Du bon usage au moindre usage des antibiotiques Un objectif du présent pour préserver l’avenir

Requiem pour les antibiotiques Chronique d’une mort annoncée Il faut sauver les antibiotiques Commission FMC de la SPILF FFI - CNPI

Les résistances bactériennes une évolution permanente En Europe, 25.000 patients décèderaient chaque année d’une infection à BMR qui n’a pas pu être traitée * Aucune prescription n’est sans risque / Toutes les prescriptions d’antibiotiques jouent un rôle sur la résistance Il s’agit d’un enjeu de santé publique majeur : les résistances bactériennes sont l’affaire de tous Les antibiotiques : un bien durable qu’il faut épargner 3 (d’après Mossialos E et al, LES-ABI Stockholm 2009)

Nouveaux antibiotiques Recherche et développement - ≥ 10 ans - 800 M à 1.7 milliards $ - Pas de blockbusters en ATB - ≈ 6/506 molécules en phase II et III sont des ATB 67 cancerologie 33 inflammation et douleur 34 maladies métaboliques - Derniers ATB lancés anti CG+ (anti S.aureus) (Boucher HW et al Clin Inf Dis 2009;48:1-12) Le nombre de nouveaux antibiotiques diminue régulièrement

I- État des lieux de la résistance 1- Mécanismes de la résistance 2- Mondialisation de plus en plus rapide de la résistance 3- Inégalités géographiques 4- Evolution vers la multirésistance 5- Apparition de BMR communautaires 5

1- Mécanismes de la résistance Résistance naturelle Résistance acquise modifications (mutations) ponctuelles : 10-6 à 10-9 acquisition de matériel génétique transmissible à la descendance sélection de bactéries résistantes résistance sur laquelle on peut agir

1- Mécanismes de la résistance : Efflux Inactivation enzymatique Défaut de pénétration Modification de la cible 7

1- Mécanismes de la résistance : acquisition de matériel Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Resistance Gene Transfer New Resistant Bacteria Mutations XX Bacteria have evolved numerous mechanisms to evade antimicrobial drugs. Chromosomal mutations are an important source of resistance to some antimicrobials. Acquisition of resistance genes or gene clusters, via conjugation, transposition, or transformation, accounts for most antimicrobial resistance among bacterial pathogens. These mechanisms also enhance the possibility of multi-drug resistance. 8

Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes 1- Mécanismes de la résistance : Sélection des bactéries résistantes Souche résistante dominante Exposition aux antibiotiques x Souche résistante rare x Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival. Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible. Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes 9

2- Mondialisation de la résistance : dissémination CTX-Ms 2001-2002 Endémie Sporadique

2- Mondialisation de la résistance : dissémination CTX-Ms : le pire à venir ? Endémie Sporadique

EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex S. pneumoniae et pénicilline 12 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.

3- Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et C3G < 1% en 2004 4 % en 2008 13 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 13

3- Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et FQ 14 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System

3- Inégalités géographiques de la résistance : ex K. pneumoniae et C3G 15 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System

3- Inégalités géographiques de la résistance : ex du SARM 16 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System

4- Emergence de BMR communautaires

4- Emergence de BMR communautaires Hier BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BLSE b-lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries 18 18

4- Emergence de BMR communautaires Aujourd’hui BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BLSE b-lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries Les bactéries multirésistantes peuvent être responsables d’infections communautaires 19 19

EARSS Annual report 2006. www.earss.rivm.nl 5- Evolution vers la multirésistance : ex de P. aeruginosa Pipéracilline-R Ceftazidime-R FQ-R 11% 6% 23% Carbapénèmes-R Aminosides-R 12% 16% EARSS Annual report 2006. www.earss.rivm.nl

5- Evolution vers la multirésistance : le cauchemar de l’été Lancet Infect Dis Sept 2010 AAC Sept 2010 Juin 2010 21

II- État des lieux des prescriptions 1- des prescriptions encore (trop) fréquentes 2- souvent non justifiées 3-des prescriptions souvent inadaptées 22

1- des prescriptions encore (trop) fréquentes Consommation des antibiotiques en Europe ESAC www.esac.ua.ac.be

1- des prescriptions encore (trop) fréquentes Consommation des antibiotiques en France

