Les opiacés en revue: de l’évidence à la pratique Ces dernières années, de nombreux dérivés de la morphine et de la codéine ont été synthétisés dans le but de dissocier l’effet analgésique de la problématique des effets sec: simplification de la molécule de morphine ou de la codéine dérivés semi synthétiques ou les dérivés synthétiques qui sont des molécules entièrement synth et qui ont des effets correspondant . De nombreuses molécules, formes galéniques multiples. Des formes à effet rapide en gtte, cp, supp, en passant par les patch, les cp subling etc Est-ce qu’il y a un opiacé sup qu’un autre en terme d’antalgie ou d’effet sec.? Est-ce qu’il y a des critères qui nous permettent d’orienter le choix plutôt vers l’un ou l’autre? Est-ce que la morphine reste l’opiacé de référence après les premières recommandations de l’OMS en 1986? Dr A. Vacanti-Robert Unité de Soins Palliatifs Hôpital de Martigny

Plan Les récepteurs aux opiacés Une revue des opiacés les plus prescrits Comment les choisir ? - en fonction De l’intensité de la douleur Du type de douleur Des particularités pharmacocinétiques (implication clinique) Des effets secondaires

Plan Administration, principes de base Modalités d’administration Prise en charge des effets secondaires La rotation des opiacés: quelques principes

Récepteurs aux opiacés Trois types de récepteurs aux opiacés Mu (3 sous types) Delta Kappa … Localisation des récepteurs Spinale Supraspinale Périphérique (Terminaisons nerfs sensoriels) Utilité topique de la Morphine (mucite, plaies..)

Effets des récepteurs au niveau du SNC Classification des récepteurs aux opiacés µ (1 + 2) Kappa Delta ORL1 …. Analgésie spinale (70%) et supra spinale Analgésie spinale (6%) et supraspinale Analgésie spinale(24%) supraspinale Modulation centrale de la douleur hyperalgésie hypoalgésie Dépendance physique Rétension urinaire Sédation myosis euphorie Anti ADH Dépression respiratoire constipation

Opiacés – généralités Classification selon : Effet sur les récepteurs Agonistes Agonistes partiels Agonistes-antagonistes Antagonistes Puissance antalgique ≈ affinité sur les récepteurs µ Formule chimique alcaloides naturels de l’opium dérivés synthétiques et semi synthétiques

Agoniste-antagoniste: Agonistes: activation des récepteurs action pharmacologique AGONISTES µ principalement utilisé dans la clinique: morphine, hydromorphone, oxycodone, fentanyl Agoniste-antagoniste: Activateur ou inhibiteur selon type de récepteur Risque de sevrage si compétition avec agonistes purs Agoniste partiel: Effet agoniste si administré seul Propriété antagoniste si administré avec des agonistes purs: Buprénorphine (effet théorique) Antagonistes: Occupation des récepteurs, sans effet pharmacologique (Naloxone)

? Principaux opioïdes Opioïdes faibles codéine tramadol buprénorphine Opioïdes forts morphine hydromorphone oxycodone fentanyl méthadone ? Les agonistes Activent le récepteur auquel ils se fixent. Les agonistes-antagonistes Substance qui possède, selon le type de récepteur au quelle elle se fixe, un pouvoir activateur ou inhibiteur. Ex: la pentazocine (fortalgésic) agoniste mu et antagoniste sur les récepteurs de la sédation et de l’euphorie, donc rentre en compétition avec les autres opiacés sur ces récepteurs. Donc peut provoquer un sy de sevrage chez quelqu’un qui prend régul de la mo par exemple Les agonistes partiels N’a pas d’affinité réduite pour ses récepteurs. Administré seul, il exerce un effet agoniste. En présence d’autres opiacés agonistes il devient antagoniste et interragit avec eux. Attention, notion de proportion entre les deux. Cette limitation théorique,in vitro, ne se retrouve pas en clinique. Effet plafond cf définition. C. Schäli, 1997 p18

Comment choisir un opiacé? en fonction De l’intensité de la douleur Du type de douleur Des traitements en cours De la fonction rénale Des effets secondaires Quels sont les critères qui peuvent orienter le choix d’un opiacé par rapport à un autre?

