LES IMMUNOGLOBULINES
Molécules supportant la fonction ANTICORPS LES IMMUNOGLOBULINES Molécules supportant la fonction ANTICORPS Synthétisées par les lymphocytes B, * Cellule souche Pré-pré-B Ig- Pré-B Ig intracytoplasmiques Moelle osseuse Lymphocyte B Ig membranaires * Plasmocyte Ig sécrétées Ag Ganglion, rate sécrétées par les plasmocytes Lymphocyte B mémoire Fonction de reconnaissance et de neutralisation des antigènes
Défenses spécifiques Immunité Défenses non spécifiques Reconnaissance de l’Ag Forme native Dégradé en peptides Lymph. B Plasmocytes Ig membranaires Ig sécrétées IMMUNOGLOBULINES (Ig) TCR (lymphocyte T) Immunité Défenses non spécifiques
Structure et fonction des immunoglobulines
Les immunoglobulines appartiennent à la fraction g des protéines sériques
2 chaînes lourdes (m, g, a, d ou e) 2 chaînes légères (k ou l) STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES Glycoprotéines 2 chaînes lourdes (m, g, a, d ou e) 2 chaînes légères (k ou l) 25.000 kD 50.000 kD
RELATIONS STRUCTURE-FONCTION Fonctions effectrices Reconnaissance de l’Ag Fixation aux récepteurs du Fc Activation du complément Traversée du placenta Catabolisme Fonctions effectrices
RELATIONS STRUCTURE-FONCTION
ORGANISATION EN DOMAINES STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES ORGANISATION EN DOMAINES
STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES ORGANISATION EN DOMAINES
STRUCTURE DE LA REGION VARIABLE Régions hypervariables HVR ou CDR (Complementarity Determining Regions) Régions de structure relativement conservées (FR pour framework)
Complementarity determining regions STRUCTURE DE LA REGION VARIABLE Régions hypervariables ou CDR (Complementarity Determining Regions) Régions conservées Complementarity determining regions
Classes d’Ig ou Isotypes plusieurs types de chaînes lourdes : m, g, a, d et equi déterminent la classe de l’Ig (M, G, A, D, E) deux types de chaînes légères : , ISOTYPES IgM kappa - IgM lambda IgG kappa - 2 IgG lambda IgA kappa - IgA lambda etc…
Sous-classes d’IgG et d’IgA Au sein des isotypes g et a , on distingue des sous-isotypes qui déterminent donc des sous-classes : - d’IgG (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) - d’IgA (IgA1 et IgA2)
IgG Immunoglobuline majoritaire dans le sérum (70 à 75% des Ig totales) Intra- et extravasculaire Sécrétées après les IgM Selon la sous-classe considérée bonne fixation aux récepteurs FcgR (IgG1 et IgG3) fixation au C1q (IgG1 et IgG3)
Propriétés des IgG
IgM Forme pentamérique (agglutination+++) Compartiment vasculaire Activation du complément +++ Premières Ig sécrétées par le fœtus et premières Ig sécrétées lors d’une réponse Ne traversent pas le placenta. L’apparition d’IgM contre un agent infectieux chez un nouveau-né signe une infection néonatale et non un transfert passif d’anticorps de la mère
Réponse primaire
Réponse secondaire Réponse primaire Variations quantitatives: - Plus rapide - Plus forte Variations qualitatives: - Isotype - Afinité pour l’Ag Réponse primaire
IgM membranaire
BCR
Propriétés des IgM
IgA Sérum: monomèriques (15% des Ig) Mais surtout importante par sa présence dans les sécrétions (digestives, respiratoires, génito-urinaires, colostrum, larmes). Les IgA sécrétoires (IgAs) sont polymèriques: 2 IgA+chaîne J+ pièce sécrétoire. Rôle fondamental dans l’immunité muqueuse
Sécrétion des IgA
Propriétés des IgA
IgE IgE Phénomène de Prausnitz et Kustner Dégranulation des basophiles et des mastocytes Taux sérique très faible. Acs cytophiles +++ Défense contre les parasites (helminthes). Responsables des phénomènes d’hypersensibilité immédiate (allergie).
Propriétés des IgE
IgD Moins de 1% des Ig sériques
Variabilité des Anticorps Déterminants allotypiques Déterminants antigénique présents sur les domaines constants des Ig Importance de l’allotypie des Ig chez l’homme: Réactions transfusionnelles Alloimmunisation foeto maternelle Déterminants allotypiques
Variabilité des Anticorps Déterminants idiotypiques Déterminants antigénique présents sur les domaines variables des Ig
Variabilité des sites anticorps Extrême diversité de spécificité pour l’antigène Antigène Anticorps
Variabilité des sites anticorps
Variabilité des sites anticorps Appariement différent des chaînes lourdes et légères Réarrangement d’un grand nombre de gènes pour les régions variables Extrême diversité de spécificité pour l’antigène Variabilité recombinatoire des jonctions V-J et D-J Mutations somatiques
RECOMBINAISONS DES IMMUNOGLOBULINES Variabilité des sites anticorps RECOMBINAISONS DES IMMUNOGLOBULINES Chaînes lourdes Chaînes légères mutations somatiques
RECOMBINAISONS DES CHAINES LEGERES Variabilité des sites anticorps RECOMBINAISONS DES CHAINES LEGERES (k:chromosome 2; l: chromosome 22) recombinases
RECOMBINAISONS DES CHAINES LOURDES Variabilité des sites anticorps RECOMBINAISONS DES CHAINES LOURDES (chromosome 14)
Variabilité des Anticorps Recombinaisons VDJ Surviennent: - dans la moelle osseuse - au cours du processus de différenciation initiale - indépendamment de toute activation des B par l’Ag Réarrangement d’un grand nombre de gènes pour les régions variables Détermine la spécificité de l’Ac pour l’Ag. Variabilité recombinatoire des jonctions V-J et D-J L’Ig synthétisée au décours de ce processus est une IgM.
Variabilité des Anticorps Mutations somatiques Surviennent uniquement après activation des B par l’Ag dans les organes lymphoïdes II Modifient l’affinité de l’Ac pour l’Ag (MATURATION D’AFFINITÉ). Ne modifient pas l’isotype ni les propriétés fonctionnelles de l’AC
Variabilité des Anticorps Recombinaisons VDJ
Variabilité des Anticorps Commutation isotypique Ne modifie pas le site anticorps, que ce soit la spécificité ou l’affinité de l’Ac pour l’Ag. Modifie l’isotype et donc les propriétés fonctionnelles de l’AC Survient: - dans les organes lymphoïdes II - uniquement après activation des B par l’Ag
Variabilité de l’isotype d’Ig sécrétée par une cellule B COMMUTATION ISOTYPIQUE Importance des régions switch en amont de chaque exon codant pour le domaines C des chaînes lourdes
Commutation isotypique ou switch
Recombinaisons VDJ, mutations somatiques, commutation isotypiques Quand et où ? * Plasmocyte Ag Ganglion, rate Maturation terminale * Cellule souche Pré-pré-B Pré-B Moelle osseuse Maturation initiale Lymphocyte B Commutation Isotypique Recombinaisons VDJ (RAG1 et RAG2 exprimées) Maturation d’affinité Recombinaisons (RAG1 et RAG2 non exprimées)