2- Des prescriptions souvent non justifiées En 2009, dans plus de 40% des cas, les antibiotiques ont été prescrits pour une maladie virale ou une angine En France en 2009, les infections respiratoires courantes, maladies virales (bronchite, rhinopharyngite et syndrome grippal), angine, otite et sinusite, ont représenté plus de 60% des prescriptions d’antibiotiques. Les seules maladies virales, pour lesquelles les antibiotiques ne sont pas utiles, représentent plus du quart des prescriptions d’antibiotiques. ESSENTIEL A RAPPELER AU PUBLIC DES JOURNALISTES Pourtant, les antibiotiques n’agissent pas sur les virus ; ils sont donc inutiles pour traiter les infections virales. Ils le sont également pour traiter des infections comme les angines virales, soit 75 à 90% des angines chez l’adulte et 60 à 75 % des angines chez l’enfant. Recommandations de bonne pratique. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante dans les infections respiratoires hautes de l’adulte et l’enfant. Afssaps. Octobre 2005. 25 Source : IMS HEALTH 2009 25

Angine: un taux de recours aux antibiotiques qui augmente en France ANGINE : Évolution des prescriptions d’antibiotiques pour 100 diagnostics d’angine 2 messages complémentaires sont illustrés par ce graphique : 1/ Alors que l’on observe une baisse importante des prescriptions d’antibiotiques dans l’angine jusqu’en 2005, passant de 95 % en 1997 à 57% en 2005, grâce notamment à l’utilisation du TDR (2005 est l’année où le nombre de commandes du TDR angine a été le plus important : 2,3 millions de TDR commandés), le recours aux antibiotiques redevient plus fréquent en 2009, passant à 66 %. Le nombre de commandes de TDR a en parallèle diminué depuis 2005, ainsi en 2009, 1,8 millions de TDR ont été commandés par les médecins libéraux (généralistes, ORL et pédiatres). 2/ La France était plutôt bien positionnée en 2005 par rapport à ses voisins européens en termes de prescriptions, elle est actuellement le seul pays à afficher une hausse du recours aux antibiotiques pour traiter les angines, les autres pays européens étant presque tous en baisse continue. En 1997, l’étude menée par l’Afssaps sur les bases IMS, montrait un taux de prescription des antibiotiques dans l’angine en France proche de 95% (Observatoire National des Prescriptions et Consommations des Médicaments - Mai 1998) La mise à disposition gratuite des TDR angine par l’assurance maladie en 2002, a permis de réduire le taux de recours aux antibiotiques dans l’angine. L’année 2005 correspond à celle où les médecins libéraux ont commandé un maximum de TDR (2,3 millions). En 2009, 1,8 million de TDR ont été commandé. Le Royaume Uni et la Hollande, se rapprochent des taux de prescriptions d’antibiotiques qui peuvent être attendus dans l’angine. En effet, selon l’âge, 60 à 90% des angines sont virales (Afssaps 2005). Le Royaume Uni observe depuis 1996, une baisse progressive de la consommation des antibiotiques liée à deux phénomènes conjugués : une baisse continue des consultations pour rhinite, rhume et infections respiratoire, associée à une baisse continue du taux de prescriptions d’antibiotiques pour ces infections Sources : Gulliford M, Latinovic R, Charlton J, Little P, van Staa T, Ashworth M. Selective decrease in consultations and antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in UK primary care up to 2006. J Public Health (Oxf). 2009 Dec;31(4):512-20. Ashworth M, Latinovic R, Charlton J, et al. Why has antibiotic prescribing for respiratory illness declined in primary care? A longitudinal study using the General Practice Research Database. J Public Health. 2004;26:268–74. La hollande est l’un des pays d’Europe où la consommation d’antibiotique est la plus faible. Recommandations dans les différents pays : France : pratique TDR angine systématique de 3 ans à 15 ans puis en fonction du score Mac Isaac chez l’adulte (Afssaps 2005) RU : pas d’antibiotique ou prescription différée sauf si critère clinique de Centor ≥ 3 (NICE clinical guideline 69. Respiratory tract infections – antibiotic prescribing. July 2008) Belgique : pas d’antibiotique chez 95% des patients, antibiotiques indiqués chez les 5% de patients à risque ( patients à risque – les patients cancéreux, ceux avec antécédents de rhumatisme articulaire aigü ou dont l’état général est altéré ; ou patients fort affectés – infection de la gorge s’accompagnant d’une altération importante de l’état général, mal de gorge très aigu avec troubles de la déglutition, et limitation importante des activités de la vie quotidienne ; ou épidémie à streptocoque dans une communauté fermée. (BAPCOC. Guide belge des traitements anti-infectieux en pratique ambulatoire, édition 2008) Hollande : les antibiotiques sont uniquement recommandés chez les patients présentant des signes cliniques d’angine sévères et chez les patients à risque de complications. (Dutch College of general Practitioners – 2004) 26 Source : IMS HEALTH 2009

