Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre 2013
PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: Chimiothérapies Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques Perspectives thérapeutiques
PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: Chimiothérapies Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques Perspectives thérapeutiques
Cancer colorectal dans le monde Prédominance dans les pays industrialisés Plus forte incidence en Australie, Nouvelle Zélande et Europe de l’ouest
Quelques chiffres En France : 3ème cancer le plus fréquent chez l’homme après le cancer de la prostate et celui du poumon 2ème cancer chez la femme après le sein 2ème cause de mortalité par cancer
PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE Cancer colorectal en France PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE Incidence élevée Nombre estimés de cas de cancers par localisation en France en 2000, Remontet et al. Hommes et femmes 41 845 40 309 36 257 27 743 15 388 1975 1985 1995 2000 24 900 26 200 33 400 36 300 + 50%
Cancer colorectal en France Incidence élevée Nombre estimés de cas de CCR par tranche d’âge et par sexe en France en 2000, Remontet et al. 6% des cas avant 50 ans 52% des cas entre 50 et 74 ans Le cancer du colon est - sporadique dans 95% des cas - héréditaire dans 5% des cas 7
Survie relative à 5 ans – Eurocare III
PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: Chimiothérapies Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques Perspectives thérapeutiques
Modèle de Vogelstein: Séquence adénome-cancer 1 000 adénomes 100 adénomes >1cm composante villeuse dysplasie sévère 25 cancers Le cancer colique passe par des stades successifs marqués par une augmentation de la vitesse de croissance et une dédifférenciation. Vogelstein et al. en 1996: analyses de séries de polypes et de tumeurs sporadiques du colon pour des mutations de gènes candidats. La physiopathologie du cancer colique a commencé à être décrypté mais de nombreuses inconnues demeurent.
Deux mécanismes de carcinogénèse colique Instabilité chromosomique Instabilité des microsatellites Succession d’évènements génétiques et épigénétiques impliquant un grand nombre de gène transforme l’épithélium normal en adénocarcinome Mutations précoces/stade tardif Activation de proto-oncogène favorisant la croissance; ex: K-RAS Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs inhibant la croissance cellulaire; ex: APC, TP53 Mécanismes épigénétiques: hyperméthylation de promoteurs impliqués dans la réparation de l’ADN, dysrégulation de microARNs
Deux mécanismes de carcinogénèse colique Instabilité chromosomique Cancers LOH+ Instabilité des microsatellites Cancers MSI+ -80-85% des cancers coliques sporadiques Aneuploïdie, pertes chromosomiques fréquentes (5q, 17p, 18q ) Mutations fréquentes des gènes APC, KRAS et p53 Retrouvé dans PAF -15% des cancers coliques sporadiques Anomalies des gènes du système MMR (mismatch repair) Rôle: détecter et réparer les erreurs de réplication de l’ADN survenues au cours de la mitose Retrouvé dans Syndrome HNPCC Aneuploidie= nombre anormal de chromosome
Instabilité des microsatellites Atteinte séquences répétées dans régions codantes >80% des cancers MSI+: Hyper méthylation gène hMLH1-> inactivation du gène et du système MMR Mutation gène BRAF
Mécanismes épigénétiques Méthylation des cytosines contenues dans les ilots CpG situés au niveau des promoteurs de certains gènes-> inhibe leur expression Par l’intermédiaire de l’ADN-méthyltransférase DNMT La sur-expression de la DNMT-1 peut conduire à la transformation cellulaire maligne qui catalyse le transfert de groupements méthyles des S-adnosyl-méthionines vers des résidus cytosines Contrôle de l’expression génique en régulant directement ou indirectement la transcription des gènes Figure 2. : 1, 2 et 3 : exons ; cercles blancs : CpG non méthylés ; cercles noirs : CpG méthylés ; DNMT : DNA méthyl-transférase, MBP : methyl-binding protein et HDAC : histone déacétylase.
