UTILISATION DE DIALYSE POUR OPTIMISER LA CLAIRANCE DU DABIGATRAN : UNE SÉRIE DE CAS Amélie Bernier-Jean, Marc Ghannoum, Darren Roberts, Josée Bouchard Université de Montréal et University of Queensland, Australie

Le dabigatran… Inhibiteur direct de la thrombine Indications approuvées: Prévention des complications emboliques de la fibrillation auriculaire non valvulaire Thromboprophylaxie post prothèse totale de la hanche ou du genou

Pharmacocinétique Dabigatran etexilate (pro-drug) rapidement converti en dabigatran au niveau hépatique Effet maximal en 2 à 3h Demi-vie de 12 à 14h chez les volontaires adultes avec fonction rénale normale Volume de distribution de 50-70L (varie grandement selon les études) Élimination majoritairement rénale de la molécule non transformée (>80%)

Dabigatran en insuffisance rénale Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268.

Prise en charge des complications hémorragiques Arrêt de l’agent Charbon activé si l’ingestion < 2h Les concentrés de complexes de prothrombine inactivée (beriplex) ne permettent pas de renverser les anomalies de la coagulation chez les volontaires sains. Études animales en cours sur l’utilité des concentrés de complexes de prothrombine activée (FEIBA) et du facteur VIIa recombinant. Un anticorps humanisé spécifique au dabigatran (aDabi- Fab) est présentement en développement.

En attendant l’antidote… Dans ce contexte, l’HDI et la TRRC ont été proposées afin d’accélérer la clairance du dabigatran, car il possède… Un faible poids moléculaire (628 Da) Une faible liaison protéique (35%) Mettre Khadzhinov ici

Étude pharmacocinétique chez volontaires en IRT Liesenfeld K-H, Staab A, Härtter S, Formella S, Clemens A, Lehr T. Pharmacometric characterization of dabigatran hemodialysis. Clinical pharmacokinetics 2013;52(6):453–462.

Khadzhynov et al. Pharmacokinetic studies in patients with ESRD undergoing maintenance hemodialysis who received 1 or 3 doses of dabigatran suggest that IHD could reverse the anticoagulant effects of dabigatran 22,26. However, these results cannot be generalized to patients on maintenance dabigatran therapy who may have extensive extravascular distribution of dabigatran so the net clinical benefit identified in these studies are is unreliable. Et ne réflète pas les intox Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

Rapports de cas Patient IRA IRC (TFG) C max Modalité % diminution   Patient IRA IRC (TFG) C max (ng/mL) Modalité % diminution  T1/2 (h) Clairance Rebond Chang, 2013 94 M N 312 HD 41% en 2h 4.1 per HD vs 24.9 post HD& - 48% Chen, 2013 80 M O 1100 98% en 4h 0.8 per HD 51-291 mL/min 456% Esnault, 2013 62 F 39 123 78% en 2h 4.6 pré HD vs 0.9 per HD& -  Lillo-Le Louet, 2012 86 M 58 2350 CVVHDF 61% en 6h, 100% en 85h 8.0 per CVVHHDF Lowe, 2013 79 M 40 470 47% en 4h, 37% en 4h Singh, 2013 77 M 81 875 56% en 3h 41% 68 318 64% en 4h 280%* 65 M 1200 HD, CVVHDF 65% HD en 2h 81% CVVHDF en 30h 1.3 per HD vs 12.6 per CVVHDF 49% après HD 81 F 60 269 77% en 4h 1.9 per HD vs 12.3 post HD 87% 77 F ? 149 52% en 5h 4.7 per HD vs 26.6 post HD aucun Verma, 2012 72 M CVVH, HD 70% en 18h (CVVH) 14% en 4h (HD) 14 pré ECTR vs 2.3 h per ECTR** Warkentin, 2012 36 95 64% en 6h 14.1 pré HD vs 4.3h per HD& 7% Clairance mesurée par méthode d’extraction Rebond: beaucoup plus significatif que ce qui est rapporté dans les études pharmacocinétiques. Certains auteurs suggèrent de débuter par HDI puis CRRT *= on going absoprtion possible

Chen et al. Réduction dans le temps, serait 2re à saturation du filtre Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594.

