Ab et Tau dans la physiopathologie de la maladie d Alzheimer André Delacourte Unité Inserm 422, Lille,France andre.delacourte@lille.inserm.fr Question: Abeta et tau sont les deux marqueurs incontournables de la maladie d Alzheimer. Quelle est la relation entre les deux processus? Ou est la poule, ou est l oeuf?

Ctx polymodal associatif Vieillissement et maladie d Alzheimer. “formes sporadiques” S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Hippocampe cortex entorhinal Cortex primaire APP* Ctx polymodal associatif Ctx unimodal APP* cortex temporal moyen APP* pôle temporal cortex temporal inf APP* Chemin de la pathologie tau Seuil des manifestations de démence La pathologie tau hippocampique est un processus degeneratif lent, insidieux, d ou son lien avec l age. L age permet a ce processus de se developper pleinement, maisil n en est pas la cause directe. Synergie tau/Abeta pour l Alzheimer sporadique: le fardeau des dysfonctions APP entraine la pathologie tau hippocampique vers le neocortex. Cette extension du processus degeneratif va provoquer la perte des fonctions intellectuelles. Stades of pathologie tau 45 55 65 75 85 années La pathologie tau affecte les régions entorhinales et hippocampiques, qui, chez l’homme, sont particulièrement vulnérables. Tau, APP et demence

10 stades pour la pathologie Tau Stage 0: pas de détection de PHF-Tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Stage 1: cortex transentorhinal Stage 2: cortex entorhinal Normal MCI Stage 3: hippocampe Stage 4: pôle temporal Stage 5: cortex temporal inférieur Stage 6: cortex temporal moyen Progression de tau Stage 7: cortex polymodal associatif Stage 8: cortex unimodal Démence Il est bien admis que les signes cliniques sont lies directement a l expression de la pathologie tau dans le cortex cerebral. MCI: mild cognitif impairment ou troubles cognitifs legers (rem: les accents ne passent pas. Desole! Lire daisolet!) Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitif Stage 10: cortex primaire moteur et sensitif 10 stades pour la pathologie Tau La pathologie Tau connaît l’anatomie

Relation pathologie tau / pathologie Abeta Les 10 stades de tau Ab x-40 S1 Ab x-42 (gradient du jaune (0 Ab) au gris foncé (1,5 mg/g de tissu)(4 colonnes pour le temporal, frontal, pariétal et occipital) S2 S3 170 sujets classés selon la progression de la pathologie tau: Quelle est la distribution des dépots de Abéta par rapport à Tau? S4 S5 S6 tau et Ab x-42 augmentent en parallèle dans la cinétique qui va du témoin parfait au stade le plus avancé de la maladie d’Alzheimer S7 S8 Conclusion: Il existe un lien direct et/ou une synergie entre les pathologies tau et Abeta. Elles evoluent en parallele, d une maniere indissociable. Cependant, dans les formes sporadiques, les agregats tau peuvent preceder les depots d amyloide. Le contraire n est pas observe. S9 Relation pathologie tau / pathologie Abeta S10 Relation entre agrégats de tau et Ab dans la maladie d’Alzheimer sporadique

Tau, APP et demence dans les formes familiales Alzheimer's disease Forme familiale Autosomique Dominante Progression de la pathologie tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Transentorhinal ctx primaire APP* APP* Entorhinal Hippocampe pole temporal Temporal inf Temporal moyen ctx associatif ctx unimodal APP* Synergie Abeta/tau pour l Alzheimer familial: La pathologie APP commence des la naissance. C est seulement a l occasion de l installation de la pathologie tau entorhinale, entre 25 et 55 ans, que la pathologie APP exercera son action pathologique, en stimulant la pathologie tau naissante vers les regions du cortex associatif. Le processus degeneratif va alors progresser comme une reaction en chaine avec une intensite maximale. Stades de pathologie tau 25 50 ans Tau, APP et demence dans les formes familiales