Session BIOLOGIE CLINIQUE 48e CONGRES DE L’A.M.U.B. Estimer la filtration Glomérulaire en 2014: Intérêts, limites des tests & formules Dr. J.M. HOUGARDY Néphrologue Service de Néphrologie CUB Hôpital Erasme Session BIOLOGIE CLINIQUE Modérateurs: Drs. B. Gulbis, M. Hanset, P.J. Schellens Jeudi 4 septembre 2014

Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation Honoraires de conférence : <néant> Participation à un « Advisory Board » : Etudes cliniques sponsorisées en cours : Consultance : Voyages-Congrès :

Forces et faiblesses des équations Perspectives Conclusions PLAN DE L’EXPOSE Rappels généraux Créatinine Méthodes de mesure Forces et faiblesses des équations Perspectives Conclusions

L’estimation du débit de filtration glomérulaire INTRODUCTION L’estimation du débit de filtration glomérulaire Quand? Pour qui? Pourquoi? Comment?

Débit de filtration glomérulaire (DFG) Reflète les fonctions rénales Car ⇣ // des fonctions métaboliques, endocrines (!) N’évalue pas: Tubule proximal (AA, ß2-µGB, glu, FeUA...) Acidification urinaire (pH) Capacité de concentration/dilution urinaire: diurèse, OsmU Lésions aiguës précoces: FeNA, FeU, IR (doppler), biomarqueurs (ß2-µGB, lyzozyme, RBP, KIM-1, NGAL, IL-18, L-FABP,...) Lésions podocytaires +/- tubulaires: protéinurie, albuminurie Utilités multiples: Clinique, Epidémiologique, Recherche médicale...

Lien entre baisse du DFG & morbi/mortalité Normal Risque majoré Lésion Chute du DFG Insuffisance terminale Progression Lésion aiguë TARDIF Source: www.KDIGO.org

Lien entre albuminurie & morbi/mortalité Protéines 60 sec Neg. 15 30 100 300 1000 mg/dl Normal Risque majoré Lésion Chute du DFG Parfois précoce Insuffisance terminale Progression Lésion aiguë Source: www.KDIGO.org

Stades de la maladie rénale chronique (KDIGO 2012) Par ex. G1A1, G3bA3, G4A1... >55 % <2.0% <0.5% >30 % 2-5 % <0.5% 2-5 % <1.0% 0.2-0.4% <1.0% 0.2-0.4% 0.2-0.4% <0.2% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1%

Principales utilités du DFG Identifier et suivre la maladie rénale chronique Surtout pour DFG < 60 ml/min (cf. risque majoré G3b et +) Toujours en complément de l’albuminurie (1er échantillon matinal) Par ex. MRC avec progression rapide (i.e. -5 ml/min/an) Adapter la posologie des médicaments à élimination principalement rénale Par ex. drogues à spectre thérapeutique étroit (!) populations d’extrêmes d’âges Autres situations Particulière : don de rein Recherche, épidémiologie...

Biomarqueur de fonction rénale Forces & faiblesses de la créatinine

Force/faiblesse de la créatinine... Biomarqueur idéal de DFG? Inerte <20 kDa Faiblement lié aux protéines plasmatiques Génération constante si endogène Ni réabsorbé ni sécrété par les tubules Ni métabolisé par le rein Filtration glomérulaire intégrale

Force/faiblesse de la créatinine... Biomarqueur artificiel 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, Iohexol, Inuline Assez idéaux, mais peu accessibles Biomarqueur endogène (plasmatique) Créatinine : sécrétion tubulaire, production variable Cystatine-C : réabsorbée par le tubule, production pouvant varier Autres: ß2-microglobuline, ß-trace protein,... Peu idéaux, mais accessible (créatinine)

