOMPTE, Service d'Hématologie Biologique Hôpitaux de Brabois, PU-PH 47-01 Faculté de Médecine Nancy Université (UHP) Inserm U961 Responsable scientifique, Dr Marie TOUSSAINT-HACQUARD, Service d'Hématologie Biologique Hôpitaux de Brabois / EFS LC Attachée de Recherche Clinique, Lysiane CHEVREUX, EFS Lorraine champagne Centre d’Epidémiologie Clinique, CIC-EC Inserm, Service d’Epidémiologie et Evaluation Clinique, CHU de Nancy Méthodologie, Pr Francis GUILLEMIN, CNR-MAT Coordonnateur : Professeur Paul Coppo Hôpital Saint Antoine - Assistance publique - Hôpitaux de Paris Service d'hématologie clinique Professeur Agnès Veyradier Hôpital Antoine Béclère - Assistance publique - Hôpitaux de Paris Service d'hématologie biologique, INSERM U770 Technicienne de recherche clinique : Sandrine Malot Ensemble des centres de compétence Ensemble des centres de soin

Contexte scientifique (1/2) Traitement de référence du PTT = échanges plasmatiques Efficacité démontrée avec du plasma frais congelé sécurisé (Rock et al.1991 ; Henon P.1992 ; Coppo et al. 2003) Depuis Septembre 2008, en France, utilisation quasi-exclusive de plasmas thérapeutiques viro-atténués

PYRENEES - MEDITERRANEE Contexte scientifique (2/2) 3 méthodes différentes appliquées en France : - traitement par solvant/détergent (PVA SD) - traitement photochimique par bleu de méthylène (PVA BM) - traitement photochimique par amotosalen (PVA IA) NORD DE FRANCE LORRAINE CHAMPAGNE NORMANDIE ILE DE FRANCE ALSACE BRETAGNE BOURGOGNE FRANCHE-COMTE PAYS DE LA LOIRE CENTRE ATLANTIQUE AUVERGNE LOIRE RHONE ALPES AQUITAINE LIMOUSIN MONACO ALPES MEDITERRANEE PYRENEES - MEDITERRANEE Répartition des types de plasma disponibles selon les régions

Contexte scientifique (2/2) Existe-t-il des différences entre les préparations disponibles en France en terme d’efficacité dans le traitement du PTT ?

Données de la littérature A ce jour: aucune étude clinique randomisée en double aveugle comparant l’efficacité de ces trois plasmas dans le traitement du PTT Données disponibles: petites séries de patients avec des critères d’efficacité variables selon les études et puissance statistique insuffisante pour conclure (Brunskill et al. 2007) PVA SD vs PFC Horowitz et al.1998, essai contrôlé: PVA SD = PFC PVA IA vs PFC Mintz et al. 2006, étude randomisée contrôlée double aveugle: PVA IA = PFC PVA BM vs PFC De la Rubia et al. 2001, étude rétrospective monocentrique Alvarez-Larran et al. 2004, étude rétrospective multicentrique Del Rio Garma et al. 2008, étude prospective de cohorte PFC > PVA BM

Données de la littérature Etude Alvarez-Larran et al BJH 2004 Analyse retrospective multicentrique 1990 –2003 8 hôpitaux Espagne 56 épisodes (43 patients) de PTT idiopathique PVABM (n= 27) vs PFCse (n=29) après 1997 avant 1998 Pas de protocole « standard » de traitement Traitement associés (corticoides, vincristine, splénectomie)

Données de la littérature Etude del Rio Garma et al BJH 2008 Etude prospective de cohorte multicentrique oct 2004 – oct 2007 31 centres Espagne 102 épisodes (90 patients) de PTT idiopathique Traitement protocolisé : PVABM (n= 63) vs PFCse (n=39) 1 EP/j avec au moins 30 mL/kg plasma + 1,5 mg/kg/j de prednisone jusqu’à remontée de la numération plaquettaire > 150 G/L pendant 3 jours consécutifs puis 1 EP 1j/2 pendant 1 ou 2 semaine puis arrêt Critère de jugement principal : Statut de rémission atteint au bout de 8j Critères secondaires :  réévolution alors que des EP sont en cours  nombre d’échanges  volume total de plasma utilisé pour atteindre la rémission.