Les Antibiotiques, c’est pas automatique : Une action qui a porté ses fruits… Plus de 40 millions de prescriptions évitées depuis 2002 (l’équivalent d’un hiver de prescriptions) Évolution de la consommation d’antibiotiques remboursés en ville en DDD/1000 personnes/jour et comparaison européenne … Mais une tendance à la reprise de la consommation depuis 2007 Sources : Cnamts (régime général, hors SLM) et ESAC, Données de remboursement, rapprochées des données européennes publiées par l’ESAC.

3- Des prescriptions souvent inadaptées 28

III- Impact écologique de la prescription des antibiotiques 1- Risque écologique individuel 2- Risque écologique collectif 29

1- Risque écologique individuel La sélection de bactéries résistantes commence au niveau de la flore saprophyte In Prescott et al 2000 30

2- Risque écologique collectif : ex de S. pneumoniae Pneumocoque résistant à la pénicilline (%) Consommation des pénicillines en ville en 2000 31 ESAC Goossens et al, Lancet 2005;365:579-87

2- Risque écologique collectif : ex des bactéries à Gram négatif et FQ 32 (Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-8)

(Cometta A et al. NEJM, 1994, 330: 1240-41) 2- Risque écologique collectif : ex de E. coli résistant aux FQ chez les patients neutropéniques EORTC trials 1983-93 1983-85 1986-90 1991-93 _____________________________________________________ FQ prophylaxis 1.4 % 33 % 45 % Resistant E. coli 0 0 28 % (Cometta A et al. NEJM, 1994, 330: 1240-41)

IV- Pourquoi agir aujourd’hui ? Quel impact peut on espérer de la réduction du nombre de prescriptions ? 1- à l’échelon national 2- à l’hôpital 3- en ville 34

1- Pourquoi agir aujourd’hui ? à l’échelon national… Finlande: politique nationale de réduction de la consommation des macrolides (Seppälä et al N Engl J Med 1997;337:441-6) Streptococcus pyogenes érythromycine-R moins 16,5 % en 1992 moins 8,6 % en 1996 Islande: politique de réduction de la consommation des antibiotiques (Livermore. Clin Infect Dis 2003;36:S11-23) Pneumocoques de sensibilité diminuée à la péni moins 19 % en 1993 moins 14 % en 1998

2- Pourquoi agir aujourd’hui ? à l’hôpital … Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants 20 000 140 160 15 000 120 79 10 000 80 5 000 40 Avant Après (Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43) 36

3- Pourquoi agir aujourd’hui ? en ville… Le taux de résistance de S. pneumoniae à l’érythromycine a baissé de 24% entre 2005 et 2008 -24% 40,5% 30,7% Réduction de 17% du taux de S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline entre 2005 et 2008 Diminuer partout la consommation aujourd’hui pour limiter la résistance demain 37 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 37

V- Pourquoi et comment évaluer le bon usage des anti infectieux ? 1- Quels indicateurs de qualité 2- Quelle analyse qualitative 38

1- Indicateurs de qualité d’une antibiothérapie Devenir (Effectiveness) - Microbiologique - Clinique Qualité (Efficiency) - Examens et adaptation aux résultats Risque (Safety) - Adaptation aux effets secondaires Qualité (Appropriateness) - Observance des recommandations Staff participation (Competence) - Compétence des docteurs (Nathwani D et al J Hosp Infect 2002; 50:165-9)

2- Analyse qualitative : comparaison résistance consommation (d’après D. Monnet) médiane Transmission croisée ? Contrôler l’usage des ATB Adapter les posologies Contrôler l’usage des ATB médiane Améliorer la détection de la bactérie résistante Bactérie résistante absente Satisfaisant

Etape 1 : le bon choix de molécule (van der Meer JW, Gyssens IC. Clin Microbiol Infect 2001;7:12-5)

2- Analyse qualitative : les étapes 2- les bonnes modalités de traitement ? 1- le bon choix de molécule ? Evaluer à chaque étape du choix pour améliorer l’efficacité et la pertinence (van der Meer JW, Gyssens IC. Clin Microbiol Infect 2001;7:12-5)

Pourquoi recommander le bon usage ?

