P-M Llorca CHU Clermont-Ferrand Actualités et perspectives des thérapeutiques dans le domaine des troubles bipolaires et de la schizophrénie P-M Llorca CHU Clermont-Ferrand

Trouble bipolaire

Nouvelles cibles thérapeutiques Les recherches actuelles visent à ne plus se centrer exclusivement sur les systèmes de neurotransmission monoaminergique, mais cherchent à développer des molécules interagissant à d’autres niveaux. Ces approches sont basées sur l’augmentation des connaissances dans le domaine de la physiopathologie de la dépression et du trouble bipolaire

Etudes de phase III dans le domaine de du trouble bipolaire 372 études d’intervention pharmacologique en cours (115) ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials.gov : Essentiellement des études d’optimisation avec APIIG ou Normothymique 23 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

Propositions de nouvelles cibles Les antagonistes NMDA (ketamine, memantine) augmentent plasticité cérébrale; Les composés ayant une action sur la libération gliale de facteurs trophiques pourraient avoir une action AD; Les antagonistes CRF Les antagonistes glucocorticoïdes atténuent l’effet délétère de l’hypercortisolémie Les agents qui uprégulent Bcl-2 (eg, pramipexole) ont un effet dans la dépression bipolaire; Les inhibiteurs de la Phosphodiesterase augmentent le niveau de pCREB; Les modulateurs de MAP kinase augmentent l’expression d’une protéine neurotrophique Bcl-2; Les agonistes mGluR II/III modulent la libération excessive de glutamate; lamotrigine et riluzole agissent sur les canaux Na+ pour atténuer la libération de glutamate; Les potentialisateurs d’AMPA uprégulent l’expression de BDNF; Mathew et al 2008

Action au niveau de la modulation glutamatergique Implication du glutamate dans la physiopathologie de la dépression bipolaire Riluzole (Rilutek®) : Inhibition de la libération glutamatergique Augmentation de la recapture du glutamate Dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2005): étude en add-on avec Lithium chez 14 patients Efficacité significative, Bonne tolérance Mémantine (Ebixa®): Antagoniste NMDA non compétitif : Case report (Teng et Demetrios 2006) : - 2 cas d’efficacité sur dépression bipolaire résistante au traitement

Intérêt d’un anti-oxydant Utilisation de la N-Acétyl cystéine (précurseur du glutathion en vente sous gélule) comme agent anti-oxydant Berk et al (2008) Etude randomisée en double aveugle contrôlée (n = 75) chez sujets présentant un trouble bipolaire en traitement de maintenance N-Acétyl cystéine (1 g X2/j) en adjuvant pdt 24 semaines (puis 4 semaines de wash-out) Amélioration sur la MADRS (p = .002) Bénéfice à 8 semaines sur la GAF Amélioration perdue après le wash-out Pas d’EI notable

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Li et Valp activent la voie Erk (extracellular receptor-coupled Kinase) MAP (mitogen-activated protein) kinase impliquée dans la neuroplasticité (Schloesser et al 2008) Recherche de molécules régulant cette voie et interagissant avec les homo et hétérodimères Bcl-2 Bcl-2 régulateur de la fonction mitochondriale (Li agirait en up-régulant Bcl2 – Charney et Manji, 2004-) Pramipexole (agoniste DA, Sifrol®) up-régule également le Bcl2 : Action AD dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2004) Etude en Double Aveugle vs Placebo 21 patients Efficacité confirmée dans cette population à 6 semaines 1 cas de manie (2 sous PCB)

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Kinases : système de second messager impliqué dans la plasticité neuronale et synaptique Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) : médie l’action neurotrophique et neuroprotectrice des stabilisateurs de l’humeur Médie l’action des récepteurs AMPA Protein Kinase C (PKC) : Impliquée dans la transduction du signal pour prolifération, différenciation, apoptose, sénescence et angiogénèse Li diminue l’action de PKC

Figure 2 GSK-3 and intracellular signaling Figure 2 GSK-3 and intracellular signaling. GSK-3 regulates diverse signaling pathways in the cell. These include insulin/insulin-like growth factor (IGF-1) signaling, neurotrophic factor signaling, and Wnt signaling. Insulin signaling through its tyrosine receptor kinase (Trk) receptor activates PI3K-mediated signaling, resulting in inhibition of GSK-3. Inhibition of GSK-3 activates glycogen synthase and eukaryotic initiation factor 2B (eIF2B), while inhibiting insulin receptor substrate-1 (IRS-1, an inhibitor of the insulin receptor). Insulin is generally thought to have minimal effects on CNS neurons; however, IGF-1 interacting with its cognate receptor appears to have similar functions. Neurotrophins (NT) act through Trk receptors A, B, and C to activate PI3K, AKT, and inhibit GSK-3. Many effectors have been implicated in GSK-3’s neurotrophic effects, including transcription factors (eg, heat-shock factor-1 (HSF-1), C-Jun, and CREB) and, recently, the proapoptotic Bcl-2 family member BAX. In the Wnt-signaling pathway, secreted Wnt glycoproteins interact with the frizzled family of receptors and, through disheveled-mediated signaling, inhibit GSK-3. Stability of this process requires the scaffolding proteins AXIN and adenomatous polyposis coli (APC). Normally active GSK-3 phosphorylates b-catenin, leading to its ubiquitin-dependent degradation. However, when GSK-3 is inhibited in the Wnt pathway, b-catenin is not degraded, allowing for its interaction with T cell-specific transcription factor (TCF) to act as a transcription factor. b-Catenin activity is modulated by the intracellular estrogen receptor (ER), which also affects transcription of an independent set of genes. As shown in the figure and described in the text, medications useful for the treatment of mood disorders have both direct and indirect effects on GSK-3, and GSK-3- regulated cell signaling pathways. This includes direct effects of lithium and indirect effects of antipsychotics, amphetamine, and selective 5-HT SSRIs. These distinct pathways have convergent effects on cellular processes such as bioenergetics (energy metabolism), neuroplasticity, neurogenesis, resilience, and survival. Thus, our hypothesis is that lithium (and other medications) may act by enhancing these processes through inhibition of GSK-3. Gi refers to Gi/Go; Gq refers to Gq/G11. Modified and reproduced with permission from Gould and Manji (2005). Gould and Manji (2005).

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) : 40 composés Action peu spécifique Mauvaise tolérance Pas de données cliniques pour l’instant

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Protein Kinase C : Intérêt d’un inhibiteur de PKC dans le traitement de la manie Tamoxifène (Nolvadex®): Bibchuck et al 2000 / Zarate et al 2007(16 patients)/ Yldiz et al 2008 (66 patients) Trois études contrôlées Mettent en évidence l’efficacité du tamoxiféne dans le traitement de la manie Efficacité à 5 jours Peu d’EI (pb dermatologiques) Existence d’autres molécules à tester : Sofingol, Miltefosine (Miltex®)….

Action des antagonistes Glucocorticoïdes Hypercortisolémie dans la dépression : témoigne du dysfonctionnement de l’axe HPA Objectif de ces thérapeutiques : réguler le fonctionnement de cet axe Etude des « antiglucocorticoïdes » : Ketoconazole, Metyrapone, Spironolactone, Minoglutathimide, Mitotane, Mifepristone (RU 486 or RU 38486 ), Dehydroepiandrosterone (DHEA), ORG 34850, ORG 34116, ORG 34517.