Syndromes de prédisposition génétique PAF Tumeur LOH+ Mutation germinale du gène APC Maladie autosomique dominante à pénétrance élevée HNPCC (Hereditary non polyposis colorectal cancer) Tumeur MSI+ Mutation constitutionnelle d’un des gènes du système MMR (hMSH2, hMLH1) Autosomique dominant
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Chimiothérapies conventionnelles 5 FU, 5-fluoro-uracile, (fluoropyrimidine, inhibiteur de la thymidilate synthase) associé à l’acide folinique -> seul traitement jusqu’en 1996 Irinotecan: inhibiteur de topoisomerase I Oxaliplatine Combinaison -> amélioration survie des patients
5-FU TS=Thymidylate synthétase
Principales voies de carcinogénèse Voie K-ras et PI3K/Akt Voie APC/β-caténine Voie du TGF-β Voie p53
Voie K-ras et PI3K/Akt et Anti EGF-R Anti-epidermal growth factor receptor: Cetuximab/ERBITUX® anticorps monoclonal chimérique IgG1 Panitumumab/VECTIBIX® anticorps monoclonal humanisé IgG2 AMM: Cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant l’EGF-R Cetuximab: en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan Panitumumab: en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie conventionnelle Gène KRAS muté = résistance aux anti EGF-R Permet d’optimiser le traitement tout en évitant les risques toxiques liés à ce traitement et à une prescription inutile
Voie K-ras et PI3K/Akt EGFR exprimé dans 60-80% des cancers coliques Fixation Ligand Activation domaine tyrosine kinase: autophosphorylation Activation voies de transduction intracellulaire Activation gènes cibles (ex: c-MYC) MAPK métastases
inhibition transduction du signal Anti EGF-R Fixation Cmab, Pmab internalisation et dégradation du Rp, empêchant son autophosphorylation inhibition transduction du signal Cetuximab Panitumumab MAPK
Anti EGF-R
= Transformation maligne Mutation KRAS La famille RAS= famille de proto-oncogènes codant pour des protéines G Activation EGF-R -> fixation GTP sur protéine RAS 1 Mutation KRAS 2 En cas de mutation, la protéine RAS possède une activité GTPase réduite: Phosphorylation permanente de la protéine RAS Activation des voies de transduction intracellulaire (RAS,RAF, MAPk) = Transformation maligne Mutation activatrice shunte l’action des Ac anti-EGFR car située en aval de l’EGF-R Résistance aux anti EGF-R
Mutation KRAS et cancer colorectal Mutations de KRAS et réponse à l’ERBITUX® Mutation KRAS dans 40% les cancers sporadiques (20 à 50% selon les études) Recherche mutation KRAS sur cellules tumorales: VPP=35%, VPN=97% Progression-free survival: NM=31.4 weeks v M=10.1 weeks; p=.0001 Overall survival: NM=14.3 months v M=10.1 months; p=.026
Résistance aux Anti EGF-R -Taux de phosphorylation -Amplification génique -Différence d’affinité entre les récepteurs et leurs cibles Mutation activatrice de K-RAS PTEN Principale mutation activatrice= B-RAF-V600E mutations activatrices de PI3K ou perte de fonction de PTEN (gène suppresseur de tumeur)
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VEGF et anti-angiogénique ANGIOGENESE ASPHYXIE DE LA CELLULE !
VEGF et Anti-angiogéniques
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Perspectives thérapeutiques Immunothérapie Anticorps monoclonaux : Régorafénib Vaccination thérapeutique : stimuler la réponse immunitaire naturelle contre la tumeur Interférence avec MiRNA Restaurer l’inhibition sur des ARNm de gènes pro-oncogènes Lever l’inhibition d’ARNm de gènes suppresseurs de tumeurs : TP53
Régorafénib Inhibiteur de kinases à large spectre qui bloque plusieurs voies de transduction cellulaire vers pro-oncogènes Actuellement en ATU, en 2e ligne après avoir utilisé Iri, 5 FU, anti VEGF et/ou EGFR Etudes cliniques de phase III en cours Autorisation de la FDA en déc 12
Vaccination thérapeutique Favoriser la réponse immunitaire de l’organisme en lui présentant des antigènes tumoraux
Interférence miRNA Prix Nobel de Médecine 2006 Le principe Micro-ARN (ou miRNA) = simple brin qui vient se fixer sur ARNmessager pour former un double brin qui ne peut être transcrit Soit miRNA bloque transcription protéine proto-oncogènes soit protéine suppresseurs de tumeur Le principe thérapeutique : amener des miRNA exogènes ou stimuler la création de miRNA endogènes pour faire pencher la balance vers le côté suppresseur de tumeur
Enfin,