CONVULSIONS NEONATALES Neurologie fœtale et néonatale CONVULSIONS NEONATALES

Introduction Symptôme neurologique fréquent en néonatalogie Incidence élevée : A terme : 1 à 3 pour 1000 naissances vivantes En fonction du terme et du poids de naissance : (Spagnoli 2013) Entre 1500 g et 2500 g : 4,4 pour 1000 < 1500 g : 55-130 pour 1000 < 1000 g : 64 pour 1000 Mortalité : 9 à 30 % Morbidité : 30 à 50 % Scores prédictifs : (Pisani 2009, Garfinkle 2011, Soltirovska-Salamon 2013) Risque de CP : 28 % Risque de déficience globale : 38 % Risque d’épilepsie : 27 % Variable Score Delivery Cesarean 1 Vaginal 0 Seizure Onset, hours 24 1 >24 0 Seizure Type Subtle, clonic multifocal, tonic, or myoclonic 1 Clonic focal 0 EEG background findings Moderately or severely abnormal 1 Normal or mildly abnormal 0 Etiology I, PO, CD, IEM, or OGD 1 Intrapartum asphyxia, hemorrhage or CVA 0 Total 0 à 5 Garfinkle 2011 Incidence : 2,6 à 3,5 pour 1000 naissance Morbidite : 47 à 65 % Mortalité : 7 à 9 % 2

Introduction Mécanismes physiopathologiques : Neurotransmetteur GABA : rôle excitateur dans le cerveau immature Inversion du gradient Chlore Sur expression des co-transporteurs NKCC1 et NKCC2

Antiépileptiques de référence Phénobarbital : antiépileptique le plus utilisé Etude randomisée Traitement de 1° ligne : efficacité de 43 à 50% ( Painter 1999) Sous hypothermie : efficacité de 66 % (Van den Broeck, 2012) Augmentation de l’apoptose neuronale Phénytoine : Efficacité de 45 % ( Painter 1999) Pharmacocinétique complexe Benzodiazepine : Traitement de 1° ligne : efficacité de 20 % (Lundqvist) Après phénobarbital : 50 % Effets secondaires respiratoires Lidocaine : Traitement 1° ligne : efficacité de 63% (Lundqvist, 2012) Après phénobarbital : 60 à 92% Efficacité mais pas d’étude randomisée Effets secondaires cardiaques non négligeables Slaughter 2013

Arrivée de nouveaux antiépileptiques Topiramat (epitomax) Etude clinique réduite favorable mais pas de forme IV Lévétiracétam (keppra) Pas d’étude clinique randomisée Bumétanide (burinex) : inhibiteur spécifique du co-transporteur NKCC1 Chez le raton : efficacité prouvée du bumétanide seul et associé au phénobarbital Chez le nouveau-né : études en cours

Traitement non conventionnel Melatonine: Protocole dans la neuroprotection Dans modèles animaux : convulsion néonatale avec phénobarbital (20 mg/kg/inj) à de forte dose (80 mg/kg)

En pratique, dans le service 80 nouveau-nés : Observationnelle, rétrospective, du 1/1/13 au 31/12/12 20 exclus : 12 nés prématurément, 4 après 28 jours, 3 diagnostic non retenu, 1 doublon Étiologie :

Mortalité 31 % des enfants dans l’étude observationnelle Mortalité élevée : loi Léonetti Etiologie : 48 % des enfants présentaient une encéphalopathie anoxo-ischémique, 40 % une maladie héréditaire du métabolisme Pas d’association significative concernant le traitement de 2ème intention et la mortalité

Résultats : diagnostic crises Seuls 37 % des nouveau-nés traités en 1ère intention avaient une confirmation électrique des crises Nouveau protocole de l’EEG dans le service de médecine néonatale Tracé de fond de l’EEG et type de crises non étudiées

Traitement 1ere intention Phénobarbital chez 83 % des enfants : 37 % des nouveau-nés traités recevaient une dose d’entretien Contrôle sanguin de l’efficacité : Parmi les 1ères doses d’entretien, 15 % faites en systématique 30 % barbitémies réalisées chez ceux traités par phénobarbital 48 % barbitémies étaient faites en systématique Dans la littérature : ½ vie : entre 69 et 165 heures, Temps moyen pour concentration maximale: 30 minutes en normothermie, 60 minutes en hypothermie

Résultats 2° intention 54 % des nouveau-nés ont reçu un traitement de 2ème intention Traitement de 2nde intention :

Protocole d’utilisation des antiépileptiques

Protocole proposé dans la littérature Réponse clinique ou EEG en 15 à 20 min PHENOBARBITAL 20mg/kg IV Puis entretien 5mg/kg/j en 1 à 2 injections Si persistance de crises PHENOBARBITAL 20mg/kg IV Si persistance de crises : 3 options LEVETIRACETAM 50mg/kg IV puis entretien 40mg/kg/j en 2 injections LIDOCAINE 2mg/kg IV bolus, puis 6mg/kg/h en continu, puis diminution par 2mg/kg/h toutes les 12 h PHENYTOINE 20mg/kg IV puis entretien 5mg/kg/j en 3 injections Dosage de phénobarbital car interaction médicamenteuse Poursuite du PHENOBARBITAL pdt 4 ou 5 j Attendre 24-48 h libre de crise pour diminuer les traitements Monitoring EEG à poursuivre 24h après l’arrêt des crises vitaminotherapie MIDAZOLAM 0.15mg/kg IV bolus puis 1 μg/kg/min en continu, titration jusqu’à 18 μg/kg/min. Si persistance de crise : PENTOBARBITAL ou LIDOCAINE si pas de PHENYTOINE Slaughter , 2013

Etude clinique : LEVNEONAT I Tours Utilisation en 1° intention du LEVETIRACETAM Utilisé seul puis avec d’autres antiépileptiques Recherche de la dose efficace et pharmacocinétique (30,40,50,60 mg/kg/j) Diminution de 80% des crises, à partir de la 3° , 4° heure après dose de charge. 24 enfants sur 2 ans Lecture centralisée et automatisée du signal de l’EEG (PhysioDev) Inclusion : >36SA, >1800G Critères cliniques, biologiques d’encephalopathie anoxo-ischemique Monitorage EEG pendant 72h Consentement des parents Exclusion : Enfant ayant reçu d’autres antiépileptiques Convulsions liée à des troubles métaboliques simples corrigeable (hypoglycemie, hypocalcemie) Insuffisance rénale ou oligo anurie Maladie génétique Syndrome TORCH

Etude clinique : NorEpo Paris