INTOXICATION AU PARACETAMOL Le paracétamol : analgésique, antipyrétique, principal métabolite de la phénacétine, qu'il a remplacé sans en avoir la toxicité rénale. Moins d ’effets secondaires que l ’aspirine, en particulier gastrique ou allergique Posologie - adulte : 4 g/jour en prises fractionnées, enfant : 20 à 40 mg/Kg/jour (maximum 60 mg/Kg/jour en 4 prises) R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Spécialités contenant du paracétamol seul associé Aféradol Actifed Claradol Lamaline, Dafalgan Propofan Doliprane Rinutan Dolko Lindilane Efferalgan Véganine Panadol … ... R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Intoxication au paracétamol L'intoxication au paracétamol (acétaminophen) fréquente, grave initialement au Royaume- Uni, mais plus rarement grave en France du fait de la limitation du conditionnement (8 g par boîte) depuis 1982. Toxique lésionnel : phase asymptomatique suivie d'une atteinte hépatique retardée. L'antidote : la N acétyl cystéine, administré précocement, avant la dixième heure après l'ingestion, pour éviter l'atteinte hépatique. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 Dose toxique adulte 8g = présentations commerciales en France. DT Adulte 8 g - 150 mg/kg DT Enfant100 mg/kg - 150 mg/kg 16 c de paracétamol 500 mg 8 c de paracétamol 1000 mg R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Métabolisme du paracétamol -1- Métabolisme hépatique sulfoconjugaison, glycuroconjugaison, (>90%) oxydation microsomiale (Cyt P450, CYP2E1 et CYP1A2) = dérivé Nacétylparabenzoquinoneimine, (métabolite réactif) hépatotoxique normalement inactivé par le glutathion. A doses élevées le système protecteur du glutathion est dépassé, le métabolite en quantité importante, entraîne l'hépatotoxicité R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Métabolisme du paracétamol -2- Ce métabolite réactif se fixe aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l'homéostaise calcique, => nécrose centrolobulaire : hépatite cytolytique. Possible atteinte rénale par le même mécanisme ou autres L'antidote N acétyl cystéine (Mucomyst Fluimucil) permet de restaurer le stock de glutathion consommé. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 Signes cliniques Les 24h premières heures : l ’intoxication peut être asymptomatique initialement, cela ne préjuge en rien de la bénignité ou de la gravité de l'intoxication, puis troubles digestifs : nausées vomissements. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 Signes cliniques - Elévation des enzymes hépatiques, 12ème h. - 24-72 h : douleurs abdominales, hépatite cytolytique,   - 72-96h : pic des transaminases, insuffisance hépatocellulaire, ictère, encéphalopathie, coagulopathie, hépatite fulminante d'évolution mortelle, parfois spontanément réversible, - 96h- 14 jours : régression. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 Signes cliniques Autres atteintes : atteinte rénale rare pancréatite, myocardite R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 La paracétamolémie Le risque de toxicité hépatique est évalué en fonction de la paracétamolémie : réalisée à partir de la 4ème heure après l ’ingestion, elle permet d'évaluer le risque d'hépatotoxicité avant l'apparition des signes cliniques Si l'heure d'ingestion n'est pas connue, deux dosages à 4 heures d'intervalle permettent d'apprécier la demi-vie R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 La paracétamolémie Interprétation des taux pas de risque hépatique risque 4 ème heure <150 mg/l >= 200 mg/l 15 ème heure < 25 mg/l >= 30mg/l Utilisation du nomogramme de Prescott. Non interprétable avant la 4ème heure et en cas d'absorption de formes retard. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03 Courbe de Prescott R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Traitement de l ’intoxication au paracétamol Lavage gastrique précoce : 1ère heure, charbon activé, (éviter alors la NAC orale) Dosages ASAT, ALAT, bilirubine, TP, créatinine) à répéter à H12, J2, J3, J4, en cas d'intoxication sévère. Traitement antidotique : N- acétylcystéine per os ou IV, au mieux dans les 10 heures, si taux au dessus de la courbe, ou si DSI >8g (en l’absence de taux)

Utilisation de la N acétyl cystéine - per os : 140 mg/kg, puis 70 mg/kg /4h pendant 72 heures - IV dose de charge : 150mg/kg en 15 minutes, plutôt en 1h afin d'éviter les accidents anaphylactoïdes, puis 50 mg/kg dans 500ml G5% en 4h, puis 100 mg/kg en 16h, durée 20 h. On peut prolonger le traitement. Effets secondaires nausées, vomissements, réactions anaphylactoïdes plus rares

Utilisation de la N acétyl cystéine si le dosage n ’est pas possible rapidement, si la dose supposée ingérée est inconnue ou supérieure à la dose toxique théorique, il est souhaitable de mettre en route le protocole N- acétylcystéine quitte à l'arrêter une fois connue la paracétamolémie interprétée sur la courbe (deux prélèvements à 4h d ’intervalle si le délai n ’est pas connu. Avant la 4ème heure le taux n'est pas interprétable. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Utilisation de la N acétyl cystéine On peut prolonger le traitement dans les formes graves tant que la paracétamolémie est positive. La N.A.C. a été utilisée plus tardivement, même à la phase de l'hépatite aiguë, avec succès R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Traitement de l’intoxication au paracétamol Au stade de l'insuffisance hépatocellulaire grave , hépatite fulminante, la transplantation hépatique doit être envisagée. Ni trop tôt, ni trop tard. Critères : acidose... Femme enceinte : toxicité du paracétamol > toxicité potentielle de la N acétyl cystéine R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03

Surdosage thérapeutique au paracétamol Un surdosage thérapeutique peut survenir dose > 4g/j adulte ou > 40 à 60 mg/kg/j chez l'enfant on peut utiliser la N acétyl cystéine si ASAT élevée, vomissements persistants, paracétamolémie suprathérapeutique. R. DUCLUZEAU - Pav N1 - paracétamol- nov 03