Echelle analgésique à 3 paliers Douleur forte Douleur modérée Douleur faible Palier 3 Non-opioïde: Paracétamol, AINS (acide acétylsalicylique) +/- adjuvants Référence: morphine po Hydromorphone méthadone, fentanyl, oxycodone +/- non-opioïdes +/- adjuvants Palier 2 Codéine, tramadol +/- non-opioïdes +/- adjuvants Palier 1 Si antalgie insuffisante OMS, collaboration avec IASP 1999

Paliers de l’OMS, remarques Le palier 1 peut être maintenu lors du passage aux paliers 2 et 3 Il existe une dose-plafond dans le palier 2, le soulagement de la douleur y est donc limité Les paliers 2 et 3 ne sont en principe pas associés Des traitements adjuvants peuvent être ajoutés à chaque palier (antiépileptiques, antidépresseurs, corticoïdes, biphosphonates, myorelaxant, antispasmodiques, traitements locaux, etc.)

Choix de l’opioïde en fonction De l’intensité de la douleur Du type de douleur ? Des traitements en cours De la fonction hépatique De la fonction rénale Des effets secondaires

Le type de douleurs Les opiacés sont efficaces dans les douleurs par excès de nociception Quelle est leur place dans le traitement de la douleur neuropathique?

Opioïdes et douleurs neuropathiques Oui, ils sont efficaces ! Mais dose souvent + élevée que pour la douleur nociceptive Pas d’opioïde plus efficace qu’un autre La méthadone est prometteuse: Agoniste des récepteurs µ et  Antagoniste NMDA Association médicamenteuse: Morphine + gabapentine, plus efficace que mo ou gabapentine seules (GR A) Gabapentine + morphine vs morphine seule ou gabapentine seule: effet additif sur l’efficacité (grade A)

Choix de l’opioïde en fonction De l’intensité de la douleur Du type de douleur Des traitements en cours? De la fonction hépatique? De la fonction rénale? Des effets secondaires

Opioïdes et Pharmacocinétique Métabolisme hépatique par Les isoenzymes du CYP450 Polymorphisme génétique (toxicité/inefficacité) risque d’interaction médicamenteuse Risque d’accumulation si insuffisance hépatique Glucuroconjugaison (morphine-hydromorphone) Elimination principale par voie rénale Les opiacés peuvent être l’objet d’interactions médicamenteuses qui sont souvent méconnues. Métabolisme hépatique et élimination rénale des opiacés, peuvent avoir un impact dans la clinique: Le métabolisme hépatique se fait soit par la voie métabolique oxydative des cyt P450 soit par glucuroconjugaison. Ces métabolites obtenus au niveau hépatique peuvent être pharmacologiquement actifs ou inactifs. S’il y a perturbation au niveau de ces voies métaboliques, il peut y avoir accumulation de la subst mère, diminution des métabolites actifs avec soit un effet sur l’efficacité, soit une baisse d’efficacité soit une accumulation avec un effet toxique. La perturbation de la voie métabolique peut être de deux origines: en raison d’un un polymorphisme génétique, ou du à des interactions médicamenteuses. Un certain nombres de médicaments sont eux-mêmes métabolisés par cette voie oxydative, sont des inducteurs ou des inhibiteurs et vont renter en compétition avec la voie métabolique des opiacés. Impact dans la pratique: offrir le max de sécurité lors de l’administration d’opiacés

Cytochromes et métabolisme des analgésiques CF Samer at al Can J Anesth 2005;52:8.1-16

