LES GENERIQUES Un bien ou un mal ? AMICALE DES CARDIOLOGUES DE LA COTE D’AZUR LES GENERIQUES Un bien ou un mal ? Samedi 6 mars 2010 R.M. CHICHMANIAN Centre Régional de Pharmacovigilance de Nice pharmacovigilance@chu-nice.fr 2010

● CONTRE LES GENERIQUES ? EST-CE RÉALISTE ? ● PROPOSITIONS : - LES PROBLEMES RENCONTRES AVEC LES GENERIQUES…. - QUE FAIRE …… ? 2010

CENTRE RÉGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE DE NICE - 34 notifications d’effets indésirables dus à un générique dont : - 11 bien validées PRINCEPS / GÉNÉRIQUE / PRINCEPS problème 2010

LES PROBLEMES RENCONTRES ● EFFETS INDESIRABLES - Allergie - Intolérance ● PROBLEME DE BIODISPONIBILITE … ? 2010

EFFETS INDESIRABLES 2010

ATCD : HTA, DNID, dyslipémie Cas n°1 H 66 ans ATCD : HTA, DNID, dyslipémie Trt au long cours : AMLOR 10, TAHOR, DÉTENSIEL, AMAREL, ALDALIX, KARDÉGIC Octobre 2007 : début d’un prurit Prescription antiH1 + crème hydratante : Pas d’efficacité Cs allergologue : tests négatifs ( acariens, animaux, aliments …) Cs dermato : allergie à un excipient ?? antiH1 + crème Plusieurs cs d’autres dermato … 2010

Octobre 2008 : toujours prurit féroce… Son MG reprend l’interrogatoire 3 génériques: délivrés par 2 pharmacies …. Problème complexe :  NON SUBSTITUABLES DISPARITION DU PRURIT EN 15 JOURS Février 2009: notification au CRPV APPEL téléphonique - au patient: plus de prurit Il revit …. - aux 2 pharmacies AMLODIPINE MYLAN,GLIMEPIRIDE MYLAN, BISOPROLOL MYLAN Début du prurit : 1 mois après les génériques Lequel est en cause ?? Mêmes excipients, mêmes PA mode de fabrication ??? 2010

1/06/09 Polyarthalgies, éruption cutanée, fièvre 38° BILANS …. Cas n°2 H 61 ans 1/06/09 Polyarthalgies, éruption cutanée, fièvre 38° BILANS …. Trt au long cours : PARIET, PERMIXON, XATRAL LP 8/06 Aggravation des symptomes +++ HOSPITALISATION BILANS +++ négatifs DISPARITION PROGRESSIVE DES SIGNES CLINIQUES Amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. ) 12/06 : cs pharmacovigilance 2010

En réalité depuis 3 semaines : Trt au long cours : Pariet, Permixon, Xatral LP ALFUZOSINE BIOGARAN 8/06 Aggravation des symptomes HOSPITALISATION BILANS +++ négatifs MAIS XATRAL LP à l’hôpital Disparition progressive des signes cliniques amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. ) SORTIE 17/06 avec XATRAL NON SUBSTITUABLE Revu en cs 13/07 : RAS 2010

- Echographie cardiaque - Scanner thoraco abdomino-pelvien AU TOTAL - Echographie cardiaque - Scanner thoraco abdomino-pelvien - 2 radio pulmonaires - Sérologies virales : 13 - Recherches parasites : 5 - hémocultures : 12 - ECBU : 2 - hg, biochimie … + 10 jours d’hospitalisation ( medecine CHU : 1020 E / jour ) 2010

DIFFERENCES ENTRE XATRAL ET ALFUZOSINE BIOGARAN ? - même principe actif : ALFUZOSINE - 5 excipients différents dans le générique dont : PROPYLÈNE GLYCOL, HUILE VÉGÉTALE HYDROGÉNÉE .. 2010

QUELQUES REFLEXIONS A PROPOS DE CES CAS - RETARDS DE DIAGNOSTIC …… - HOSPITALISATIONS EVITABLES …. - Se méfier du terme «  Traitement au long cours … » 2010

