Risque cardiovasculaire et maladies auto immunes inflammatoires L. Essaadouni Service de médecine interne chu mohammed VI Printemps de cardiologie, 28 Mars 2014

Introduction L’athérosclérose au cours des connectivites: morbi mortalité importante Quels sont les mécanismes responsables de l’athérosclérose accélérée? Quels sont les moyens les plus appropriés pour évaluer ce risque? Comment réduire efficacement ce risque?

La mortalité cardiovasculaire au cours du lupus La mortalité suit une courbe bimodale Mortalité précoce  lupus + infections Mortalité retardée  infarctus du myocarde accident vasculaire cérébral Urowitz 1976 La mortalité cardiovasculaire: première cause de décès au cours du LES Boffa JJ,. Nephrol Ther 2009

Incidence IDM dans LES lupiques (n=500) population générale (n=2200) 5/1000/an 1/1000/an 49 ans 65-74 ans Gladman DD et al. J Rheumatol 1987

La mortalité cardiovasculaire au cours de la PR Sherine E. Gabrie. Arthritis rheum 2003

Risk of MI, stroke and CV-related death Solomon DH, et al. Ann Rheum Dis. 2006

L’athérosclérose infra clinique

Athérosclérose carotidienne au cours du LES et de la PR Ann Intern Med. 2006 N Engl J Med. 2003.

Étude des calcifications coronaires au cours du LES 20/65 LED vs 6/69 contrôles p=0,002 Asanuma Y et al. NEJM 2003 152 lupiques vs 142 contrôles 29.6% vs 16.2% (p=0.009) Von Feldt JM et al. Artrhitis Rheum 2006

Une prévalence plus élevée des facteurs de risque cardiovasculaires classiques HTA VLDL augmentés HDL bas Augmentation de la lipoprotéine A Baisse de la paraoxonase Fréquence du syndrome métabolique Homocystéine augmentée Tabac Age Sexe ATCDS familiaux

Modifications de la molécule du HDLch  HDLpi HDL normal HDL pro-inf Baisse du taux du HDLch  HDL pro-inflammatoire Sous l’action de cytokines inflammatoires et du stress oxydant Baisse de l’activité paraoxonase 1 = effet anti-oxydant du HDLch Présence d’Ac anti-HDL Bevra HH et al. Arthritis Research & Therapy 2008

Maladie inflammatoire LPL = lipoprotéine lipase AGL = acides gras libres Maladie inflammatoire inflammation Insulino-résistance Ac anti-LPL Interleukine 6 TNFa ++ Ac anti-lipoprotéine lipase Baisse de l’activité LPL AGL ++ chylomicrons VLDL TG

Des facteurs physiopathologiques spécifiques

Figure 1. A combination of traditional and nontraditional risk factors contribute to the high risk of CVD in SLE patients, Figure 1. A combination of traditional and nontraditional risk factors contribute to the high risk of CVD in SLE patients, but there may also be protective factors. CRP indicates C-reactive protein. Frostegård J Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1776-1785 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

 de ce fait le LES et la PR apparaissent eux même comme des facteurs de risque d’athérome  identification d’autres facteurs de risque prédictifs d’athérosclérose au cours de ces affections

Corticothérapie et athérosclérose Effet délétère métabolique Corticothérapie Profil lipidique HTA / glycémie Effet bénéfique Baisse de l’inflammation Contrôle de l’atteinte rénale Baise du HDL pi + - Activité maladie Dose minimale efficace Risque cardiovasculaire

AINS et coxibs Risque d’iatrogénie cardiovasculaire documenté. L’utilisation des coxibs doit rester prudente et obéir aux recommandations (EULAR) Une évaluation préthérapeutique soigneuse

La prise en charge du risque cardiovasculaire 1- Evaluation du risque 2- une gestion des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels 3- traitement spécifique

Outils d’évaluation du risque cardiovasculaire dans le LES et la PR. Éléments non propres à la maladie Éléments potentiels propres à la maladie 1- Facteurs de risque Cardiovasculaires Diabète Hypertension artérielle Hypercholestérolémie Tabagisme Âge Sexe Antécédent cardiovasculaire 2. Syndrome métabolique 3. Sédentarité 4. Épaisseur intima-média carotidienne Durée de la maladie Dose cumulative des corticoïdes Présence d’une néphropathie CRP Fibrinogène Antiphospholipides IL-6 CD40/CD40L Anticorps anti-Ox-LDL TNF Polyarthrite rhumatoïde Durée d’évolution de la maladie Atteintes extra-articulaires Facteur rhumatoïde Anticorps anti-CCP HLA-DRB1*

Peut-on réduire le risque cardiovasculaire en traitant l’inflammation?

Methotrexate and mortality in RA: a non-randomized prospective study Choi HK, et al. Lancet. 2002

CORRONA Registry: TNF-i Use and CV Events vs MTX in RA Greenberg JD, et al. Ann Rheum Dis. 2011.

TNF inhibitor use is associated with reduced mortality in patients with RA Jacobsson L, et al. Ann Rheum Dis 2007

CORRONA Registry: Anti-TNF Use and the Risk of CV Events in RA

Les antipaludéens de synthése: APS Augmentation HDLc , baisse TG, VLDLc Réduction de la cholestérolémie Réduction du risque de diabète ++ si prise HCQ > 4 ans Moins de diabète et moins d’insulino-résistance Moins de syndrome métabolique Réduction moyenne de l’HbA1c

Antipaludéens de synthèse Effet protecteur CV Suivi prospectif de 232 LED (10 ans) Durée moyenne de traitement par HCQ 52 mois Ruiz-Irastorza et coll. Lupus 2006

Antipaludéens et athérosclérose du LES étude de 1930 cas multiethniques lupus (LUMINA) suivi prospectif en moyenne 10 ans Analyse multivariée  Effet protecteur de l’HCQ : OR 0.67, p=0.008. Kaiser R el al. Ann Rheum Dis 2009 Sujets ayant fait des ECV ont été moins exposés aux APS Bessant R, et al. Arthritis Rheum. 2006 A Sisó, et al. Lupus. 2008 Moins de plaques carotidiennes en cas d’exposition antérieure aux APS Belizna CC, et al. Semin Arthritis Rheum. 2008 Roman MJ, et al. N Engl J Med. 2003 Moins de dysfonction endothéliale Selzer F, et al. Hypertension. 2001

Autres immunosuppresseurs Azathioprine (effet pro-athérogène??) Plus de plaques carotidiennes Une EIM plus importante Etude LASER MMF Effet antiathérogène in vitro et chez des souris Cyclophosphamide  effet protecteur

Effet athéro-protecteur du cyclophosphamide au cours du LES ? 400 lupiques  comparaison entre les groupes avec sans plaques carotidiennes MJ. Roman et al. NEJM 2003 139 lupiques  études de calcifications coronaires Utilisation de cyclophosphamide  p < 0.05 J. Romero-Diaz et al. Rheumatology 2012

Implications thérapeutiques +++ AAP et statines Prise en charge du risque cardiovasculaiore Dépistage de l’athérosclérose infra-clinique Surveillance adaptée Reconnaissance des facteurs de risques spécifiques Implications thérapeutiques +++ AAP et statines

Recommandations de l’EULAR pour la prise en charge du risque cardiovasculaire au cours de la PR et des rhumatismes inflammatoires chroniques

Propositions pour la prise en charge du risque cardiovasculaire dans le lupus systémique.