LES IMMUNOGLOBULINES Dr Med Lemine SALEM

DEFINITION Sont des glycoprotéines produites par les plasmocytes en réponse à un immunogène et qui fonctionnent comme des anticorps.

STRUCTURE DE BASE DES IMMUNOGLOBULINES A. Chaînes lourdes et légères  Toutes les immunoglobulines ont une unité de base formée d’une structure comprenant quatre chaînes deux chaînes légères (L) identiques et de deux chaînes lourdes (H) identiques B. Ponts disulfures 1. Ponts disulfures inter-chaînes. Les chaînes lourdes et légères, d’une part, et les deux chaînes lourdes, d’autre part, 2. Ponts disulfures intra-chaînes.

STRUCTURE DE BASE DES IMMUNOGLOBULINES

STRUCTURE DE BASE DES IMMUNOGLOBULINES C. Régions Variables (V) et Constantes (C)  1. Pour la chaîne légère : les régions VL (110 acides aminés) et CL (110 acides aminés): 2 types: Kappa ou lambda 2. Pour la chaîne lourde : les régions VH (110 acides aminés) et CH (330-440 acides aminés) D. Région charnière  C’est la région au niveau de laquelle les bras de la structure d’anticorps sont en forme de Y. Cette région est appelée « charnière » car c’est à ce niveau que la molécule présente un certain degré de flexibilité. Lorsque l’on compare les séquences en acides aminés de nombreuses chaînes légères et chaînes lourdes différentes, il apparaît qu’à la fois les chaînes lourdes et les chaînes légères peuvent être divisées en deux régions basées sur la variabilité des séquences. Ce sont:

STRUCTURE DE BASE DES IMMUNOGLOBULINES E. Domaines  régions globulaires, chacune d’entre elles contenant un pont disulfure intra-chaîne . Ces régions sont appelées domaines. 1. Domaines de la chaîne légère : VL et CL 2. Domaines de la chaîne lourde VH, CH1 à CH3 (éventuellement CH4) F. Oligosaccharides  Des motifs oligosaccharidiques sont attachés au domaine CH2 de la plupart des immunoglobulines.

STRUCTURE DE BASE DES IMMUNOGLOBULINES

FRAGMENTS D’IMMUNOGLOBULINES: La digestion par la papaïne génère: A. 2 Fragments Fab  Deux fragments identiques qui contiennent une chaîne légère et les domaines VH et CH1 d’une chaîne lourde. Ces fragments ont été appelés Fab car ils contiennent les sites de liaison à l’antigène de l’anticorps. B. Fragment Fc  aussi un fragment qui contient le reste des deux chaînes lourdes contenant chacune les domaines CH2 et CH3. Ce fragment a été appelé Fc car il cristallisait facilement. La digestion par la papaïne casse la molécule d’immunoglobuline au niveau de la région charnière avant le pont disulfure inter-chaîne (Figure 4). Cela conduit à la formation de

FRAGMENTS D’IMMUNOGLOBULINES:

FRAGMENTS D’IMMUNOGLOBULINES: C. Fragment F(ab')2  Le traitement des Ig à la pepsine conduit à un clivage de la chaîne lourde après le pont disulfure localisé entre les deux chaînes lourdes, ce qui conduit à la formation d’un fragment contenant les deux sites de liaison à l’antigène, ce fragment a été appelé F(ab')2 

FRAGMENTS D’IMMUNOGLOBULINES:

CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES 1. IgG : chaîne lourde « Gamma » 2. IgM : chaîne lourde « Mu » 3. IgA : chaîne lourde « Alpha » 4. IgD : chaîne lourde « Delta » 5. IgE : chaîne lourde « Epsilon » Les immunoglobulines peuvent être divisées en cinq classes différentes selon les séquences en acides aminés des régions constantes des chaînes lourdes. Toutes les immunoglobulines, au sein d’une classe donnée, auront des régions constantes de chaînes lourdes très similaires. Ces classes différentes peuvent être détectées par des études de séquençage ou, plus communément, par des tests sérologiques (c’est à dire utilisant des anticorps dirigés contre ces différences).

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES A. IgG Les IgG sont des monomères réparties uniformément dans les compartiments intra- et extravasculaires. Elles constituent la classe majoritaire lors de la réponse secondaire et l’essentiel des gammaglobulines plasmatiques.

