Les marqueurs tumoraux Pr TAHRI Ali Service d’Oncologie Radiothérapie CHU Mohamed VI Marrakech

Définition Molécule produite par la cellule cancéreuse Retrouvée au niveau : + Cellulaire ou tissulaire (difficiles à doser) + Circulant (sériques ou plasmatiques) + Urinaire Antigènes associés aux tumeurs, enzymes, hormones

Intérêt Diagnostic: aider au diagnostic Pronostic: Facteur de pronostic Thérapeutique: Apprécier l'efficacité thérapeutique Surveillance : Diagnostic de la récidive à une phase infra-clinique

Le marqueur idéal Doit Etre produit uniquement par la cellule cancéreuse, Etre spécifique et sensible, Dosable facilement et de façon reproductible Refléter par sa quantité le volume tumoral Contrôler l'efficacité thérapeutique Mais … n’existe pas

Sensibilité : Probabilité de test positif chez le sujet malade Nombre de sujets malades ayant test positif Nombre de sujets malades Spécificité : Probabilité de test négatif chez le sujet sain Nombre de sujets avec test négatif Nombre total de sujets sains

A. Marqueurs sériques : C. Marqueurs urinaires Marqueurs sécrétés par la tumeur a. Protéines d’origine embryonnaire b. Protéines d’origine placentaire c. Protéines secrétées par les cellules matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique 2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral 3) Marqueurs de prolifération B. Marqueurs tissulaires C. Marqueurs urinaires

Marqueurs sécrétés par la tumeur Introduction Marqueurs sécrétés par la tumeur a. Protéines d’origine embryonnaire : α.Foeto-protéine : - En 1ère intention : hépatocarcinome, kc du testicule - Augmentation non spécifique : pathologie bénigne du foie - Seuil : 5,5 ng/ml Antigène carcino-embryonnaire ACE : - 1ère intention : Kc colorectaux, estomac, sein, ovaire, poumon - Augmentation non spécifique : pathologie bénigne digestive, pulmonaire, intestinale, cirrhose, tabagisme, insuffisance rénale - Seuil : 10ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur b Marqueurs sécrétés par la tumeur b. Protéines d’origine placentaire : Hormone chorionique gonadotrope : HCG - La sous-unité β est spécifique - 1ère intention : Tm du placenta (choriocarcinome), Kc du testicule, Kc d’ovaire - Augmente au cours de la grossesse - Seuil : β-HCG libre : 10mUI/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur c. Protéines secrétées par les cellules matures : D’origine tumorale : CA-125 ; CA15-3 ; CA19-9 ; CA50 ; CA72A ; PSA ; SCC D’origine hormonale : Thyrocalcitonine D’origine enzymatique : Phosphatase acide prostatique ; NSE ; Phosphatase alcaline ; γGT ; LDH

Marqueurs sécrétés par la tumeur Introduction Marqueurs sécrétés par la tumeur D’origine tumorale : CA-125 : - 1ère intention : Kc de l’ovaire - Seuil : 35 UI/ml CA 15-3 : - 1ère intention : Kc du sein CA19-9 : - 1ère intention : Kc colo-rectaux, pancréas - Autres : Estomac, sein, ovaire CA50 : - 1ère intention : Kc du pancréas, colo-rectaux - Seuil : 28UI/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur CA 72.4 : - Carcinomes gastriques, coliques - Seuil : 6UI/ml PSA : Prostate Specific Antigen - 1ère intention : Kc de prostate - Augmentation non spécifique : Adénome prostatique - Spécifique de la prostate mais non spécifique du cancer - Seuil : 4ng/ml SCC : Squamous Cell Carcinoma - 1ère intention : Kc du col utérin, œsophage, sphère ORL (carcinome épidermoïde) - Seuil : 1,5ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur D’origine hormonale : Thyrocalcitonine : TCT - 1ère intention : Carcinome médullaire de la thyroïde - Autres : Tumeurs endocrines, phéochromocytome - Seuil : 10 ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur D’origine enzymatique : PAP : Phosphatase Acide Prostatique - Enzyme du liquide séminal - 1ère intention : Kc de prostate - Augmentation non spécifique : Pathologie bénigne de la prostate - Seuil : 10 ng/ml NSE : Neuron Specific Enolase - 1ère intention : Kc anaplasique à petites cellules, neuroblastome - Seuil : 25 ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur Phosphatases alcalines : - Augmente en cas de métastases hépatiques, osseuses γGT : - Augmente en cas de métastases hépatiques LDH : - Augmente dans les LNH, MDH, les tumeurs germinales (marqueur de masse tumorale)

C. Marqueurs urinaires A. Marqueurs sériques : Marqueurs sécrétés par la tumeur a. Protéines d’origine embryonnaire b. Protéines d’origine placentaire c. Protéines secrétées par les cellules matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique 2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral 3) Marqueurs de prolifération B. Marqueurs tissulaires C. Marqueurs urinaires