Revue des opiacés

Tramadol Effet analgésique par mécanisme d’action double: - opioïde agoniste à faible affinité pour récept μ - inhibition du recaptage de la sérotonine et noradrénaline MH: métabolite actif (P450 2D6) contribue à l’efficacité antalgique Elimination rénale du tramadol et métabolites Patients >75 ans: pic plasmatique retardé (> 70min), élimination retardée, biodisponibilité accrue. Schaad, Med et Hyg 2001;2346:1085-87 Il existe un grand polymorphisme génétique de l’expression du cyt P450 2D6 dans la population. Entre 5-10 % de la population présente un déficit de l’expression de ce cytochrome, ce qui se traduit par un taux bas du métabolite actif et une faible réponse à l’effet antalgique du tramadol (voie per os) Le tramadol inhibe le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine et possède un mécanisme similaire aux antidépresseurs tricycliques ou de la venlafaxine. Cette propriété participe à l’effet antalgique. En complément, le tramadol stimule la libération de la noradrénaline et de la sérotonine. Cytochromes P450: avant d’être éliminé par les reins, les médic subissent un certain nbre de biotransformations au niveau hépatique. Les transformations catabolisées par les cytochromes P450 donnent lieu à les problèmes les plus importants. Il y a une large variabilité individuelle dans le niveau d’expression de ces cytochromes

Tramadol: interactions médicamenteuses Risque d’interactions médicamenteuses avec les IRS Risque de convulsions augmentée en association avec la plupart des antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques (abaissent le seuil épileptogène) Schaad, Med et Hyg 2001 L’association d’un antidépresseur bloquant fortement le P450 2D6, par ex. paroxetine (Deroxat), fluoxétine (Fluctine), tricycliques, ou d’autres bloqueurs du 2D6 empêchent sa biotransformation en son métabolite actif Davis et Srivastava. Drugs Aging 2003 Anti dépresseurs sérotoninergiques ISRS: fluoxétine,sertraline, citalopram, etc… Le sy sérotoninergique peut se manifester entre 12h et 3 semaines après l’introduction du tramadol Les autres bloqueurs du 2D6: neuroleptiques: haloperidol et levomepromazine, risperidone. Les antiarythmiques comme la flécainide(Tambocor), l’amiodarone, la quinidine, le propafénone (rythmonorm).

Tramadol: effets secondaires Effets secondaires: même profil que la morphine les plus fréquemment décrits: nausées, vertige, étourdissement, transpiration, sécheresse buccale Avantage: moins de constipation Doses initiales: 50-100 mg/4-6h (NB: 20 gttes = 50 mg) Doses maximales/24h: 400 mg/j, (300 mg si > 75 ans)

Syndrome sérotoninergique critères diagnostiques: Altération de l’état mental Agitation Myoclonies Hyperréflexie Tremor Incoordination motrice Diaphorèse Fièvre diarrhée au moins 3 signes cliniques sont présents suite à l’introduction d’un médicament augmentant l’activité sérotoninergique autres étiologies exclues: infectieuses, métaboliques, abus médicamenteux, sy de manque Hallucinations, mutisme, repli sur soi ou au contraire de l’agitation, confusion 42%, agitation(20%)etc Diagnostic difficile, formes bénignes peuvent passer inaperçues et les formes graves peuvent être mortelles. Complication précoce après un changement méd habituellement durant les deux premiers jours Décès du à tr du rythme, IR sur rhabdomyolyse, civd.