Force/faiblesse de la créatinine... Carte d’identité de la créatinine plasmatique Connue depuis 1926 et 1935 pour refléter la fonction rénale 113 Da (<20 kDa) Production relativement constante < métabolisme musculaire (!) Déterminants non-rénaux significatifs : ⇣ spécificité pour la fonction rénale Facilité et faible coût du dosage [Creatinine] = Production / Elimination MUSCLES (120 mg/min) REINS (100 ml/min) 1.2 mg/dl

Déterminants principaux de la clairance de créatinine Métabolisme musculaire ≈ 85% (Heymsfield SB. 1983) Nutrition ≈10-15% (>100%) (Mayersohn M. 1983) Génération de créatinine Sepsis, catabolisme, Masse musculaire, Mal. neuro-dég. Denutrition Age, Sexe Viandes étuvées Dénutrition Créatinine plasmatique (pCr) Volume de distribution Antibiotiques Clairance extra-rénale (Intestin) Sécrétion tubulaire (Miller BF. 1938, Shemesh O. 1985) Filtration glomérulaire (DFG) ⇓ Médicaments: cimetidine, bactrim ⇑ Cirrhose, sd néphrotique, MRC... Limitations principales Clairance rénale

Impact de la sécrétion tubulaire cimetidine N=12 Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

Impact de la sécrétion tubulaire ∆ 70% cimetidine N=12 Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

Impact de la sécrétion tubulaire Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine ∆ 70% cimetidine N=12 N=171 Sécrétion tubulaire ⇑ avec ⇣ DFG (!) Collecte d’urines de 24h Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

Méthodes de JAFFE ou enzymatique, standardisation (IDMS)... METHODES DE MESURE Méthodes de JAFFE ou enzymatique, standardisation (IDMS)...

Déterminer la concentration plasmatique de créatinine Méthode colorimétrique de Jaffe (picrate alcaline) Interférence avec protéines, glucose, acéto-acétate, pyruvate, acide ascorbique, bilirubine... Limitations dans des conditions très particulières (par ex. hyper-bilirubinémie franche), mais rares dans la population générale. Méthode enzymatique Plus précise que la méthode de Jaffe Coût certain Standardisation IDMS ? Permet de comparer les résultats entre laboratoires Spectrométrie de masse par dilution isotopique (IDMS) *Panteghini M. Enzymatic assays for creatinine: time for action. Scand J Clin Lab Invest. Suppl 2008;241:84-88 Myers GL et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the laboratory working group of the national kidney disease education program. Clin Chem 2006;52:5-18

L’intérêt des équations Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI 2009, CKD-EPI 2012, BIS-1, BIS-2...

Utiliser la créatinine au sein d’une équation car... Relation non-linéaire entre DFG et créatinine DFG importants: petites variations avec importante chute de DFG DFG altérés: grandes variations avec chute modérée du DFG DFG altéré : +2 mg/dl = - 10 ml/min DFG important : +0.3 mg/dl = > - 100 ml/min

Utiliser la créatinine au sein d’une équation car... Importance des déterminants non-rénaux À 60 ans, DFG de 60 ml/min/1.73m2 = pCr de 1.0 à 1.5 mg/dl ∆ +0.5 mg/dl Creatinine (mg/dl) Levey et al. KI 2005;67:2089-2100 AA= Afro-americain

Utiliser la créatinine au sein d’une équation La valeur brute de créatinine plasmatique ne signifie pas la même chose en terme de DFG si la valeur de DFG, le sexe, l’âge et la race ne sont pas considérés Les équations corrigent en partie pour les déterminants non-rénaux de la créatinine : Covariable « age » « sexe » pour tenir compte de la masse musculaire Coefficient de pondération selon le DFG Coefficient de correction en cas de traçabilité « IDMS »