Optimiser la consommation Pourquoi recommander le bon usage et le moindre usage ? Limiter l’apparition des mécanismes de résistance Optimiser la consommation d'antibiotiques Préserver l’efficacité Respecter les mesures d’hygiène Limiter le risque de transmission de BMR 46 46 46

I- Qui fait quoi pour le bon usage ? Prescripteur diagnostic - responsabilité thérapeutique Microbiologiste diagnostic - alerte - suivi épidémiologique Pharmacien - analyse des prescriptions – dispensation - qualité et conformité de la prescription - suivi Clinicien référent en infectiologie, équipe opérationnelle en infectiologie - conseil sur demande ou sur alerte - coordination, formation, suivi 47

II- Les grands principes du bon usage des antibiotiques En réserver l’usage aux seules situations dans lesquelles ils sont nécessaires Lorsqu’ils sont indiqués, suivre les recommandations de bonne pratique pour choisir les antibiotiques les mieux adaptés Sensibiliser le patient à la bonne observance : posologie et durée de traitement En réévaluer l’indication et l’adéquation selon l’évolution clinique et les données microbiologiques 48 48 48

III- les questions à (se) poser une antibiothérapie est elle nécessaire ? Quelle est la cible bactérienne visée par le traitement ? Quelle est la bonne posologie pour le malade ? Une association est elle nécessaire Quelles sont les mesures à associer ?

1- Une antibiothérapie est elle nécessaire ? ATB excessive injustifiée Retard thérapeutique Inadéquation Émergence résistance Mortalité Morbidité Mortalité Morbidité

1- Une antibiothérapie n’est pas toujours nécessaire Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses Toutes les infections ne sont pas bactériennes bronchite aiguë rhinosinusite aiguë de l’adulte et de l’enfant gastroentérite aiguë angine avec TDR négatif La présence de bactérie n’est pas synonyme d’infection bactériurie asymptomatique présence de bactéries dans un prélèvement cutané Ces situations ne relèvent pas d’une antibiothérapie L’antibiothérapie est délétère sur l’écologie individuelle et collective

Les infections virales ne relèvent pas d’une antibiothérapie Variation saisonnière des prescriptions d’antibiotiques en ville dans 10 pays d’Europe (Goossens H et al, Lancet 2005;365:579-87) 52

1- Une antibiothérapie adaptée est indispensable En cas de purpura fébrile En cas de sepsis sévère En cas de sepsis chez un patient immunodéprimé ou avec comorbidités Lorsque le tableau est évocateur d’infection bactérienne pyélonéphrite pneumonie franche lobaire aiguë dermohypodermite… 53

Analyse rétrospective 1- Une antibiothérapie adaptée est parfois urgente 2 154 chocs septiques Analyse rétrospective

2- Quelle est la cible bactérienne ? Prélèvements microbiologiques adaptés avant mise en route du traitement antibiotique Nombre de prélèvements positifs / nombre de prélèvements réalisés Hémocultures Prélèvements profonds 55

3- Quelle est la posologie adaptée au patient ? Posologie adaptée selon IMC Fonctions rénale et hépatique Sites infectieux : méninges, os endocarde Bactérie identifiée ou présumée Dosage des antibiotiques, pour éviter les sous dosages et assurer l’efficacité les surdosages et limiter la toxicité 56

Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R Eradication des premiers mutants FSM Activité antibactérienne + sélection des premiers mutants Inefficacité anti-bactérienne Drlica Rev Med Microbiol 2004

Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Augmentation du risque de portage de PRP avec OR 3.5 95%IC [1.3-9.8] p=0.02 OR 5.9 95%IC [1.1-8.3], p=0.03 95%IC [2.1-16.7], p=0.002 1 2 3 4 5 6 Sous-dosage en ß- lactamine Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Durée > 5 jours (Guillemot D et al, JAMA 98; 279: 365-70) Odds ratio

4- Une association est elle nécessaire ? 3 objectifs théoriques …. Prévénir l’émergence de mutants résistants Certaines bactéries: M. tuberculosis Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Certains antibiotiques vis à vis de certaines bactéries: Staphylocoques et rifampicine, FQ, acide fusidique, fosfomycine Entérobactéries résistantes à l’acide nalidixique et FQ Augmenter la bactéricidie et diminuer rapidement l’inoculum bactérien (?) Sepsis sévère Endocardite Neutropénie ?? Infections ostéoarticulaires + Élargir le spectre Infections sévères non documentées, abdominopelviennes ou respiratoires 59