- 1ère intention : Myélome multiple, lymphopathie β - Seuil : 3 ng/ml Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral β2-Microglobuline : - 1ère intention : Myélome multiple, lymphopathie β - Seuil : 3 ng/ml Thyroglobuline : - 1ère intention : Kc thyroïde - Interprétation du taux en fonction de la clinique (résidus thyroïdiens) et de la biologie (taux de TSH)

Marqueurs de prolifération Tyrosine Kinase : - Surexpression de ces protéines membranaires en a fait de nouvelles cibles de traitement (thérapie ciblée) Tissu Polypeptide specific Antigen

C. Marqueurs urinaires A. Marqueurs sériques : Marqueurs sécrétés par la tumeur a. Protéines d’origine embryonnaire b. Protéines d’origine placentaire c. Protéines secrétées par les cellules matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique 2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral 3) Marqueurs de prolifération B. Marqueurs tissulaires C. Marqueurs urinaires

- Intérêt dans le diagnostic anatomo-pathologique - Marquage des types cellulaires par immunohistochimie - Ex : Cytokératine : Cellules épithéliales  Carcinome Vimentine : Cellules mésenchymateuses  Sarcome Desmine : Cellules muscle strié  Rhabdomyosarcome CD20 : Lymphocytes B  LNH type B CD3 : Lymphocytes T  LNH type T

C. Marqueurs urinaires A. Marqueurs sériques : Marqueurs sécrétés par la tumeur a. Protéines d’origine embryonnaire b. Protéines d’origine placentaire c. Protéines secrétées par les cellules matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique 2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral 3) Marqueurs de prolifération B. Marqueurs tissulaires C. Marqueurs urinaires

Catabolites de catécholamines (phéochromocytome) :  métanéphrine et normétanéphrine urinaires des 24h

Le marqueur, aide au diagnostic Devant une situation complexe : Masse pelvienne Lésion osseuse Nodule pulmonaire Complémentaire, et uniquement complémentaire

Marqueurs, diagnostic, dépistage Le cancer médullaire de la thyroïde : dosage de la calcitonine avec ou sans stimulation à la pentagastrine. Hépatocarcinome et alpha-FP Cancer pancréatique et CA 19-9 Le cancer de la prostate dont le dépistage peut être amélioré par le dosage du PSA

Marqueurs et diagnostic des ACUP Recommandations des SOR: Minimales (B HCG, AFP, PSA) En pratique: on effectue souvent: ACE, CA 15- 3, CA 19-9, CA 125, Utiles pour l’évaluation thérapeutique si initialement élevés

Marqueurs et pronostic Indication basée sur la relation entre taux sériques et volume tumoral Exemples: ACE et cancer colique Stade B: 22% vs 56% de rechutes dans les 3 ans ACE et cancer du sein SCC et tumeurs épidermoïdes du col utérin CYFRA 21.1 et tumeurs épidermoïdes bronchiques

Marqueurs et pronostic Problème: Tumeurs de petit volume Tumeurs non sécrétantes Marqueur = élément indicatif si initialement élevé

Marqueurs et réponse au traitement Chirurgie: exemple des tumeurs germinales du testicule Importance du délai intervention - dosage Radiothérapie: Exemple du cancer prostatique Chimiothérapie: Se méfier des fausses augmentations Intérêt contestable en dehors d’exemple précis

Marqueurs et prédiction des rechutes Les marqueurs en surveillance:Très pratiqués Peuvent déclencher un bilan Problème de l’impact thérapeutique Problème du Syndrome de Damoclès

Marqueurs: place stratégique

Marqueurs « classiques »  Organe Marqueur Autre marqueur Colon ACE CA 19-9 Estomac CA72-4 CA 19-9 Foie AFP Ovaire CA 125 Pancréas CA 19-9 ACE CBNPC CYFRA 21-1 ACE  CPC   NSE Prostate PSA PAP Rectum ACE CA 19-9 Sein CA 15-3 ACE Testicule Bêta HCG Alpha FP Thyroïde HTG ACE Voies biliaires CA 19-9 ACE

Cancers broncho-pulmonaires Cancers bronchiques à petites cellules: NSE et LDH, corrélés au volume tumoral. Augmentation post C1 de bon pronostic, à relier à la chimio-sensibilité.

Cancers broncho-pulmonaires Cancers bronchiques non à petites cellules: ACE: adénocarcinomes, intérêt pronostique en post-op CYFRA 21.1: sensibilité: Épidermoïdes: 60% Adénocarcinomes: 40% CPC: 30% Intérêt pronostique, facteur indépendant.

