Place de la radiothérapie dans les carcinomes hépatocellulaires Pr. Yazid Belkacemi

La radiothérapie des CHC “L’impossible n’existe pas quand il est divisé en plusieurs démarches possibles”

La radiothérapie des CHC Impossible RT étendue RT mal ciblée Dose et fractionnement inadaptés Démarches possibles Amélioration technique et ciblage RT adaptée Apport de la révolution technologique “L’impossible n’existe pas quand il est diviser en plusieurs démarches possibles”

La radiothérapie des CHC C’est une question de…. Volume irradié et de risque toxique Dose délivrée et son fractionnement Précision de l’irradiation d’une la cible mobile Evolution technologique

La radiothérapie des CHC C’est une question de…. Volume irradié et de risque toxique Dose délivrée et son fractionnement Précision de l’irradiation d’une la cible mobile Evolution technologique

tolérance du parenchyme hépatique Facteur limitant : tolérance du parenchyme hépatique Maladie veino-occlusive après irradiation Hépatopathie…altération fonctionnelle Courtesy A. Kuten, Haifa

Liver scan performed after abdominal irradiation (Rambam HCC, The 70’s) Before RT Few months after RT Courtesy A. Kuten, Haifa

Question de volume Foie en totalité CHC considérés habituellement comme radiorésistants ➙ Mais : doses limitées pour réduire la toxicité RT conventionnelle au foie « in toto » 30 Gy en 3 semaines ➙ RILD (radiation induced liver disease) Toxicité subaigüe 2 sem à 3 mois Réversible spontanément Pathologie : congestion centrolobulaire, atrophie hépatocytaire ≃ MVO Résultats : RO 15 % Toxicité 80 % SSR 30 %

Radiation tolerance of the whole liver RILD – Radiation induced Liver Disease: Hepatitis 25 Gy 35 Gy 70-90 Gy 50 Gy Curative Dose: Adenocarcinoma Effective Dose: Testicular Ca Lymphoma Myeloma As can be seen in this slide the basic problem with external radiation therapy is that the radiation doses needed for cure are much higher than the doses that cause radiation hepatitis. This can be overcome by internal radiation therapy : In SIRT [the example is from TherSpheres 1261,JVIR 2006] a typical patients will receive a dose of 80-150Gy , well above the dose for cure and high above the Radiation Induced Liver Disease Adjuvant radiation 9

RT dose associated with 5% risk of RILD Volume of irradiated liver parenchyma 5% risk 1/3 90 Gy 2/3 47 Gy WL 31 Gy

La radiothérapie des CHC C’est une question de…. Volume irradié et de risque toxique Dose délivrée et son fractionnement Précision de l’irradiation d’une la cible mobile Evolution technologique

ESSAI PROSPECTIF FRANCAIS RTF1 Fractionnement classique Résultats cliniques ESSAI PROSPECTIF FRANCAIS RTF1 Fractionnement classique Etude de phase II de faisabilité n = 25 66 Gy en RTC 3D 2 Gy/f Cirrhose + CHC ≥ 5 cm ou 2 nodules ≥ 3 cm sans possibilité TRT curateur Résultat : • Réponse tumorale : 92 % • CL à 1 an : 78 % • Toxicité GII uniquement si Child-Pugh Class B Mornex F, IJROBP 2006

Question de dose et fractionnement Apport de la RTC 3D 1990s (Université du Michigan) ➙ Démonstration d’ascension de dose Laurence TS, IJROB 1995 Ben-Joseph E, JCO 2005 ➙ CHC non résécables : schéma hypofractionné 90 Gy (1,5 Gy x 2 j, 6 à 8 sem + F-Déoxyuridine IA) Mc Ginn CJ, JCO 1998, Ten Haken RK, IJROB 1993 ➙ Dose > 75 Gy (bif) = meilleurs résultats Doses plus élevées possibles si taille de CHC réduite Ben-Joseph E, JCO 2005 ➙ Modèles de prédiction de toxicité : non consistant

Résultats cliniques Schémas bifrac. + CT intra-A RO 48 à 100 % RS des CHC démontrée avec Î dose 30 à 90 Gy ➙ CL : 71 à 100 % Durée de RT entre 1 à 8 sem RO 48 à 100 % Survies 1 an 5 ans 42 – 94 % 6 – 20 % Large variation des résultats : Reflet de la sélection des patients Stratégies très diverses Curatrice ou palliative Évaluation des réponses Méthode de calcul de la survie Krishnan S, et al. Ann Surg Oncol, 2008