Codéine Codéine morphine (effet analgésique) Iso-enzyme absent c/o 5 à 10% des caucasiens Bloqué par de nombreux médicaments: (antidépresseurs, neuroleptiques, β bloquants…) Doses: 30-60 mg/4h CYP 450 2D6 1) les métaboliseurs lents ("poor metabolizer«  PM) avec une déficience enzymatique complète, représentant 5 à 10 % des Caucasiens;1,14 2) les métaboliseurs intermédiaires ("intermediate metabolizers" IM) à l’activité enzymatique diminuée (10–15 % des Caucasiens); 3) les bons métaboliseurs, individus qui ont une activité enzymatique normale ("extensive metabolizers" EM), représentant 60 à 70 % des Caucasiens; 4) à l’autre extrême, les métaboliseurs ultra rapides ("ultrarapid metabolizers" UM) qui ont un métabolisme accéléré (1–10 % des Caucasiens). La codéine doit être activée en morphine par le CYP2D6 (O-déméthylation) pour déployer son effet analgésique (Figure 4). Chez les individus EM du CYP2D6, environ 10 % de la codéine est bioactivée en morphine.20,21 Des études randomisées contrôlées ont démontré l’inefficacité de la codéine chez les PM22,23 et d’autres études expérimentales ont conforté cette hypothèse.24–26 L’efficacité analgésique de la codéine sera donc limitée chez les patients PM. A l’inverse, les UM pourront voir l’effet de la codéine et de ses dérivés s’accentuer, la production de morphine étant augmentée. Ainsi, une intoxication sévère à la codéine à des posologies standards a entraîné un coma prolongé chez un patient dont le génotypage et le phénotypage du CYP2D6 a mis en évidence un métabolisme ultrarapide du CYP2D6.21 Can J Anesth 2005

Opioïdes du palier 2 Efficacité antalgique variable en lien avec un polymorphisme génétique (CYP2D6) Risque d’interactions médicamenteuses: Baisse de l’efficacité Augmentation de la toxicité Cf article de Samer dans le Can J Anesth 2005 Avantages: pas de carnet à souche, ne s’appelle pas morphine. Cave chez le patient cancéreux avec des douleurs modérées à sévères, ou multimédiqués

Morphine Opiacé de référence pour les douleurs modérées à sévères (palier 3) : prescrite en première intension Agoniste pur des récepteurs µ (δ κ) Activation des récepteurs : analgésie sédation, dépression respiratoire, nausées, ↓ motilité gastro-intestinale, modification de l’humeur (euphorie, dysphorie)

Morphine Biodisponibilité orale faible ~ 33% (variation inter individuelle marquée) Demi-vie plasmatique (2-3h) < effet analgésique (4-6h) Glucuroconjugaison hépatique en métabolites actifs (50-60% de la dose) morphine-3-glucuronide (M3G) morphine-6-glucuronide (M6G) M6G effet analgésique ≥ morphine M3G pas de liaison aux récepteurs µ. Toxicité SNC? activation des récepteurs NMDA? La morphine et ses métabolites s’accumulent en cas d’IR Biodisponibilité orale faible d’environ 33% (16-68%) Il y a peu ou pas d’interaction médicamenteuse connue avec la morphine, si ce ne sont les substances qui altèrent la fonction hépatique et rénale. Effets pharmacodynamiques : interaction pharmacodynamique de la morphine avec d’autres substances qui agissent sur le SNC. Ce n’est pas une vraie interaction médicamenteuse en elle-même. Effets sédatifs additifs avec d’autres dépresseurs du SNC: anxiolytiques, neuroleptiques, les antidépresseurs et l’alcool. Les effets constipants additifs avec les anticholinergiques et les antagonistes 5HT3 (odensetron). Récemment, hypothèse d’une interaction entre la mo et les benzo qui antagoniseraient l’effet de la mo au niveau des récepteurs. P 131 (Oxford university press)

Fonction rénale Sujets sains Morphine PO Insuffisants rénaux Morphine IV 1000 100 10 1 1000 100 10 1 Concentration plasmatique (mmol/l) Concentration plasmatique (mmol/l) L’IR a des conséquences principalement sur l’élimination des métabolites actifs de la mo. Les taux de M3G et de M6G peuvent rester très élevés pdt plusieurs jours sans tx de morphine mesurable. 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 0.0 4.0 8.0 12.0 16.0 20.0 24.0 Temps (heures) Temps (heures) Morphine Morphine-6-G Morphine-3-G Osborne R et al. Clin Pharmacol Ther 1993