4- Une association est elle nécessaire 4- Une association est elle nécessaire ? Situations dans lesquelles une association est souvent proposée Choc septique Infection osseuse Infection/matériel étranger Dermohypodermite nécrosante Septicémie à BGN Méningite Légionellose grave Cholécystite … Pyélonéphrite PAC grave Péritonite Endocardite PAVM Neutropénie fébrile Infection à P.aeruginosa Acinetobacter sp Enterobacter sp Serratia sp Citrobacter sp

4- Une association est elle indispensable ? Infections graves à BGN méta analyse, 64 essais, 7586 patients b-lactamine vs b-lactamine + aminoside limites : b-lactamines non comparables En faveur de la monothérapie En faveur de la bithérapie Mortalité (12 essais) RR:1.02, 95%CI (0.76, 1.38) Echecs cliniques (20 essais) RR:1.09, 95%CI (0.94,1.27) Toxicité rénale (45 essais) RR: 0.36, 95%CI (0.28, 0.47) 0,1 0,2 0,5 1 2 5 Risque relatif 61 10 (d’après Paul et al, BMJ 2004; 328: 668-82)

4- Une association est elle indispensable ? Pas toujours aussi simple Bactériémie à pneumocoque 844 adultes, 592 évaluables. Mortalité à J14 : Monothérapie 11,5% Association 10,4% Patients avec signes de gravité Monothérapie 55,3% Association 23,4 (Baddour LM Am J Respir Crit Care Med 2004;170 :440-44)

4- Une association est elle nécessaire ? Limites pression de sélection + importante « fausses associations » si la pharmacocinétique n’est pas comparable (diffusion +++) En pratique limiter le nombre et la durée des associations utiliser des antibiotiques ayant des caractéristiques pharmacocinétiques comparables (diffusion) 63

5- Quelles doivent être les modalités du traitement Voie d’ administration orale si pas de trouble digestif biodisponibilité satisfaisante (ex FQ, rifampicine, acide fusidique, clindamycine, TMP-SMZ) injectable si signes de gravité troubles digestifs posologie élevée, sites difficilement accessibles (méningite, endocardite, ostéite) 64

5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ? Re évaluation à 48h-72h adaptation aux résultats microbiologiques réduire le spectre si possible arrêt à envisager si tous les prélèvements sont négatifs Passage à la voie orale si le traitement était parentéral Monothérapie en cas d’association initiale Pas de prolongation inutile de la durée de l’antibiothérapie Selon les recommandations les plus récentes 65

5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement 5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ? Une antibiothérapie prolongée favorise la sélection de souches-R Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans OR 3.5 95%IC [1.3-9.8] p=0.02 OR 5.9 95%IC [1.1-8.3], p=0.03 95%IC [2.1-16.7], p=0.002 1 2 3 4 5 6 Sous-dosage en ß- lactamine Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Durée > 5 jours Odds ratio Guillemot et al, JAMA 98; 279: 365-70

7- Quelles sont les mesures à associer à la prescription des antibiotiques ? (1) Limiter les dispositifs invasifs toute voie veineuse relève d’une prescription médicale toute voie veineuse y compris périphérique doit être retirée dés qu’elle n’est plus indispensable relais oral toute sonde urinaire doit être retirée dés qu’elle n’est plus indispensable 67

7- Quelles sont les mesures à associer à la prescription des antibiotiques ? (2) Limiter le risque de transmission précautions standard et complémentaires signalement des BMR hygiène des mains +++ 68

7- Quelles sont les mesures à associer à la prescription des antibiotiques ? (3) Vacciner Personnels soignants pour diminuer le risque de transmission aux patients pour éviter de contracter la maladie vis à vis des infections les plus fréquentes : grippe, coqueluche, varicelle, rougeole… Patients à risque pneumocoque, grippe… Population générale selon les recommandations du CTV

Conclusions Les nouveaux mécanismes de résistance bactérienne se développent plus rapidement que les nouveaux antibiotiques Les situations d’impasse thérapeutique ne sont plus exceptionnelles La résistance concerne aussi bien les infections nosocomiales que communautaires 70

Conclusions Promouvoir le bon usage et le moindre usage des antibiotiques est une urgence Evaluer le bon usage des antibiotiques est une nécessité 71