Résultats cliniques Pts receiving >75 Gy had improved survival Dose response relationship: Pts receiving >75 Gy had improved survival (23.9 vs 14.9mos, p<0.01)

Résultats cliniques Sequence TACE-3D CRT-US n = 120 Hepatic severe toxicity 9/120 RILD 2/120 Median survival 26M OS 1y 2y 3y 70% 35% 15% Multivariate Child Pugh grading function RT dose In S et al. J Biomed Res 2012

Résultats cliniques Impact on CHC + VP Thrombus 3D CRT (n=185) vs Surgery (n=186) (40Gy) TACE Survival 12.3m 10m 1y 51% 40% 2y 28% 17% 3y 19% 13% Multivariate Extent of thrombosis RT modality Tang QH et al. World J Surg 2013

Résultats cliniques

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Radiotherapy to a moving target 4D radiotherapy

PTV 45Gy -7-field planning (tumor + 1 node)

PTV 54Gy -7-field planning (tumor)

Asservissement de la RT à la respiration Traitement en blocage respiratoire : position des structures hépatiques Balter JM, IJROBP 2001 Respiration libre Dawson LA, IJROBP 2005 Eccles C, IJROBP 2006

Respiration bloquée

CT planning during free breathing Krishnan et al. Ann Surg Oncol 15, 2008 Reitzel IJROBP 2005

Mouvements respiratoires Etude des mvts du foie, duodénum, reins n = 20 Dose : 48 à 66Gy Mouvements respiratoires Mvts de la T Biblio Kubas 2008 CC 7,4-27,3mm 19+/-8 LAT 0,4-32 mm 4,5+/-2,3 A-P 3,8-12mm 8,9+/-6,5

Apport de la fusion IRM-CT N = 53 CHC inopérables Fusion IRM-CT Résultat : Ecart de 5mm = corrélation avec la réponse Analyse Impact ascite et pathologies pulmonaires Yu JI et al. B J Radiol 2013

La radiothérapie des CHC C’est une question de…. Volume irradié et de risque toxique Dose délivrée et son fractionnement Précision de l’irradiation d’une la cible mobile Evolution technologique

CYBERKNIFE Respiration libre Concept innovant Robotisation complète Dose par fraction élevée Multiples faisceaux Faibles doses aux OAR Durée des séances

RT-S CS DANS LES CHC INOPÉRABLES Auteurs n pts Dose (Gy) Contrôle local (%) Recul médian (mois) Blomgren 1995 Blomgren 1998 Herfarth 2001 Wu 2004 Liang 2005 9 11 37 94 128 16-66 (1-3f) 15-45 (1-3f) 14-26 (1f) 48-60 (4-8f) 53 (10f)( CT-embolisation) 100 81 78 55 8 12 6 25 Taux de survie moyenne à 3 ans : 30%

RESULTATS Données hautes doses par fraction Auteurs n RT Suivi CL Wulf (2006) 5/91 3x10Gy 15 100% 3x12Gy Tse (2008) 41 36Gy en 3 13,4 65% RC+RP 49%

La radiothérapie des CHC Arcthérapie dynamique (VMAT/RapidArc) CHC non résécables (88% St III-IV) n = 168 Prescription 45-60Gy Diamètre : 3.4-16.1 cm Contraintes : Moelle/estomac : 22Gy; œsophage : 30Gy Dose moyenne aux reins : 5-8Gy Résultats 6mois 12mois CL 95% 93% SG à 12 mois : 45% Wang et al. Strhalenther Onkol 2013

La radiothérapie des CHC RCMI vs Protons Prescription 60Gy dans GTV 20-2094cm3 Diamètre : 3.4-16.1 cm RILD augmente avec la taille de 6.3 à 7.8 cm Si taille > 6.3 cm : IMRT Protons RILD 94% 6% Toramatsu et al. Radiother Oncol 2013

Selective internal radiation therapy SIRT Radioembolization Microsphere brachytherapy “Radiation lobectomy” 35μ diameter Yttrium90 Beta 0.93MeV 64.1hrs half life Penetration 2.5mm mean 11mm max

La radiothérapie des CHC Conclusions Volume irradié réduit le risque toxique Précision de l’irradiation d’une la cible mobile = Techniques de repérage = Evolution technologique Dose délivrée et fractionnement : haute dose pour vaincre la radioresistance…biologie?

MERCI yazid.belkacemi@hmn.aphp.fr