Les équations utilisant la créatinine +/- corrigé pour la surface corporelle +/- corrigé pour la balance hydrique Mayo clinic Quadratic (no CKD) Salazar-Corcoran (obese) BIS-2 (elderly, Cys-C) MDRD (CKD; IDMS) CKD-EPI (CKD 2-5) Schwartz (children) BIS-1 (elderly) Jeliffe/Wright Cockroft-Gault MDRD (CKD) Effersoe 1957 1972 1976 1984 1999 2004 2006 2009 2012

Equation de Cockroft & Gault - 1976 = ⎨[140-age(yr)] x poids(kg)/[72xpCr(mg/dl)]⎬ x (0.85 si ♀) Etablie sur une petite population (n=249) Hospitalisés, ♂ (96%), européens (âge, IMC inconnus) Méthode de Jaffe ancienne (précise, mais pas standardisée) Corrélée à la ClU24HCr (moy 73+/-37 ml/min) et NON le DFG! Poids: souvent estimé, et même si précis, reste une source d’imprécision en cas d’IMC anormal « Doit être abandonnée »1 simplicité mathématique séduisante, mais n’est plus suffisante pas améliorée par les corrections de surface corporelle Reste cependant l’équation de référence pour différents guides (par ex. dosage médicaments) (1) Guidelines KDIGO 2012 et beaucoup d’autres

Equation « MDRD » - 1999/2006 Corrélée à la CLU de l’iothalamate, indexée pour la surface corporelle Tient compte de la génération endogène de créatinine selon: Age, Sexe, Ethnie N=168 patients avec MRC (DFGmoy 40 +/- 21 ml/min/1.73m2), 40% ♀, 12% Afro-Américain

Equation MDRD – 1999/2006 L’équation MDRD est supérieure (précision/biais) à l’équation de CG (pour la MRC) Froissart M et al. JASN 2005;16:763-773 Ibrahim H et al. JASN 2005;16:1051-1060 Poggio ED et al. JASN 2005;16:459-466 Riggalleau V et al. Diabetes Care 2005;28:838-843 Flamant M et al. AJKD 2012;60:847-49 (elderly) Hallan S et al. AJKD 2004;44:84-93 Macisaac RJ et al. Diabetologia 2006;49:1686-89 Ibrahim HN et al. Am J Transplant 2006;6:1479-85

Variantes MDRD « 175 » (2006) vs. « 186 » (1999) Equation abrégée: MDRD « 186 » Levey AS et al. JASN 2000;11:155a Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS Abbreviated formula: MDRD « 175 » Levey AS et al. Ann Intern Med 2006;145:247-54 Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS Technique enzymatique DFGe = ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire) DFGe = ⎨175 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)

Estimation du DFG : MDRD « 175 » vs « 186 » Equation abrégée: MDRD « 186 » Levey AS JASN 2000;11:155a Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS Abbreviated formula: MDRD « 175 » Levey AS Ann Intern Med 2006;145:247-54 Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS Technique enzymatique DFGe = ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire) DFGe = ⎨175 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire) ! Probablement non valide dans les autres populations noires (Afrique, Europe, Caraïbes, Australie)

Principales limitations de l’équation MDRD? Cohorte de patients atteints de maladie rénale chronique Validité externe limitée pour les individus sains sous-estimation systématique du DFG au delà de 60 ml/min/1.73m2 Risque de surestimation de la prévalence de MRC de stade 3 dans la population générale Perte de précision pour les DFG supérieurs Biais

Principales limitations de l’équation MDRD? Influencée par la méthode de dosage comme toutes les équations utilisant la créatinine importance d’une méthode précise, standardisée, de dosage Autres: Pas adaptée pour les extrêmes d’âges (>75 ans) Pas adaptée pour la grossesse ni l’insuffisance rénale aiguë

Consortium CKD-EPI 2009 But : corriger la sous-estimation systématique (biais) de l’équation MDRD pour les DFG > 60 ml/min/1.73m2 26 cohortes différentes ; n=5504 (int), 3896 (ext) ; dont cohorte MDRD DFG moyen de 68 ml/min/1.73m2 (potentiels donneurs de rein) Equation CKD-EPI : Comparée à la clairance d’iothalamate Comprend une pondération différente selon le taux plasmatique de créatinine Hautes valeurs de créatinine : Cr-1.209 vs. Cr-1.154 Basses valeurs de créatinine : Cr-0.329 vs. Cr-1.154