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES A. IgG Sous-classes d’IgG a) IgG1 : chaîne lourde Gamma 1 b) IgG2 : chaîne lourde Gamma 2 c) IgG3 : chaîne lourde Gamma 3 d) IgG4 : chaîne lourde Gamma 4

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES C. IgA Les IgA sériques Les IgA sécrétoires 2. Sous-classes d’IgA a) IgA1 : chaîne lourde Alpha 1 b) IgA2 : chaîne lourde Alpha 2 Dans les muqueuses, les dimères d'IgA sont sécrétés par les plasmocytes sous-épithéliaux et s'associent avec la pièce sécrétoire, synthétisée par les cellules épithéliales, au cours de la traversée de la barrière épithéliale. La pièce sécrétoire facilite le transport et protège les IgA de la protéolyse. La sous-classe IgA1 est majoritaire dans le sérum, la sous-classe IgA2 est surtout présente dans les sécrétions

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES B. IgM Les IgM présentent une structure pentamérique et sont essentiellement confinées dans le compartiment intravasculaire. Les IgM constituent la plupart des anticorps "naturels" et sont majoritaires lors de la réponse primaire. Les IgM possèdent un domaine constant supplémentaire et sont associées entre elles par la pièce J. Elles ne traversent pas la barrière placentaire  

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES D. IgD Les IgD sont des monomères qui représentent moins de 1% des immunoglobulines plasmatiques. Leur fonction biologique n’est pas connue précisément.

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES E. IgE Les IgE sont des monomères à quatre domaines constants. Elles sont présentes soit sous forme de traces dans le sérum, soit fixées à la surface des mastocytes et des basophiles à un récepteur de haute affinité (FcΎRI). Les IgE jouent un rôle dans l’immunité antiparasitaire contre les helminthes, et dans les réactions d’hypersensibilité immédiate.

CLASSES ET SOUS-CLASSE D’IMMUNOGLOBULINES

VARIABILITÉ DES ANTICORPS les différences de composition en acides aminés définissent : les isotypes (domaines constants des chaînes lourdes) les allotypes (petite région au sein d’un domaine) les idiotypes portés par le Fab au niveau des zones hypervariables des domaines variables des chaînes lourdes et légères Cette variabilité est à l'origine du répertoire B de chaque individu. Elle est la conséquence de la recombinaison à l'intérieur des gènes des immunoglobulines et des mutations qui y surviennent Ces déterminants antigéniques appelés idiotopes apparaissent à la suite de l'immunisation avec un antigène C'est la plus importante forme de variabilité antigénique des immunoglobulines. Cette variabilité est à l'origine du répertoire B de chaque individu. Elle est la conséquence de la recombinaison à l'intérieur des gènes des immunoglobulines et des mutations qui y surviennent (voir cours lymphocyte B et BCR). • L'idiotypie désigne une propriété antigénique de l'immunoglobuline qui est associée à la région variable de la molécule. Ces déterminants antigéniques appelés idiotopes apparaissent à la suite de l'immunisation avec un antigène. Lorsqu'elle apparaÎt à la suite d'une immunisation par un antigène quelconque, une immunoglobuline peut à son tour induire une immunisation contre son idiotype et ainsi générer des anticorps anti-idiotypes (par définition, il ne peut y avoir d'immunisation anti-isotype et allotype chez l'individu qui produit cette immunoglobuline). Ces anticorps à leur tour peuvent être immunogènes chez l'individu qui les produit. Il se créé ainsi un réseau idiotypique qui pourrait avoir un rôle d'immunorégulation (les anticorps antiidiotypes neutralisent les anticorps dirigés contre l'antigène). Cette théorie est discuté

Variabilité des anticorps

FONCTIONS EFFECTRICES DES ANTICORPS Fonctions effectrices portées par le fragment Fab Réactions de neutralisation des toxines bactériennes Inhibition de l’adhésion bactérienne aux surfaces cellulaires Blocage de l’infectiosité des virus

FONCTIONS EFFECTRICES DES ANTICORPS Fonctions effectrices portées par le fragment Fc Transport des anticorps Interactions entre anticorps et cellules dans la réponse humorale Phagocytose et dégradation des particules opsonisées Cytotoxicité dépendante du complément (CDC) Cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) transport sélectif des IgG de la mère au foetus est assuré par les récepteurs néonataux au fragment Fc (FcRn) présents au niveau du placenta.