Hydromorphone Agoniste pur récepteurs µ 5-7x plus puissant que la morphine Durée d’action similaire à la morphine Mh : métabolite actif (HM3G) par glucuroconjugaison , pas d’action antalgique, effet neurotoxique à haute dose? Effets secondaires ≈ similaires à la morphine Accumulation en cas d’IR

Oxycodone Dérivé semi synthétique de la thébaïne (codéine) ~ 1.5 à 2x plus puissant que la morphine Agoniste sélectif récepteurs µ, effet sur les récepteurs K non confirmé chez l’humain. MH: Métabolites peu actifs(CYP3A4 + 2D6): noroxycodone / oxymorphone. Effet antalgique et effets secondaires liés à la substance mère Interactions médicamenteuses potentielles (impact en clinique non démontré?) Effets secondaires similaires à la morphine Accumulation en cas d’insuffisance rénale

Buprénorphine (BU) Agoniste partiel des récepteurs µ effet plafond présumé pour l’analgésie, effet antagoniste potentiel si administré chez patient recevant déjà un agoniste pur (théorie pharmacologique!) Ce que l’on observe en clinique: possibilité d’association de patch de BU avec R de morphine ou autre agoniste µ Mercadante et al. JPSM 2006. vol 32,2:175-179 Rester prudent lors de passage de hautes doses d’agonistes pur vers la BU ! Utiliser si possible la forme sublinguale (Temgesic®) pour les réserves

Buprénorphine (BU) MH: métabolite actif (CYP3A4): norbuprénorphine + glucuroconjugaison rapide BU et métabolites Élimination principale par les selles Pas d’accumulation en cas d’insuffisance rénale Mêmes effets secondaires que la morphine Forme transdermique réservée aux douleurs stabilisées

Fentanyl Opioïde synthétique, agoniste µ, très liposoluble S’accumule dans le tissu graisseux après exposition prolongée 75 à100 x plus puissant que la morphine Mh : métabolite inactif 90%(CYP3A4) Interactions médicamenteuses possibles avec les inhibiteurs du CYP3A4 (risque de toxicité) Excrétion rénale (métabolite inactif), < 10% dose intacte dans l’urine et < 10% dans les fèces Peu de risque de toxicité en cas d’insuffisance rénale Effets secondaires similaires à la morphine Par voie transdermique: moins de constipation que la morphine (MST)

Indications au Fentanyl transdermique Troubles de la déglutition, de l’absorption digestive, ou autres causes d’intolérance à la voie orale Insuffisance rénale Réservé aux douleurs stabilisées

Fentanyl transdermique Délai d'action après l'application du 1er patch  12h Persistance de l'effet après retrait du patch  12h Grande variation dans l’absorption  par la chaleur  dans la cachexie Autre cause ? Réaction allergiques  30% Rajouter les doses de réserve sous forme de morphine, hydromorphone, oxycodone lorsque c’est possible. Car coût élevé du fenta transmuqueux. Élimination après ablation du patch peut être encore plus élevée chez la personne âgée. Dans variation de l’absorption: oedèmes Grande variation dans l’absorption du patch d’un patient à l’autre et pour le même patient Oxford university press p182 La variabilité intra individuelle est de 3 à 75% sur l’application d’un patch pdt 72h (mesure de la dose restante dans le patch) . Solassol I, Oncol Rep 2005;14:1029-1036 (Oxford university press P 190) La demi vie d’élimination après ablation du patch est augmentée chez la personne âgée (2x plus longue) Le désavantage du système transdermique est la lenteur de la titration. Effet max à l’initiation du patch est entre 17 et 48h. C’est pourquoi il est nécessaire de donner des doses de réserves d’un autre opiacé jusqu’au moment de trouver la dose adéquate. Oxford university press P 181