CKD-EPI 2009 vs. MDRD Precision = interquatiles ranges Accuracy = % of GFR estimates being within 30% of mGFR Bias = median difference between eGFR and mGFR

CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude Précision = ranges interquatiles Exactitude = % DFGe = DFGm +/- 30% Biais = différence médiane entre DFGe et DFGm Ranges IQ 30% mGFR eGFR-mGFR MDRD 18.3 81 -5.5 CKD-EPI 16.6 84 -2.5 MDRD > 60 25.7 85 -10.6 CKD-EPI >60 24.2 88 -3.5 L’augmentation de performance de CKD-EPI sur MDRD s’explique surtout par l’amélioration du biais, exactitude et précision sont comparables

CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude ! Les performances varient aussi selon le type de patients Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R. CKD-EPI -8 +18 +12 MDRD -19 +8 +1 <40 ans Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R. CKD-EPI -9 +4 +7 MDRD -17 +0 40-69 ans « La présentation clinique influence l’estimation du DFG par pCr. Ni CKD-EPI, ni MDRD ne peuvent en tenir compte » Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72

CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude ! Les performances varient aussi selon le type de patients Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R. CKD-EPI -8 +18 +12 MDRD -19 +8 +1 <40 ans Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R. CKD-EPI -9 +4 +7 MDRD -17 +0 40-69 ans CKD-EPI diminue le risque d’étiqueter un patient à tort de MRC Mais CKD-EPI augmente (un peu) le risque de sous-estimer la probabilité d’une MRC débutante (stade 3a) chez le sujet jeune Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72

CKD-EPI 2009 vs. MDRD

Exceptions à l’utilisation des équations Extrêmes d’âges Extrêmes de poids (anorexie/obésité) ou de taille Régime végétarien/végétalien Maladies neuro-musculaires, paraplégie or quadriplégie Grossesse Modification aiguë de fonction rénale (par ex. IRA) Posologie de drogues à spectre thérapeutique étroit Avant don de rein (si doute) Projets de recherche clinique avec le DFG constituant l’objectif principal Levey et al. KDIGO

S’adapter aux spécificités de populations PERSPECTIVES S’adapter aux spécificités de populations Utiliser d’autres biomarqueurs

Créatinine & population gériatrique: projet BIS Annals of Internal Medicine 2012;157:471 N=610, >70 ans (moy 78.5) Clairance de l’iohexol comparée à la pCr/Cys-C 2 équations : BIS-1 (pCr), BIS-2 (pCr/Cys-C) +/- 50% des patients <60 ml/min/1.73m2 MDRD/CKD-EPI surestiment considérablement le DFG >> risque réel de surdosage médicamenteux! BIS-1 & surtout BIS-2 sont plus performantes

La cystatine-C comme marqueur de DFG Inhibiteur de cystéine protéinase (13.26 kDA), produite de manière constante par toutes les cellules nucléées, encodée par un gène ménage. Librement filtrée par le glomérule 100% réabsorbée par le tubule proximal (100% catabolisée) Pas/peu affectée par la masse musculaire (controverse) Ne dépend pas de l’âge (>3 mois et <70 ans), du sexe ou de la race Le DFG est le principal déterminant de la concentration plasmatique de Cys-C (0.50 – 0.98 mg/L)