Méthode Prélèvements sanguins pré-filtre, post-filtre et dialysat Différentes méthodes de dosage du dabigatran utilisées Limite de détection de 0.25ng/ml et limites de quantification de de 1 à 4.7ng/ml Les demi-vies d’élimination ont été calculées par régression non-linaire contrainte à une décroissance monoexponentielle avec une concentration plateau de zéro. La clairance extracorporelle a été calculée à partir des dosages dans le dialysat ou par extraction en utilisant les formules standards: CLECTR = (CD x QD) / CP CLECTR = QP x ((CA - CV) / CA) Où QP  = QB x (1-Hématocrite) Chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem Analyseur STA-R avec la trousse Hemoclot Thrombin Inhibitor Chromatographie liquide flux turbulent avec spectrométrie de masse haute résolution

Résultats – Caractéristiques de base   Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Âge 56 72 55 68 87 89 Sexe M F Poids(kg) 80 75 90 65 Dose et durée de la thérapie 150mg bid x 1mois 110mg bid x 12 mois x 4 mois X plusieurs mois X 8 semaines 110mg big X 3 mois DFG de base (ml/min/1.73 m2) 81 47  <15 (IRT) normal au congé 19 73 IRA Non (IRT ss IHD) Oui (Cr 526 µmol/L) Légère (Cr 295 µmol/L) Indication dialyse Hémorragie intracérébrale Pour éligibilité greffe rénale Saignement ORL post-intubation Pré SOP pour ischémie intestinale

Paramètres de dialyse Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 T admission à dialyse (h) 5.7 4.5  7 -  11 T dernière dose à dialyse 6.2 > 12 24 13 Modalité IHD CVVHDF CVVHD Durée (h) 8.5 11.8 4.0 144 80 18 Appareil et filtre Gambro Revaclear MAX (1.8 m2) / Exeltra plus (2.1 m2) Evodial (1.6 m2) Fresenius FX100 (2.2 m2) Gambro Prismaflex ST150 Gambro Prismaflex, filter unknown Gambro Revaclear MAX (1.8 m2) Débit sanguin (mL/min) 300 300-330 200 180 400-450 Débit dialysat 500 45ml/kg/h x 60h, puis 35ml/kg/h x 24h, puis 25ml/kg/h x 48h 17ml/kg/h (dialysat) et 17ml/kg/h (hémofiltration et dilution post-filtre) 750 Anticoagulation Aucune Héparine non fractionnée Inconnue

Tests de coagulation Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5   Pre-HD Post-HD INR 1.44 1.02 1.34 1.24 2.45 2.5 1.3 1.6  2.43 1.34  aPTT (sec) 57.5 39.8 52.0 39.4 >200 44.9 5.23  1.54 127 51 93.5   51.6 TT (sec) N/A >100 60.7 >999 196 >180 396 79.4  >100 60.4  Tests statistiques?

Cas #1 et 2: dabigatran et PTT rs = 0.942; p<0.001

Concentrations sériques de dabigatran Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6   Pre-HD Post-HD Dabigatran sérique (ng/ml) 128 17 110 18 361 96 517 16 558 32 355 36  Niveau sérique moyen 2h post dose chez patients sous 150mg BID dans RE-LY = 175ng/ml

Issues pharmacocinétiques Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Modalité IHD CVVHDF CVVHD ½-vie per dialyse (h) 3.1 (95% CI 2.6-3.8) 4.9 (95% CI 4.4-5.6) 2.0 (95% CI 1.2-6.1) 27.5 (95% CI 25.1-30.5) 13.7 (95% CI 12.2-15.4) 3.8 (95% CI 3.2-4.7) Clairance de la dialyse (ml/min) Calculs impossibles 91 169 Données insuffisantes Survie au congé Oui Non

Discussion Chez tous les patients, les niveaux sériques de dabigatran diminuèrent de façon importante pendant la dialyse et les demi-vies calculées furent considérablement raccourcies. La demi-vie d’élimination en HDI était de 3 à 13 fois plus courte qu’en TRRC. L’HDI semble donc être la modalité à privilégier pour l’élimination du dabigatran. Une dialyse prolongée était plus efficace à éliminer le dabigatran qu’une session de 4 heures. The low concentration of dabigatran in two of the cases, reflecting both the high rate of effluent production and low plasma concentration meant that clearance could not be quantified in these patients. A large proportion of the body burden may reside here in patients exposed to dabigatran for a prolonged period, compared to those only receiving a few therapeutic doses. A rebound was not seen following continuous modalities, likely due to the slower rate of clearance.

Volume de distribution Bien que l’on rapporte un Vd de 50 à 70L pour le dabigatran, plusieurs données suggèrent des valeurs plus grandes de l’ordre de 531L, >2000L et même 5000L chez les patients en IRT. Les effets rebonds importants observés dans plusieurs études dépassent largement l’augmentation de 15% rapportée dans les études pharmacocinétiques. Nous avons pu calculer un rebond de 37% chez un patient REBOND: Niveau de 18.3 à 25.2 (37%)

Clairance Notre étude est la première à quantifier la quantité de dabigatran éliminé directement dans le dialysat et nous avons observé des quantités excédant 3000mg à ce niveau. Dans le seul rapport de cas ayant mesuré directement la clairance, l’on notait qu’elle diminuait de façon progressive pendant l’HDI et l’on suggérait que ceci pourrait être le reflet d’une saturation du filtre. Nos données ont démontré une clairance constante pendant l’HDI chez deux patients. Juste donner résultats, pas de comparaison

Limites Les faibles concentrations de dabigatran dans le dialysat ont empêché le calcul de la clairance chez deux patients et ce malgré des tests de détection très sensibles. Ceci peut être attribué au haut débit d’effluent et aux faibles concentrations plasmatiques. La relation entre les concentrations de dabigatran et les épisodes de saignement est encore mal décrite et la concentration cible reste inconnue. Et ce malgré que la limite de détection était très sensible A couper si trop long

Conclusion La dialyse permet de retirer des quantités importantes de dabigatran et ce même chez le patient avec une fonction rénale normale. L’HDI est la modalité la plus efficace. Une session de 4h est insuffisante pour normaliser les taux de dabigatran. Une thérapie séquentielle comprenant une période d’HDI initiale suivie d’une période de TRRC ou HDI prolongée semblent permettre d’éviter l’effet rebond. Les risques inhérents à la dialyse et à l’installation d’un cathéter chez un patient anticoagulé doivent toujours être pris en compte dans la décision de procéder à la dialyse. Même 12h post dernière prise, il y a des niveaux significatifs da dabigatran sanguin et la dialyse peut être considéré.

Merci

Références Ajouter graphiques anticoag Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2013;61(3):487–489. Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594. Esnault P, Gaillard PE, Cotte J, Cungi PJ, Beaume J, Prunet B. Haemodialysis before emergency surgery in a patient treated with dabigatran. British journal of anaesthesia [Internet] 2013;111(5):776–777. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605. Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011;9(11):2168–2175. Lillo-Le Louët A, Wolf M, Soufir L, et al. Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: Implications for emergency surgery and resuscitation. Thrombosis and haemostasis 2012;108(3):583–585. Lowe MP, Collins J, Yehia M, Eaddy N. Reversal of dabigatran with haemodialysis in a patient requiring decompression for cord compression from an epidural abscess. Nephrology (Carlton) 2013;18(8):580–582. Singh T, Maw TT, Henry BL, et al. Extracorporeal therapy for dabigatran removal in the treatment of acute bleeding: a single center experience. Clin J Am Soc Nephrol [Internet] 2013;8(9):1533–1539. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268. Verma A, Chhibber V, Emhoff T, Klinger D. Promise and challenges of anticoagulation with dabigatran. Clinical Kidney Journal 2012;5(4):336–338. Wanek MR, Horn ET, Elapavaluru S, Baroody SC, Sokos G. Safe use of hemodialysis for dabigatran removal before cardiac surgery. Ann Pharmacother 2012;46(9):e21–e21. Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood 2012;119(9):2172–2174. Ajouter graphiques anticoag

Cas #1 ID H 56 ans RC Céphalée, confusion et dysarthrie ATCD FA, AVC récent, HTA, DLD DFG de base 81ml/min/1,73m2 Dose 150mg BID depuis un mois, dernière dose 30min pré admission Diagnostic Hémorragie intraparenchymateuse temporale gauche Traitement Concentrés de complexes de prothrombine et HDI Évolution Retour à domicile avec anomie légère

Cas #2 ID H 72 ans RC Chute ATCD FA, DLD, HTP, CHF, fibrose pulmonaire idiopathique, anémie hémolytique TFG de base 47ml/min/1,73m2 Dose 110mg BID depuis 1 an, dernière dose le matin de la chute Diagnostic HSD droit avec une hémorragie temporale droite et fracture du crâne. Shift de la ligne médiane Traitement Transfert en centre tertiaire 5h post admission, HDI pour 11.8h. Évolution Détérioration de l’état neurologique per-dialyse et progression du saignement au CT-scan cérébral. Arrêts des soins après deux jours.

Cas #3 ID F 55 ans RC Évaluation de routine pour admissibilité à la greffe rénale ATCD FA, IRT secondaire néphropathie IgA sous HDI depuis 5 ans, RVA TFG de base IRT ss HDI Dose 150mg BID depuis 4 mois Diagnostic Dabigatran prescrit malgré les contre-indications Aucune histoire de saignements Traitement HDI élective standard Évolution Favorable, aucune complication

Cas #4 ID H 68 ans RC Altération de l’état de conscience ATCD FA, DB2, HTA, MPOC DFG de base Inconnu, mais normal au congé Dose 150mg BID depuis plusieurs mois, dernière dose la veille Diagnostic IET traumatique compliquée de saignements, MOF sur pneumonie acquise en communauté, IRA Traitement Acide tranexamique et deux unité PFC, mais saignement persiste. Transfert en centre tertiaire et CVVHDF débutée. Évolution La CVVHDF fut cessée après 132h et le patient récupéra complètement

Cas #5 ID H 87 ans RC trauma cérébral sur chute ATCD FA, CHF, HTA, DB2, SAHS, IRC TFG de base 21ml/min Dose 110mg BID depuis 8 semaines Diagnostic Hémorragie sous-arachnoïdienne bilatérale extensive Traitement Concentrés de complexes de prothrombine, acide tranexamique et CVVHD (re: hypotension) Évolution Récuparation quasi-complète et retour à domicile.

Cas #6 ID H 89 ans RC douleur abdominale ATCD FA, HTA, DLD TFG de base 73ml/min/1.73m2 Dose 110mg BID depuis 3 mois, dernière dose 2h plus tôt Diagnostic Ischémie mésentérique et IRA Traitement Vitamine K, 4 unités PFC et 2 fioles de concentrés de complexes de prothrombine. HDI pour élimination dabigatran et IRA oligo-anurique. Évolution 17.5h d’HDI sans complication Chirurgie abdominale sans complication Congé après 20 jours d’hospitalisation avec TFG de 47ml/min

Khadzhynov et al. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

Lisenfeld et al.

Lisenfeld et al.

Lisenfeld et al.

Cas HSCM #2 – dabigatran et TT rs =0.929; p<0.001 rs =0.86; p=0.01