Neuropeptides Antagoniste du récepteur CRH 1 (Corticotropin releasing Factor) Binneman et al (2008) : Etude dans la dépression majeure (n=167) de CP-316,311 (antagoniste sélectif CRH 1) vs PCB vs Sertraline Données intermédiaires : bonne tolérance, effet égal au placebo Arrêt de l’étude

Neuropeptides Intérêt TRH Szuba et al (2005) : étude TRH (500 microgr) vs PCB (IV nocturne) chez patients (n=20 ; 1/1) présentant dépression bipolaire Amélioration de plus de 50% du score à la HAM D chez 60% des patients traités par TRH dans les 24 heures Maintien de l’effet 48 heures Pas de virage de l’humeur

Oméga-3 : implication dynamique Intérêt des Oméga-3 DHA et acide arichidonique Oméga-6, sont des composants structurels majeurs du cerveau. Le ratio DHA / acide arachidonique affecte dans le fonctionnement du système nerveux central (rôle dans la fluidité membranaire, l’expression des récepteurs, les canaux ioniques….) Oméga-3 : implication dynamique

Méta analyse Cochrane : Intérêt des Oméga-3 Méta analyse Cochrane : 5 études (dont 4 ambulatoires) Une étude avec patients lors d’un épisode maniaque Effets insuffisants d’après les auteurs Intérêt uniquement en terme d’adjuvant dans la dépression bipolaire Pas d’intérêt dans la manie Dose : 2g/j

Intérêt d’agents anti inflammatoires L’hyperactivité de la réponse immunitaire inflammatoire peut contribuer au développement de manifestations dépressives (Raison et al 2006) Observation chez les patients déprimés d’une élévation des PG E2 et des cytokines (Raison et al 2006): Intérêt de l’utilisation de composés anti inflammatoires (Muller et al 2006)

Intérêt d’agents anti inflammatoires Intérêt inhibiteur de la Cox 2 dans la dépression bipolaire (Nery et al 2008) Celecoxib (Celebrex®) 400 mg/j en association à un NormoThymique chez des sujets BP présentant une dépression N=28 Etude contrôlée vs PCB Apparition plus rapide (efficacité dés la semaine 1) Spécificité de l’effet à démontrer

Au total Multiples pistes Ecueils : Autre approche : Connaissance incomplète de la physiopathologie du trouble Caractérisation phénotypique parfois insuffisante Autre approche : Développement des indications croisées avec la schizophrénie Optimisation des stratégies

Schizophrénie

Tendances actuelles dans le traitement de la schizophrénie Optimisation des molécules existantes : Formes galéniques Amélioration du bénéfice/risque… Développement de molécules ayant le même type de mécanisme d’action que celles qui sont sur le marché : « me too » Exploration de nouvelles pistes basées sur des mécanismes d’action distincts

Tendances actuelles Recherche de différentes cibles de neurotransmission Modification des cibles thérapeutiques : Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Stratégies de potentialisation

Cibles de la neurotransmission

Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Dimensions cliniques Symptômes cibles Cibles pharmacologiques éventuelles Dimension positive Hallucinations Antagoniste D2 Délire Antagoniste partiels D2 Trouble du cours de la pensée Antagoniste/Agoniste D3 Agoniste 5HT2C Agoniste Muscarinique M1 Modulateurs glutamatergiques Antagonistes Cannabinoides CB1 Antagoniste Neurokinine NK3 Agoniste Neurotensine NT1 Inhibiteurs PDE10A Inhibiteurs du transporteur de la Glycine Modulateur positif MRGluR2 Dimension négative Affect émoussé Agoniste D1 Anhédonie Agoniste/antagoniste D3 Avolition Antagoniste 5HT2A Alogie Agoniste partiel 5HT2A Repli social Modulateur NMDA Inhibiteur du transporteur de la glycine Neurostéroïdes

Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Dimensions cliniques Symptômes cibles Cibles pharmacologiques éventuelles Déficits cognitifs Mémoire de travail Agonistes D2 Vigilance/attention Agonistes D3 Apprentissage verbal Inhibiteurs de la COMT Apprentissage visuel Antagonistes 5HT2A Résolution de pb Agonistes partiels 5HT1A Vitesse de traitement de l’information Agonistes partiels 5HT4 Cognition sociale Antagoniste 5HT4 Inhibiteurs Cholinestérase Agonistes muscariniques M1 et M4 Agonistes et modulateurs nicontiniques α7 Agoniste nicotinique α4β2 Modulateurs positifs NMDA et AMPA Inhibiteurs du transporteur de la Glycine Modulateur positif MRGluR2/3 Modulateur positif GABA A Antagoniste Neurokine NK3 Inhibiteur COX2