La cystatine-C comme marqueur de DFG Facteurs non-rénaux déterminant le taux plasmatique de Cys-C Troubles thyroïdiens Tabagisme actif Charge virale (VIH) Obésité Glucocorticoïdes à doses élevées Inflammation/Sepsis Nombreuses équations incluant la Cys-C... Taille limitée, Absence de validation externe Méthodes utilisées non standardisées, comparaison difficile CKD-EPI 2012 : 13 cohortes, 5352 individus Cys-C seule n’est pas plus performante que pCreat ! Combinaison Cys-C/pCr: gain en précision et meilleure classification de la MRC

Equation CKD-EPI 2012 (pCr/Cys-C): recommandations STADE (G)3a

CONCLUSIONS Créatinine & CKD-EPI 2009

La créatinine reste le principal biomarqueur de fonction rénale Conclusions La créatinine reste le principal biomarqueur de fonction rénale Au cours des situations stables (MRC) En association avec la protéinurie (!) Limitations liées à l’utilisation de la créatinine/méthode dosage Population générale (DFG attendu >60 ml/min) : CKD-EPI 2009 Si précision nécessaire Par ex. don de rein, BMI extrêmes, chimiothérapie, doutes, etc. Techniques de référence (par ex. 51Cr-EDTA) ? CKD-EPI 2012 (Cys-C/pCr) ? BIS-1 ou 2 pour les patients gériatriques (dosages) Discuter avec un néphrologue

J.M. Hougardy1, P. Delanaye2, A. Le Moine1, J. Nortier1 48e Congrès de l’A.M.U.B. Bruxelles, Septembre 2014 Estimer la filtration glomérulaire en 2014: intérêts et limites des tests & formules J.M. Hougardy1, P. Delanaye2, A. Le Moine1, J. Nortier1 1Service de Néphrologie ULB, Hôpital Erasme 2Département de Néphrologie, ULG Mail: jehougar@ulb.ac.be

Impact de la sécrétion tubulaire Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine cimetidine N=12 N=171 (in comparison to inulin) « creatinine is hypersecreted progressively by remnant tubules as the disease worsens. Accordingly, attempts to use creatinine as a marker with which to evaluate/monitor glomerulopathic patients will result in gross and unpredictable overestimates of the GFR » Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

Impact de la sécrétion tubulaire Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine cimetidine N=12 N=171 La collecte d’urine de 24h ne peut servir de « gold-standard » pour la détermination du DFG – en aucun cas, elle ne sera plus précise en raison de l’impossibilité d’estimer la contribution tubulaire à la clairance de créatinine, ni sa variabilité. Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

Mesurer Estimer Estimer ou mesurer ? Marqueur « complexe » idéal, librement filtré - ni excrété, ni réabsorbé Méthode de référence (i.e. isotopiques cf. 51Cr-EDTA, inuline) Recherche absolue de la précision Usage limité, ponctuel – certainement pas quotidien Estimer Marqueur « facile », endogène Composante variable de sécrétion/réabsorption tubulaire Principaux à ce jour : créatinine plasmatique, cystatine-C Equation tenant compte des déterminants non-rénaux Mesure répétée aisée – quotidien : accessibilité Moins précis, surtout pour les valeurs élevées de DFG et les situations extrêmes

Dans tous les cas, conditions cliniques stables Estimer & Mesurer Dans tous les cas, conditions cliniques stables Volume de distribution Métabolisme : génération et élimination de créatinine Pour les situations aiguës? Considérer les variations aiguës de créatinine plasmatique (ex. +0.3 mg/dl), les biomarqueurs (ex. NGAL, KIM-1, etc.), l’analyse du sédiment urinaire,... Voir : KDIGO AKI 2012 (www.kdigo.org)

Estimer : 2 principaux types d’équations Equations de 1ère ligne But: détecter la chute du DFG dans la population générale Ex. CKD-EPI 2009, MDRD, Cockroft-Gault Equations de 2e ligne But: confirmer une MRC dans des cas particuliers Ex. CKD-EPI 2012 (Cys-C+pCr)

Données épidémiologiques 1999-2006 (USA)

1926-35 : 1er liens entre créatinine et fonction rénale...