Problématique Équivalence d’efficacité entre les différents plasmas disponibles ? Etude clinique randomisée en double aveugle permettant de comparer les 3 types de plasmas: pas envisageable actuellement du fait de l’effectif nécessaire et du recrutement possible par rapport à l’incidence de la pathologie Estimation du nombre de sujets nécessaire: entre 600 et 1000 sujets Influence du type de plasma sur le pronostic des patients? Etude observationnelle de cohorte, rétrospective, qui recueillera les données cliniques et biologiques des patients traités pour un PTT entre le 1er juin 2000 et le 31 mars 2010, sur la base du registre du CNR-MAT

Design de l’étude Il s’agit d’une étude observationnelle de cohorte, rétrospective: entre le 1er janvier 2000 et le 31 mars 2010: - permet d’établir une référence historique en terme de délai de réponse avec le PVASD et le PFCse (période 2000-2008) - évaluer les différents types de PVA (SD, BM, IA) (période 2008-2010) Patients de plus de 18 ans traités pour un épisode initial de PTT acquis idiopathique Recueil des données cliniques et biologiques sur la base du registre du CNR-MAT complété par les données EFS Rituximab et evolution des pratiques

Objectifs et critères de jugement Objectif principal : Déterminer si le type de plasma utilisé lors des échanges plasmatiques est un facteur prédictif de l’évolution clinique du patient sur la base des critères de jugement suivants : le délai de réponse au traitement, en considérant comme critère principal la normalisation de la numération plaquettaire (> 150x109/L pendant au moins 48H), le nombre total d’échanges plasmatiques, le volume total de plasma, les taux d’états réfractaires, de ré-évolutivité précoce (< 30 jours) et de rechutes (≥ 30 jours) du PTT

Définitions de la réponse au traitement du PTT (1/2) Une réponse au traitement correspond à : une normalisation de la numération plaquettaire (> 150x109/L pendant au moins 48H) dans un délai de 5 jours, d’une part, et une disparition des souffrances d’organe, d’autre part et concomitamment, une décroissance des taux de réticulocytes et de LDH Un état réfractaire correspond à : une absence d’amélioration de la numération plaquettaire dans un délai de 5 jours de traitement Doit-on mettre cette diapo? D’après le protocole national diagnostic et soin, à préciser? Consensus de groupe d’experts

Définitions de la réponse au traitement du PTT (2/2) Une ré-évolutivité précoce correspond à : une aggravation clinique et/ou biologique faisant suite à un début de réponse au traitement (malgré la poursuite d’un traitement intensif ou alors que les échanges plasmatiques commençaient à être espacés) ou alors qu’une rémission récente (< 30 jours) avait été obtenue Une rechute correspond à : une réapparition des signes cliniques et des anomalies biologiques ≥ 30 jours après la disparition des signes cliniques et la normalisation de la numération plaquettaire Consensus de groupe d’experts

Critères d’inclusion et de non inclusion Homme ou femme d’âge ≥ 18 ans Episode de PTT acquis idiopathique survenu entre le 1er janvier 2000 et le 31 mars 2010 Le diagnostic repose sur les signes suivants : anémie hémolytique avec schizocytes, thrombopénie, présence d’auto-Ac anti-ADAMTS 13* et présence ou non de fièvre, d’une atteinte neurologique, d’une atteinte rénale (*): en cas d'absence de dosage d'ADAMTS 13, pour confirmer le diagnostic de PTT acquis idiopathique, il sera possible de prédire l'activité ADAMTS 13 grâce à un score prédictif basé sur la créatinine et la numération plaquettaire Non inclusion Patient présentant une MAT ou un PTT associé à toutes causes identifiables telles que : une greffe d’organes, une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, un cancer, une CIVD, une HTA maligne, une infection VIH, une grossesse… Patient présentant anémie hémolytique auto immune (test de Coombs direct positif)

Nombre de patients attendus Effectif attendu (sur la base des données du registre CNR-MAT) pour la période d’étude retenue) 359 patients environ

ET LE CENTRE DE REFERENCE MAT MODALITÉS DE COLLABORATION ENTRE L’EFS ET LE CENTRE DE REFERENCE MAT Elaboration d’une liste investigateurs sous forme de binôme Clinicien/Médecin EFS des CDS - Recueil des données complémentaires concernant le plasma dans la base de données préexistante du CNR-MAT Exploitation statistique en collaboration avec le CIC-EC Nancy sur le site de l’hôpital St-Antoine.

Les données recueillies épisode initial: les données démographiques les données cliniques données biologiques le traitement instauré au diagnostic la réponse au traitement le bilan du traitement par EP la survenue d’épisodes (ré-évolutivité précoce, rechute, état réfractaire) épisode ultérieur le type et la date de l’épisode la réponse au traitement de l’épisode (pour un épisode de ré-évolutivité précoce ou une rechute) les données biologiques à la survenue de l’épisode le bilan du traitement de l’épisode

Type de plasma utilisé pour les échanges plasmatiques Fiche épisode initial – extrait des données (4/5) Traitement Type de plasma utilisé pour les échanges plasmatiques  PFCse  PVA-SD  PVA-IA  PVA-BM Durée totale (jours)  /__/__/__/ Nombre total de séances  Nombre d’unités de plasma transfusé  Volume total de plasma transfusé  /__/__/__/ Litres Réactions d’intolérance au plasma   oui*  non *Si oui, précisez avec quel type de plasma:…………………………………………….. ………………………………………………………. Tests allergiques au BM effectués :  oui*  non *Si oui :  résultat positif  résultat négatif Autres effets indésirables   oui  non Si oui, précisez :…………………………………………… ……………………………………………………………… Traitement(s) additionnel(s)   corticoïdes, précisez : En cours  Arrêté  : durée traitement : /__/__/__/ jours autre(s) traitement(s) : Précisez :……………………………………………………………….……………