Etudes de phase III dans le domaine de la schizophrénie 228 études d’intervention pharmacologique en cours ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials.gov : 215 concernant des molécules que l’on peut considérer comme des « me too » : mécanisme de blocage dopaminergique (et éventuellement sérotoninergique) : Bifeprunox, Lurasidone…. 13 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

Cible cholinergique Objectif : amélioration des symptômes négatifs et des performances cognitives Utilisation des inhibiteurs de le choline estérase : Galantamine (Reminyl®) (Conley et al 2009): Inhibiteur choline estérase et modulateur allostérique des récepteurs α4, β2 et α7 nicotiniques Utilisation en adjuvant sur symptômes négatifs Résultats peu satisfaisants sur la symptomatologie cible

Action sur les récepteurs nicotiniques Freedman et al (2008) : Utilisation du 3-(2,4-dimethoxybenzylidene) anabaseine (DMXB-A) : agoniste partiel des récepteurs alpha(7)-nicotiniques Amélioration sur la symptomatologie négative Pas de conséquences fonctionnelles

Cible glutamatergique Ampakine : modulateur positif des récepteurs AMPA glutamatergiques (Goff et al, 2008) Utilisation en adjuvant avec Clz, Rsp, Olz Pas d’amélioration sur les cibles cognitives Mémantine (Ebixa®) (Liebermann et al, 2009): Antagoniste des récepteurs glutamatergiques N-methyl-D-aspartate Pas d’effet comme traitement adjuvant

Méta analyse concernant les molécules glutamatergiques : Glycine – D serine – D cycloserine Effet sur la symptomatologie négative Effet sur la symptomatologie positive Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2005 Jan 1;72(2-3):225-34

Cible GABAergique Tiagabine (Gabitril®): anti convulsivant inhibiteur du transporteur du GABA, GAT-1-specific Un essai en cours en adjuvant à un antipsychotique chez les sujets dans la phase initiale de la maladie (<3 ans) Hypothèse : modification du « pruning » au niveau du cortex prefrontal

Autres cibles Bexarotène : Hypothèse concernant l’implication des rétinoïdes dans l’étiopathogénie de la schizophrénie (Goodman 1995) Utilisation du Bexarotène (Targretin® : utilisé pour le traitement des signes cutanés du lymphome cutané T) Etudes en cours : Faible doses : 75 mg/j (dans le lymphome 300mg/m2/j) Une étude pilote publiée avec efficacité en adjuvant (Lerner et al 2008) Deux études en cours

Autre cibles Cannabidiol (Zuardi et al, 2006): Antagoniste des récepteurs CB-1 Efficacité sur les modèles animaux de screening des effets antipsychotiques Action sur la symptomatologie psychotique dans une étude pilote (Lewecke et al 2005) Quatre études en cours (2 complétées, non publiées)

Autres mécanismes d’action Intérêt des anti inflammatoires : Les inhibiteurs de la Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) tel que le celecoxib (Celebrex®®) réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires (qui incluent les cytokines Th1-like) Akhondzadeh et al (2007) : étude portant sur 60 patients schizophrènes chroniques qui montrent un intérêt du Celecoxib sur la symptomatologie générale Pas de spécificité

Autres stratégies Utilisation de différents produits chez les sujets souffrant de schizophrénie et avec une sérologie positive pour la toxoplamose (modèle animal : Webster et al 2006) : pyriméthamine (Malocid®: agent antiparasitaire de type diaminopyrimidine) Etude en cours Utilisation de composés oestrogéniques dans le traitement d’épisodes psychotiques aigus chez des femmes (Kulkarni et al, 2008): 100 microg d’oestradiol transdermale intérêt sur la symptomatologie positive

Au total Nombreuses pistes Beaucoup d’études pilotes…. Pas de réelle actualité! Rôle de la pharmacogénétique Rôle des nouvelles formes galéniques