Les tests compagnons en 2013 Point de vue des Cliniciens P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre Georges-François Leclerc, Dijon CIC-P 803

Introduction (1) Les tests compagnons – Companion diagnostics (CDx) ont pour objectif l’amélioration de la prédictibilité d’une intervention pharmacologique et sont devenus des outils importants pour le clinicien en relation avec le choix d’une thérapeutique Avant l’ère des thérapies ciblées, taux de réponse d’une monochimiothérapie 10-30%, rarement > 50% Le premier test compagnon: 1976, RO – Tamoxifène « A high degree of correlation between response and positive estrogen-receptor assay suggests the value of the diagnostic test as a mean to select patients for tamoxifen treatment » Lerner HJ. Cancer Treat Rep 1976;60:1431-1435

Introduction (2) 1976 – 1998 …. 1998, FDA approval pour le trastuzumab & HercepTest Dako HER2 HIC 2013, le nombre de tests compagnons FDA approved reste limité A l’horizon 2018, environ 80 thérapies ciblées devraient être enregistrées, la plus part en liaison avec un test compagnon Test diagnostique développé en parallèle d’une thérapie ciblée

Définition Tests compagnons – Companion diagnostics (CDx) Theranostics Pharmacodiagnostics Pharmacogenomic biomarkers EMEA Définition FDA: un dispositif diagnostique in vitro permettant de fournir des informations essentielles pour l’efficacité et la sécurité d’un agent thérapeutique – 3 directions Identifier les pts les plus susceptibles de bénéficier de l’agent thérapeutique Identifier les pts à risque de développer des effets secondaires lors de la mise en place de l’agent thérapeutique Evaluer la réponse afin d’ajuster le traitement (dose, arrêt…) pour améliorer l’efficacité et/ou la tolérance

CDx

Agent(s) thérapeutique (s) Tests compagnons - FDA CDx Type de dosage Indications Agent(s) thérapeutique (s) PathVysion HER-2 DNA probe Kit (Abbott Molecular) FISH Pronostique Sein adjuvant CAF Inform Her-2/neu (Ventana Medical Systems) Sein InSite HER-2/neu Kit (Biogenex Laboratories) HIC Prédictif Trastuzumab HercepTest (Dako) Sein, estomac Pertuzumab HER2 FISH pharmDX Kit (Dako) CISH Bond Oracle Her2 IHC System (Leica Biosystems) SPOT-Light HER2 CISH Kit (Life Technologies)

Agent(s) thérapeutique (s) Tests compagnons - FDA CDx Type de dosage Indications Agent(s) thérapeutique (s) INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail (Ventana Medical Systems) CISH Prédictif Sein Trastuzumab PATHWAY Her2 HIC Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular) FISH Poumon (NSCLCC) Crizotinib EGFR pharmDx Kit (Dako) Colon Cetuximab Panitumumab C-Kit pharmDx Kit (Dako) GIST Imatinib Therascreen KRAS RGQ PCR Kit (Qiagen) RT-PCR COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Test Mélanome Vemurafenib http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm

Tests compagnons – HER2 10/15 liste CDx FDA Hyperexpression de la protéine ou amplification du gène Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8 Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations HER2+ et HER2- Limites des CDx HER2 Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT Standardisation des procédures pour les tests HER2 Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon Considérations médico-économiques

Co-développement CDx – Agent thérapeutique Agent Thérapeutique R&D Discovery Research Clinique Phase I Clinique Phase II Clinique Phase III Phase post AMM Préclinique Co-approval par les autorités réglementaires Validation Clinique & Utilité Sélection Biomarqueur Etudes Faisabilité Prototype Test(s) Validation analytique CDx Validé CDx Développement

Co-développement CDx – Agent thérapeutique Nouvel Agent R CDx + Comparateur CDX Testing Patients Nouvel Agent CDx - R Etude stratifiée « idéale » sensibilité spécificité VPP VPN Comparateur

Co-développement CDx – Agent thérapeutique Nouvel Agent R CDx + Comparateur CDX Testing Patients R CDx - Nouvel Agent Comparateur Etude randomisée non stratifiée sensibilité, spécificité, VPP, VPN Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test – Phase III Vemurafenib Vs Dacarbazine HerceptTest & HER2 FISH pharmDx Kit – Phase III CLEOPATRA) Trastuzumab + Pertuzumab Vs Trastuzumab (+ CT)

Co-développement CDx – Agent thérapeutique Nouvel Agent R Comparateur CDx - Nouvel Agent CDx + CDX Testing Patients Etude non randomisée non stratifiée sensibilité, spécificité, VPP, VPN Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit – Crizotinib 2 Phase I/II, 255 pts ALK+

Co-développement CDx – Agent thérapeutique Agent Thérapeutique R&D Discovery Research Clinique Phase I Clinique Phase II Clinique Phase III Phase post AMM Préclinique Co-approval par les autorités réglementaires Validation Clinique & Utilité Sélection Biomarqueur Etudes Faisabilité Prototype Test(s) Validation analytique CDx Validé CDx Développement LMC, Imatinib résistant Rejet par la FDA de omacetaxine mepesuccinate (Omapro) Efficacité de l’agent mais absence de test compagnon validé

AACR 2013