Fentanyl transmuqueux (FT) 60% de l’absorption maximale en 3 minutes Les patients frottent la sucette entre la joue et les gencives en la tournant fréquemment jusqu’à dissolution complète de la substance (~15 min) L’effet analgésique max devrait se manifester dans les 30 ‘ et dure env 2h Indication principale : exacerbations douloureuses de courte durée et douleurs incidentes* Limites: troubles cognitifs, bouche sèche, prix élevé Pas de corrélation établie entre les doses de FT et les doses de fond. Commencer par la dose la plus basse (200micrg) et titrer jusqu’ à la dose efficace. Une étude montre l’efficacité du fentanyl transmuqueux dans l’exacerbation douloureuse. * Farrar j et all j nat cancer inst 1998

Insuffisance hépatique Intéractions médicamenteuses (IM) Opioides Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Intéractions médicamenteuses (IM) Codéine accumulation Accumulation Inhibiteurs CYP2D6 Tramadol IMAO, sérotoninergiques, inducteurs/inhibiteurs CYP2B6, 2D6,3A4 Morphine Accumulation de métabolites actifs Accumulation tardive Glucuroconjugaison hépatique: pas d’IM Hydromorphone Accumulation des métabolites actifs Buprénorphine Pas d’accumulation Élimination par les fèces µ opioid agoniste partiel CYP 3A4 + glucuroconjugaison Oxycodone Inducteurs/inhibiteurs CYP3A4 Fentanyl Accumulation de métabolites inactifs Inducteurs/inhibiteurs CYP3A4 Constatations principales : La plupart des analgésiques sont métabolisés via les isoenzymes du CYP soumis à un polymorphisme génétique. Les AINS sont métabolisés par le CYP2C9; les opioïdes qualifiés de " faibles " (codéine, tramadol), antidépresseurs et dextrométhorphane par le CYP2D6 et certains opioïdes “forts” (buprénorphine, méthadone ou fentanyl) par le CYP3A4/5. Après administration de doses usuelles, une toxicité médicamenteuse ou, au contraire, une inefficacité thérapeutique peut survenir en fonction du polymorphisme et de la substance. Les interactions médicamenteuses, en mimant les défauts génétiques du fait de l’existence d’inhibiteurs et d’inducteurs des CYP, participent également à la variabilité de réponse aux analgésiques. Can J Anesth 2005

Opioïdes et insuffisance hépatique(IH) Débuter à faible dose et titrer lentement Espacer les doses dans l’IH décompensée Éviter les formes transdermiques et les formes retard Utiliser des formes rapides orales ou par voie parentérale Éviter les opioïdes faibles tels que la Codéine et le Tramadol Éviter d’associer les opioides avec les anxiolytiques et les sédatifs, particulièrement les benzodiazépines Mellar P. Davis 2009 oxford university press ch3 p 57

Opioïdes du palier 3 Pas d’effet plafond Limitation des doses lié à l’apparition des effets secondaires Il n’y a pas d’évidence en faveur d’un opioïde en terme d’une meilleure antalgie ou de moins d’effets secondaires Grande variabilité interindividuelle en terme d’efficacité et d’effets secondaires La morphine reste actuellement l’opioïde de référence, recommandé en première intension Le choix d’un autre opioïde se justifie en cas d’insuffisance rénale, d’antécédents d’effets secondaires intolérables ou lorsqu’un mode d’administration différent est requis (voie transdermique) Penser au risque d’interaction médicamenteuse chez le patient polymédiqué

Administrer des opiaces Quelques principes de base

Principes du traitement selon l’OMS par voie orale Le médicament doit être administré en première intention par voie orale à horaire fixe Les médicaments doivent être administrés à intervalles réguliers, en fonction de la durée d’action du médicament par palier Le traitement antalgique doit être adapté à l’intensité de la douleur, en considérant trois paliers