Cancers broncho-pulmonaires Nouveaux marqueurs: EGFR et autres En cours de développement

Cancer du sein: CA 15-3: plus sensible que ACE Stade CA 15-3 + I 9% II 19% III 38% IV 75%

Cancer du sein Pas de place en dépistage ou diagnostic Taux de CA 15-3 est un élément pronostique, non indépendant Au diagnostic initial, CA 15-3 > 50 doit faire rechercher M+ Un non retour à la normale après traitement est un facteur de mauvais pronostic Le CA 15-3 permet la détection précoce de métastases, sans bénéfice prouvé en survie

Cancer du sein Nouveaux marqueurs: HER 2: Doit être évalué pour le traitement Prédit la réponse à l’Herceptine Prédiction de la réponse aux taxanes ou à l’hormonothérapie discutée Prédiction de la réponse aux anthracyclines plus avérée Autres: p53, ploïdie, Cathepsin D, Her2 libre, CA 27.29, RH

Cancer colique ACE et CA 19-9: ACE est le marqueur de référence Pas de place des marqueurs en dépistage, pour le diagnostic ACE élevé au diagnostic est un facteur de mauvais pronostic C’est le premier indicateur de rechute pour 65% des patients, son taux prédit l’opérabilité des récidives…sans avantage en survie

Cancer colique ACE et CA 19-9: Paramètre biologique le plus sensible pour la détection de métastases hépatiques. L’évolution de l’ACE aide à apprécier la réponse au traitement

Faux positifs Marqueur Faux positif bénins Cancers ACE Pancréatite, hépatites, maladies inflammatoires de l’intestin, cholestase,affections pulmonaires chroniques, tabagisme… Anormal 5% population Sein, estomac, colon, pancréas, foie,poumon, thyroïde, rein, col, mélanome, vessie, lymphome… Alpha-FP Grossesse, cirrhose, hépatite, cholestase, AT, WA Foie, TGNS, +/- cancers digestifs B HCG Grossesse, cannabis, ulcère, maladies inflammatoires de l’intestin, atteintes bénignes mammaires, pulmonaires Tumeurs germinales et trophoblastiques +/- cancers digestifs, ovaires, poumon CA 15-3 Maladies bénignes mammaires, hépatiques, gynéco. Sein, ovaire, poumon, foie

Faux positifs Marqueur Faux positif bénins Cancers CA 125 66% des cirrhoses, gynéco.: règles, grossesse, patho bénignes (endométriose) ou malignes, maladies inflammatoires ou infectieuses dont péritonite, pneumonie… 47% des cancers CA 19-9 Cholestase, RCH, Crohn, pancréatite Estomac, colon, pancréas PSA Pathologies bénignes prostatiques TR Prostate LDH Infarctus du myocarde, hypothyroïdie, anémie, affections pulmonaires ou hépatiques Testicule, CPC, sarcome, hémato

Nouveaux marqueurs

Nouveaux marqueurs Nouveaux usages des anciens marqueurs Exemple de l’EGFR: Intérêt problèmes Génétique, génomique, protéomique et autres… Limites Dans le plasma: les matrix-metallo-protéinases: MMP

Probabilité de survie à 5 ans selon l’expression de l’ACE dans les ganglions retirés lors du curage, chirurgie du cancer colique Noura et al - JCO 2002;20:4232

EGFR et tumeurs humaines Surexpression EGFR Conséquences Invasion Métastases Chimio-résistance Hormono-résistance Survie diminuée CBNPC 40-80% Prostate 40-80% ORL 80-100% Gastrique 33-74% Sein 14-91% Colorectal 25-77% Pancreatique 30-50% Ovaire 35-70% Vessie 31-48% Gliome 40-63%

Survivants sans maladie EGFR et Cancer ORL Expression EGFR 1.0 faible 0.8 modérée Survivants sans maladie 0.6 0.4 élevée 0.2 p=.0001 0.0 1 2 3 4 5 6/0 Années après chirurgie Rubin, Grandis et al. JNCI 1998;90:824–832

Molecular profiling by DNA microarray to predict survival in DLBCL Rosenwald et al, NEJM 346:1937, 2002

Molecular profiling by DNA microarray to predict survival in DLBCL Rosenwald et al, NEJM 346:1937, 2002

les MMP… Les matrix-metallo-protéinases: Mais aussi: Enzymes clivant la matrice extra-cellulaire et d’autres enzymes cellulaires ou extra-cellulaires Participent au processus angiogénique et métastatique Sont libérées dans la circulation Dosage plasmatique simple Mais aussi: Rôle dans athérome, …

Principales Recommandations • Doser un nombre limité de marqueurs en fonction du contexte clinique. • Vérifier un taux trouvé pour la première fois supérieur aux valeurs usuelles. • Connaître les principales causes d’élévations non spécifiques de cancer. • Interpréter le résultat d’un dosage en fonction du contexte clinique et des résultats d’autres examens. • Pour un même malade, faire toujours doser le marqueur dans le même laboratoire avec la même technique. • Adopter le rythme de monitorage ou de surveillance au risque de récidive et au délai moyen d’apparition de ces récidives.

Conclusion Les examens complémentaires sont… COMPLEMENTAIRES Les marqueurs « classiques » sont à utiliser avec précautions Mais peuvent être très utile Les nouveaux marqueurs…arrivent Il faut trouver leur place