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE IgG 1. Les IgG sont augmentées dans les situations suivantes: Infections de tout types Maladies du foie Malnutrition (sévère) Dysprotéinémie  myélome à IgG.  Polyarthrite rhumatoïde……

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE IgG 1. Les IgG sont diminuées dans les situations suivantes: Agammaglobulinémie Aplasie lymphoïde Myélomes à IgA Protéinémie de Bence Jones Leucémie lymphoblastique chronique…..

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE IgM Les IgM sont augmentées dans les situations suivantes (chez l’adulte): Macoglobulinémie de Waldenströme Trypanosomiase Actinomycoses Paludisme Mononucléose infectieuse Lupus érythémateux disséminé Polyarthrite rhumatoïde….

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE Les IgM sont diminuées dans les situations suivantes: a) Agammaglobulinémie b) Maladies lymphoprolifératives (certain cas) c) Myélomes à IgG et à IgA  d) Leucémie lymphoblastique chronique

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE IgA Les IgA sont augmentées dans les situations suivantes: a) Infections chronique b) Myélomes à IgA……

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE Les IgA sont diminuées dans les situations suivantes: a) Ataxia telangiectasie héréditaire b) Syndrome de malabsorption c) Aplasie lymphoïde d) Myélome à IgG e) Leucémie lymphoblastique aigüe  f) Leucémie lymphoblastique chronique

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE IgD Les IgD sont augmentées dans les situations suivantes: a) Infections chroniques b) Myélomes à IgD

IMPLICATION DES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES HUMAINES EN CLINIQUE IgE Les IgE sont augmentées dans les situations suivantes: a) Maladies atopiques b) Asthme c) Choc anaphylactique d) Myélome à IgE Les IgE sont diminuées dans les situations suivantes: Agammaglobulinémie congénitale Hypogammaglobulinémie due à des défauts métaboliques ou de synthèse des immunoglobulines

LES LYMPHOCYTES B Dr Med Lemine SALEM

Introduction • Les LB sont le support de l’immunité adaptative humorale par la production d’anticorps spécifiques • Cette immunité est transférable par le Sérum • Chez l’homme, les LB représentent 5 à 15% des lymphocytes sanguins soit 200 à 400/mm3

Stades de maturation des LB • 1ère étape indépendante de l’Ag: - A lieu dans l’organe lymphoïde primaire - Conduit au développement d’un LB mature naïf Élimine les LB auto-réactifs: établissement de la tolérance • 2ème étape dépendante de l’Ag: formation de cellules effectrices - Plasmocytes - LB mémoires

Stades de maturation des LB 1ère étape indépendante de l’Ag

Stades de maturation des LB 1er stade Ag indépendant

Stades de maturation des LB

Cellule B immature: la sélection négative Le « receptor editing »: mécanisme durant lequel les cellules B immatures qui reconnaissent un ligand endogène réarrangent les gènes des domaines V afin de modifier la spécificité à l’Ag du BCR Les cellules dont le récepteur persiste à être réactif au soi sont éliminées par apoptose, ou inactivées, les autres quittent la moelle osseuse et entrent dans la circulation périphérique pour poursuivre leur différenciation

Lymphocytes BCR: IgM+ et IgD+ • Circule en permanence entre les différents organes lymphoïdes secondaires à la rencontre de l’Ag spécifique • Demi-vie courte en absence de rencontre de l’Ag spécifique: 3 jours • Si la rencontre avec l’Ag spécifique a lieu on passe à la 2ème étape du développement dépendante de l’Ag

Caractéristiques des BCR Sont des récepteurs membranaires caractéristiques des lymphocytes B, qui leurs procurent la propriété de reconnaitre directement des peptides antigéniques présent à la surface de l’agent pathogène et ceci de manière spécifique. A la surface du lymphocyte B, les BCR sont toujours accompagnés d’un dimère Igα-Igβ.

Caractéristiques des BCR Il est important de préciser que chaque LB n’exprime qu’un seul type de BCR en plusieurs exemplaires, et qu’il l’acquiert lors de son développement dans la moelle osseuse.

Stades de maturation des LB 2ème étape l’Ag dépendante

Stades de maturation des LB Coopération LB/LT