Fiche épisode initial – extrait des données (1/5) Données biologiques Numération plaquettaire ……………………………. 109/L Hémoglobine ……………………………. g/dL Taux de réticulocytes Schizocytes ….……………………….% des globules rouges totaux Créatininémie ……………………………. µmol/l LDH ……………………………. UI/L Activité sérique de l’ADAMTS 13 ……………………………. % Titre en Auto-AC anti ADAMTS13 neutralisants …………………………………Unité arbitraire Titre en Auto-AC anti ADAMTS13 non neutralisants

Fiche épisode initial – extrait des données (2/5) Traitement Traitement instauré au diagnostic  échanges plasmatiques Date du 1er échange : /__/__/ /__/__/ 200/__/ Type de plasma utilisé :  PFCse  PVA-SD  PVA-IA  PVA-BM perfusions de plasma Précisez, le volume total : ………… (Litres)  corticoïdes dose initiale :…………….mg/kg/jour pendant /__/__/__/ jours  autre(s) traitement(s) Préciser :……………………… …………………………………

Fiche épisode initial – extrait des données (3/5) Réponse au traitement Délai pour obtenir : Numération plaquettaire > 150x109/L /__/__/__/ jours Normalisation du taux d’hémoglobine Normalisation du taux de réticulocytes Disparition des schizocytes Normalisation des LDH Disparition des signes neurologiques Disparition des signes autre(s) organe(s) Décès

absente ou insuffisante Fiche épisode initial – extrait des données (5/5) Réponse au traitement : absente ou insuffisante Existence de signes des états suivants :  PTT réfractaire*  Ré-évolutivité précoce*  Rechute* Date (s):………………………. Date (s):………………………. * pour chaque épisode, compléter la fiche « Episode ultérieur »

Fiche épisode ultérieur – extrait des données (1/4) FICHE EPISODE ULTERIEUR : A compléter pour chaque épisode : état réfractaire, ré-évolutivité précoce ou rechute  PTT réfractaire  Ré-évolutivité précoce (< 30 jours)  Rechute (≥ 30 jours)

Réponse au traitement de l’épisode Fiche épisode ultérieur – extrait des données (2/4) Date de survenue de l’épisode : /__/__/ /__/__/ 200/__/ Délai calculé entre la date de survenue du nouvel épisode et la réponse au traitement à l’issue de cet épisode Pour un épisode Ré-évolutivité précoce ou rechute, compléter la réponse au traitement: Réponse au traitement de l’épisode Délai pour obtenir : Numération plaquettaire > 150x109/L /__/__/__/ jours Normalisation du taux d’Hémoglobine Normalisation du taux de réticulocytes Disparition des Schizocytes Normalisation des LDH Disparition des signes neurologiques Disparition des signes autre(s) organe(s) Décès

Fiche épisode ultérieur – extrait des données (3/4) Pour tous types d’épisode, compléter ci-dessous : Données biologiques à la survenue de l’épisode ou > à J5 pour le PTT réfractaire Numération plaquettaire ……………………………. 109/L Hémoglobine ……………………………. g/dL Taux de réticulocytes Schizocytes ….………………………. % des globules rouges totaux Créatininémie ……………………………. µmol/l LDH ……………………………. UI/L Activité sérique de l’ADAMTS 13(*) ……………………………. % Titre en Auto-AC anti ADAMTS 13 neutralisants(*) ………………………………… Unité arbitraire Titre en Auto-AC anti ADAMTS 13 non neutralisants(*) ………………………………….. Unité arbitraire (*) à ne pas compléter pour un PTT réfractaire (car les résultats seront ceux du dosage initial)

Fiche épisode ultérieur – extrait des données (4/4) Bilan du traitement de l’épisode Type de plasma utilisé   PFCse  PVA-SD  PVA-IA  PVA-BM Durée totale (jours)  /__/__/__/ Nombre total de séances  Nombre d’unités de plasma transfusé  Volume total de plasma transfusé  /__/__/__/ Litres Réactions d’intolérance au plasma   oui  non Si oui, précisez :………………………………………. ………………………………………………………… Tests allergiques au BM effectués :  oui  non Si oui :  résultat positif  résultat négatif Autres effets indésirables  Traitement(s) additionnel(s) :  corticoïdes, précisez : En cours  Arrêté  : durée traitement : /__/__/__/ jours autre(s) traitement(s) : Précisez :…………………………………… Préciser le bilan du traitement de l’épisode: supprimer les 2 questions?

Règle relative aux communications Tous les investigateurs ayant inclus des patients auront un auteur cité. À valider

Merci d’avance pour votre collaboration À valider