Initiation du traitement Choisir un opioïde à effet immédiat par exemple, morphine 5mg aux 4h cave patient âgé (2-3mg aux 4h) Mettre à disposition des réserves (entredoses) équivalentes au 1/6 dose/24h Anticiper les effets secondaires Contact régulier avec le patient/soins à domicile Information au patient et aux proches: risque d’effet secondaires. Phénomène de tolérance aux effets sec. Nausées/vomissement, constipation, utilisation des réserves: aux heures, si plus de 3 réserves: appeler. Si problème inhabituel, appeler. Un contact téléphonique après 48h de ttt et nouvelle consultation après une semaine. Expliquer l’effet sédatif réversible en début de ttt. Il peut être important de parler des représentations que se fait le patient ou ses proches d’un traitement de morphine, anticiper les peurs liés à la prise des opiacés: toxicomanie, tolérance, dépendance.

« Enseignement au patient » Travail d’équipe Initiation du traitement Représentations et expériences antérieure Effets secondaires principaux et comment y faire face Utilisation des réserves! Appeler si: > 3 réserves, persistance des effets sec.

« Enseignement au patient » En cours de traitement Les risques (dépendance physique, intoxication) Si les douleurs augmentent? Quand appeler ? Dépendant du lieu de soins Recommandations particulières en cas d’utilisation de dispositifs transdermiques

Opiacés: craintes Tolérance Etat physiologique caractérisé par une diminution des effets habituels d’un médicament à la suite de son administration continue Dépendance physique Adaptation physiologique de l’organisme à la présence d’un médicament, correspondant à l’apparition d’un syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal du médicament ou d’administration d’un antagoniste. Toxicomanie (addiction) Usage compulsif de médicaments pour des raisons non-médicales, se caractérisant par un besoin irrésistible d’être sous l’emprise des effets euphorisants d’une drogue, par opposition à ses effets antalgiques.

Adaptation du traitement Si douleurs mal soulagées augmenter les doses après 24 à 48 heures, par paliers de 20 à 30% ou sur la base des réserves utilisées Cave patient âgé: palier de 10-20% max Adapter les réserves de manière similaire

Morphine: douleurs stabilisées Introduire éventuellement un opiacé à effet retard Maintenir les doses de réserve sous forme rapide Si les douleurs réapparaissent: - titrer au moyen des doses de réserve ou - arrêter la forme retard pour repasser à une forme rapide toutes les 4 heures Morphine à effet rapide/24h = morphine retard/24h MST: administration toutes les 12h

Modalités d’administration Indications et limites

La voie orale est la voie de référence pour administrer la morphine Dans l’idéal: 2 formes galéniques forme à libération normale (action rapide) pour déterminer la dose d’équilibre forme à libération retardée pour le traitement de fond lorsque la douleur est stabilisée Forme à libération normale: forme à action rapide Dans la forme à action rapide le pic de concentration plasmatique est atteint durant la première heure. Début d’activité antalgique, déjà après 20 (30)min. dans les formes à libération retardée le pic plasmatique apparait dans les 2 à 6h après l’administration. Ce pic est atténué. Donc il est plus difficile d’obtenir rapidement une antalgie adéquate et d’ajuster les doses pendant la période de titration. Limites dans la pratique à discuter. Domicile, compliance etc… L’utilisation d’une forme à action rapide est recommandée dans la pratique dans la phase d’initiation d’un traitement chez un patient naïf d’opiacés et lors de douleurs décompensées chez un patient déjà traité avec une forme retard (patch ou cp retard) Recommandations EAPC, BJC 2001

Voie parentérale Indications: - Patient ne pouvant pas avaler - Troubles de l’absorption orale, par ex. iléus - Nausées et vomissement réfractaires - Constipation réfractaire Equivalence morphine PO / SC : 2 / 1 Equivalence morphine PO / IV : 3 / 1 Préférer la voie scut : sûre et mieux tolérée CI: thrombopénie sévère/anasarque Voie scut mieux tolérée tant au niveau des effets sec, aussi rapide que iv, sûre.