- Arthralgies- arthrites - Myalgies- Rhabdomyolyses DE NOMBREUX E.I. MEDICAMENTEUX SURVIENNENT DURANT LE PREMIER MOIS DE TRAITEMENT Exemples : - Prurit - Fièvre - Arthralgies- arthrites - Myalgies- Rhabdomyolyses - Eruptions cutanées etc ……. 2010

BIOEQUIVALENCE PRINCEPS/GENERIQUES 2010

PLAVIX depuis 2006 pour thrombose fémorale superficielle Cas n°3 H – 69 ans PLAVIX depuis 2006 pour thrombose fémorale superficielle Juin 2009 : épreuve d’effort : RAS 20/10/09 : substitution par Clopidogrel Biogaran 02/12/09 : syndrome coronaire aigu   subocclusion coronaire droite   2 stents Cas n°4 H – 72 ans Août 2004 : IDM inférieur. PLAVIX 75 1/j. Suivi : épreuve d’effort 1 fois / an : RAS 12/11/09 : substitution par Clopidogrel Mylan Fin décembre : angor d’effort d’aggravation rapide 29/01/10 : coronarographie : lésions pluritronculaires sévères (sténose 70 à 90%) : stents Pas de FDR retrouvé notamment cholesterol T, LDL OK 2010

COMPARAISON DE L’EFFET ANTIAGREGANT CLOPIDOGREL HYDROGENOSULFATE / CLOPIDOGREL BESYLATE 21 volontaires sains cross over Mesure de l’effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel par 2 techniques in vitro Neubauer H – 2009 2010

Study design 2010

Cependant il est important de noter qu’entre les 2 : CONCLUSIONS Pas de différence significative dans l’effet antiagrégant plaquettaire des 2 sels Cependant il est important de noter qu’entre les 2 : - il y a une grande variabilité interindividuelle - mais aussi une grande variabilité intraindividuelle  Sujets répondant moins au bésylate et mieux à l’hydrogénosulfate et vice versa Neubauer H – 2009 2010

Aggregometry individual results (48 h, 20 µmol/L ADP) 2010

Flow cytometry individual results (48 h, ADP 5 µmol/L) 2010

Aggregometry responder and low-responder with CHS and CB 2010

Or la bioéquivalence individuelle n’est jamais étudiée REFLEXIONS 1- Le fait qu’1 patient prenant une formulation puisse être substitué par une autre formulation et garde strictement la même efficacité et la même tolérance ne peut être assurée que par une étude de bioéquivalence individuelle Or la bioéquivalence individuelle n’est jamais étudiée 2- L’étude de bioéquivalence d’un générique se réalise par rapport au princeps En conséquence, il n’est pas démontré que 2 Gé soient bioéquivalents entre eux Leur interchangeabilité peut poser problème P. Le Corre – Press Med 2010; 39(2) 2010

Cas 5 Mme B. 45 ans sans ATCD important en dehors d’un surpoids et d’une HTA bien équilibrée depuis quelques années par : Sectral* 200 mg x 2 / jour consulte car depuis quelques jours elle présente des céphalées +++. Avec son appareil à tension, elle a noté une TA à 165/95 L’examen clinique est sans particularité. contrôle de la TA à 165 /100 pouls 70 2010

REPRISE DU SECTRAL*: disparition des céphalées A l’interrogatoire : depuis 15 jours ACÉBUTOLOL générique à la place du SECTRAL* REPRISE DU SECTRAL*: disparition des céphalées et normalisation de la TA en quelques jours AUTRES NOTIFICATIONS IDENTIQUES - MONOTILDIEM LP 300 - AVLOCARDYL LP 160 2010

QUE FAIRE ? 2010

- DEVANT TOUT « EVENEMENT ANORMAL »  PENSER À INTERROGER LE PATIENT SUR LES «  CHANGEMENTS RECENTS » - NOTIFIER LES EFFETS GRAVES OU INATENDUS AU CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE Site internet www.pharmacovigilance-nice.fr 2010