3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » Commercial Raw material APISM API or DS Stades à optimiser le plus tard possible Impact moins la qualité finale de l’API Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light » Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global de la synthèse?

3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » Commercial Raw material APISM API or DS Exemple: synthèse de 6 Stades Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de: 100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ? 20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres?

3.3.4 Impact Rendement et Convergence Synthèse en 6 étapes Une étape à rendement limité (20 %) 2 kg 10 kg 20 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % Somme des masses = 20 kg 2 kg 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 20 % 10 kg Somme des masses = 60 kg Optimiser les dernières étapes prioritairement

3.3.4 Impact Rendement et Convergence Synthèse en 7 étapes Première étape à rendement limité (17 %) Ex: “Synthèse expedient” Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable en début de synthèse et en début de développement, à partir du moment où le produit est facilement isolé OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

3.3.4 Impact Rendement et Convergence “Synthèse expedient” Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable en début de synthèse et en début de développement Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier la reproductibilité de la qualité: Pas d’impact (voir partie DoE) Paramètre Niveau bas Niveau haut Température 50 65 Eq Brome 0,75 0,95 Vitesse intro brome 10 60 Vol. HNO3 15 20 Temps de réaction (min.) 30 240 OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

3.3.4 Premières étapes de synthèse En résumé Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement Dans le but: 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply » 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dans leurs contributions au calcul des « Costs of goods » 3) qu’elles soient sûres 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres) cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/des APISM.

3.3.4 Impact Rendement et Convergence Synthèse en 7 étapes Convergente versus linéaire 1 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % Somme des masses = ….. kg 80 % 80 % 80 % 1 kg 80 % Somme des masses = …. kg 80 % 80 % 80 %

3.3.4 Impact Rendement et Convergence Synthèse en 7 étapes Convergente versus linéaire 1 kg 4,8 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % Somme des masses = 19,8 kg 2,4 kg 80 % 80 % 80 % 1 kg 80 % Somme des masses = 15,4 kg 2,4 kg 80 % 80 % 80 % Chercher des synthèses convergentes (de plus 2 équipes en parallèle possible, delai)

3.3.4 Impact Rendement et Convergence Synthèse en 7 étapes Rendement moyen à 80 % versus 95 % 1 kg 4,8 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 1 kg 95 % 95 % 95 % 95 % 95 % 95 % 95 % 1,4 kg On est vraiment satisfait en développement que Lorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple