Traitement psychopharmacologique et origines ethniques Facteurs à prendre en considération

Psychotropes développés:  Aux USA  En Europe  Utilisés avec des patients de toutes origines aux USA et en Europe, mais aussi “exportés” partout dans le monde.

Données récentes  La plupart des gènes qui contrôlent l’expression et la fonction des enzymes responsables des psychotropes ont été séquencés.  Connaissance des polymorphismes génétiques.  Les gènes qui codent pour les récepteurs et les transporteurs de neurotransmetteurs commencent à être connus et séquencés.

Malgré cela:  Les facteurs culturels et les interactions biologie – culture ont autant si ce n’est plus d’importance que les facteurs génétiques.  Ils sont pourtant beaucoup moins étudiés.

Les facteurs culturels sont mons étudiés que les aspects biologiques, illustration. A. Eytan, 2002

Origines ethniques et pharmacogénétique Pharmacogénétique: Etude des facteurs génétiques et environnementaux qui contrôlent et influencent la fonction des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments.

Polymorphisme génétique Distribution bimodale ou trimodale d’enzymes, avec des variantes qui métabolisent plus ou moins bien tel ou tel médicament.

Pharmacocinétique  Absorbtion  Distribution  Métabolisme (Système P-450, enzymes CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4)  Excrétion

CYP2D6: pharmacogénétique  Environ 50 mutations décrites –Enzyme absent ou non fonctionnel –Fonctionnel mais moins efficace –Duplication ou multiplication du gène, d’où une efficacité augmentée 4 grandes catégories de métabolisateurs (PM, IM, EM, UM). Variations interethniques: UM 1% Suède, 5% Espagne, 30% Ethiopie)

Schematic presentation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a drug. Pharmaco –cinétique et –dynamique: rappel

Worldwide distribution of the percentage of poor metabolizers (PMs) of debrisoquine hydroxylase (CYP2D6) and mephenytoin hydroxylase (CYP mp ) Population Debrisoquine hydroxylase Mephenytoin hydroxylase Caucasians3-9.2% % Arabians/Egyptians1-1.4%? Asian Indians?20.8% East Asians0-2.4% % Amerindians0-5.2%0% Hispanics4.5%4.8% Subsaharan Africans0-8.1%? Sans Bushman19%? African-Americans1.9%18.5%

TABLE 3. Substrates of debrisoquin hydroxylase (CYP2D6) and mephenytoin hydroxylase (CYP mp ) Substrates of CYP2D6 Psychoactive agentsCardiovascular agents Other agentsSubstrates of CYP mp Neuroleptics Clozapine Fluphenazine Haloperidol Perphenazine Risperidone Thioridazine Trifluperidol Heterocyclic antidepressants Amitriptyline Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Selective serotonin-receptor inhibitors Fluoxetine Paroxetine Tomoxetine Antiarrhythmics Encainide Flecainide Mexiletine N-Propylajmaline Sparteine Beta-blockers Bufuralol Metoprolol Propranolo Timolol Antihypertensives Indoramin Debrisoquine Guanoxan Codeine Dextromethorphan Methoxyampheta mine Perhexilence Phenformin Desipramine Diazepam Demethyldiazep am Hexobarbital Imipramine Mephebarbital Mephenytoin Omeprazole Propranolol a Frequently used instead of debrisoquine to characterize the polymorphic status of CYP2D6.

Différences d’expression des enzymes  Externes (aliments, tabac, …): dépend des habitudes.  Internes: système hormonal –Induction ou inhibition des systèmes enzymatiques, par ex. herbes médicinales

Contexte socioculturel  Médecin: –Attitudes professionnelles –Pratiques institutionnelles –Contraintes financières –Influence de l’industrie  Patient: –Représentations culturelles –Proches –Expériences passées –Psychopathologie Transaction sociale

Présupposés à remettre en question  L’effet du médicament est lié exclusivement à ses propriétés biologiques.  Le patient « reçoit » les prescriptions et est (ou devrait être) compliant.  Le traitement psychiatrique est (ou devrait être) le seul suivi par le patient.

Effet placebo (et nocebo)  Effet paradoxal des sédatifs  Effets secondaires du lithium  Couleur des comprimés (blanc/noir, blanc/noir)  ……………..  Traitements alternatifs (y compris herbes)  Non compliance: 20 – 90 % !

Pour un individu donné ?

Distribution of serum haloperidol concentrations in normal volunteers after the administration of a single oral dose of haloperidol (1.0 mg) in 26 Asian and 14 Caucasian normal volunteers.

Progrès de la pharmacogénomique Identification de gènes candidats puis des variations

Planifier un traitement psychopharmacologique avec un patient migrant

Avant de prescrire  Investiguer si le patient suit un régime ou a une alimentation spéciale  tabous alimentaires  Interdits religieux  Consommation de tabac, alcool, drogues, remèdes, herbes…

Au moment de prescrire  Connaître le contexte de vie du patient  Connaître l’attitude de son entourage  Commencer avec une dose plus faible (la moitié)  Dépister et investiguer rapidement les effets secondaires  Adapter les doses régulièrement si nécessaire  Informer (mécanisme, buts, symptômes cibles, interactions, famille)

Pendant le traitement  Suivre de près la survenue d’éventuels effets secondaires  Vérifier régulièrement l’adhérence au traitement  Investiguer les facteurs environnementaux, diététiques et sociaux qui peuvent se modifier

Se demander  Quel impact des facteurs biologiques sur un traitement non-biologique?  Quel impact des facteurs non-biologiques sur un traitement biologique?

Ethnopsychopharmacologie : quelques références Bertilsson, L., M. L. Dahl, et al. (2002). "Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs." Br J Clin Pharmacol 53(2): Buckalew, L. W. and K. E. Coffield (1982). "An investigation of drug expectancy as a function of capsule color and size and preparation form." J Clin Psychopharmacol 2(4): Buckalew, L. W. and K. E. Coffield (1982). "Drug expectations associated with perceptual characteristics: ethnic factors." Percept Mot Skills 55(3 Pt 1): Chen, J. P., C. Barron, et al. (2002). "Prescribing medication for Asians with mental disorders." West J Med 176(4): Evans, D. A., H. L. McLeod, et al. (2001). "Interethnic variability in human drug responses." Drug Metab Dispos 29(4 Pt 2): Lin, K. M., M. W. Smith, et al. (2001). "Culture and psychopharmacology." Psychiatr Clin North Am 24(3): Pickar, D. and K. Rubinow (2001). "Pharmacogenomics of psychiatric disorders." Trends Pharmacol Sci 22(2): Roses, A. D. (2001). "Pharmacogenetics." Hum Mol Genet 10(20):