Stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH) Physiopathologie Perspectives thérapeutiques Journées de DES Caen, oct. 2013 LILLE

Plan Introduction : Définitions : stéatose, stéato-hépatite Données épidémiologiques : Facteurs de risque, histoire naturelle Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD Physiopathologie de la stéatose II. De la stéatose à la NASH III. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques Conclusion

Des définitions histologiques

Des définitions histologiques Bedossa et al hepatology 2012

Prévalence de la NAFLD selon ses Facteur de risque

Données épidémiologiques : L’obésité en France 15% de la population française (8,5% en 97) 21,8 % dans le Nord Pas de Calais (+61% /97) L’obésité et ses complications sont un véritable enjeux de santé publique Obépi 2012

Insulinorésistance Syndrome métabolique 3 critères parmis : -Glycémie à jeun > 5,6 mmol/L Obésité abdominale ( TT > 102cm homme, > 88cm femme) Hypertryglicéridémie > 1,5g/L HDLc < 0,4 g/L (homme) ou < 0,5g/L (femme) TA > 130/85 Grundy et al, Circulation 2013 La stéatose est corrélée à l’insulinorésistance (1/QUICKI ou HOMA) Dixon et al Hepatology 2004 Mathurin et al Gastroenterology 2006 Le ballonnement hépatocytaire est associé à de plus forts taux d’insulinorésistance Dixon et al Hepatology 2004

12% Histoire naturelle de la NAFLD NASH Stéatose Cirrhose : Complication de cirrhose - CHC Bedogni G. Hepatology 2006

Plan Introduction : Définitions : stéatose, stéato-hépatite Données épidémiologiques : obésité, Stéatose, NASH Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD Physiopathologie de la stéatose - Métabolisme des lipides - lien entre obésité et stéatose : rôle de l’insulino-résistance - Génétique et NAFLD : exemples de SREBP1 et PNPLA3 II. De la stéatose à la NASH - Adipokines, cytokines pro-inflammatoires et NFKB - Déséquilbre de la réponse inflammatoire dans la NASH III. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques Conclusion

Régulation hormonale de la circulation des lipides dans l’organisme Inversement proportionnelle à la masse grasse Favorise la béta-oxydation des lipides Antagonise la signalisation du TNF-alpha Polyzos et al, Diabetes, Obesity & metabolism 2010

Source des acides gras intra-hépatiques Adipocytes Lipogénèse hépatique 59% Pool d’acides gras libres SREBP1 15% 15% Absorption intestinale de lipides et de carbohydrates D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010

Gouttellettes lipidiques Prise en charge des acides gras intra-hépatique PPAR-a Acides gras libres ROS Oxydation des AG PNPLA-3 Intermédiaires cytotoxiques Gouttellettes lipidiques (triglycérides) VLDL D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010

Prédispositions génétiques : exemples de SREBP1 et PNPLA-3 SREBP1 (Stérol Responsive Element Binding Protein) PNPLA-3 (Patatin-like Phospholipase A 3) Musso et al, The American Journal of Clinical Nutrition, 2013

De la stéatose à la NASH : Cirrhosis Steatosis Double Hit ? Multiple Hit NASH: Non-Acoholic SteatoHepatitis Fat amount Inflammatory features Fibrosis Courtesy of G. Lassailly

Cytokines pro-inflammatoires et voie NFKB

Augmentation du taux de LPS circulant Taux ciruclant de TNF-a Activation de la voie NFKB Majoration : De l’insulinorésistance De la production de cytokines pro-inflammatoires

Modifications de la balance immunitaire chez les patients avec NASH

Phénotype pro-inflammatoire des cellules de Kupffer (M1) Diminution des NKT et des Ltreg, favorisant la réponse inflammatoire Déclencheur intial et rôle relatifs des différentes anomalies restent inconnus G. Perlemuter, EMC 2011

Perspectives : Diagnostique : Pour distinguer la stéatose simple de la NASH Thérapeutique : Réduction pondérale Anti-oxydants Agonistes PPARgamma Probiotiques Système endocannabinoïde (anti-CB1, Rimonabant) Fructooligosaccharide (pré-biotique)

NAFLD performance limites Elévation transaminases Echographie Problème diagnostic dans l’hépatopathie métabolique NAFLD performance limites Elévation transaminases Accessibilité, Sensibilité médiocre, Spécificité faible Normales chez 75% des patients avec NAFLD Echographie Se 49-94%, accessibilité Ne détecte pas en dessous de 30% de stéatose Spectrometrie IRM Se 98% Coût, accessibilité Biopsie hépatique Gold standard Invasif, morbi-mortalité non nulle Le diagnostic de NASH est basé sur des lésions histologiques. Aucune méthode non invasive n’est validée pour distinguer entre NASH et Stéatose