Effets indésirables des opiacés Classiques: - nausées, vomissements (prévenir) - constipation (laxatifs systématiques) - somnolence parfois aussi; sudations, prurit, rétention urinaire, oedèmes Tous les opiacés du palier 3 provoquent le même éventail d’effets secondaires à des degrés divers. Ceci est probablement du plus à la variabilité inter individuelle, qu’à la substance elle-même.

Effets indésirables des opiacés Nausées/vomissements: prévention p.ex métoclopramide 10 mg en réserve, au besoin, 10 mg/4h + réserves (dose max 120mg/jour) alternative: halopéridol 0.5-1 mg po/sc, au besoin, 0.5 mg aux 8h + réserves

Effets indésirables des opiacés Sédation: Peut survenir à l’instauration du traitement ou lors d’augmentation des doses (env. 20%) Une tolérance à cet effet se développe généralement en 3-5 jours Si importante, réduire les doses ou changer d’opiacé (rotation)

Neurotoxicité des opiacés Myoclonies Hallucinations Neurotoxicité Hyperalgésie, allodynie Troubles cognitifs, Etat confusionnel aigu. Sédation sévère

Neuro-toxicité: facteurs de risque Utilisation prolongée d’un opiacé et/ou doses élevées Utilisation concomitante de psychotropes Troubles cognitifs pré-existants Insuffisance rénale Déshydratation Age avancé Daeninck, Bruera. Acta Anaesth Scand 1999;43:924-38 ANTICIPER!!!!

Effets toxiques des opiacés: TTT Hydrater Si apports po limités; voie sc: NaCl 0.9% Si possible, changer d’opiacé P. ex: passage de la morphine à l’hydromorphone Si pas possible, diminuer les doses Exclure d’autres facteurs aggravants P. ex: insuffisance rénale, hypercalcémie, etc. Traiter les symptômes Halopéridol pour hallucinations/agitation

Rotation des opiacés Définition: passage d’un opiacé à l’autre lorsque Les effets secondaires sont intolérables Ou/et les douleurs insuffisamment soulagées Ou que la voie d’administration n’est plus adaptée Objectif Améliorer la réponse globale Hypothèses Variabilité individuelle Tolérance croisée incomplète Objectif: obtenir un meilleur rapport efficacité analgésique / effets indésirables ou permettre une augmentation suffisante des doses pour un contrôle satisfaisant de la douleur Cette pratique est principalement basée sur l’expérience clinique et sur des études observationnelles Mécanismes spécifiques par lequel le changement d’opiacés améliore la réponse globale: Hypothèses: gde variabilité dans la réponse individuelle tant au niveau des effets secondaires que de l’efficacité analgésique Tolérance croisée incomplète pour les effets analgésiques et effets sec Je rajouterais : l’élimination des métabolites actifs spécifiques ( pour la morphine par exemple) Tout changement d’opiacés est susceptible de produire différents effets soit favorables, soit défavorables.

Rotation des opiacés Calculer la dose équianalgésique entre l’opioide en cours et le nouvel opioide, nécessite: Utilisation deTables d’équianalgésie Réduction des doses en fonction de la situation clinique concernée (recommandations d’expert) Titration du nouvel opioïde selon évaluation de la douleur H Knotkova, RK Portenoy JPSM 2009;38(3):426-439 Puissance respective des opiacés est définie comme le rapport des doses nécessaires pour obtenir approximativement des effets équivalents: déterminé par des essais cliniques contrôlés qui comparent les différents opiacés en s’appliquant à un standard. Historiquement, 10 mg de mo parentéral a été considéré comme le standard. Les essais cliniques qui ont permis d’établir ces tables d’équianalgésie n’ont pas tenus compte des facteurs suivants: Influence de l’administration chronique Direction de la rotation L’importance de la dose au moment du changement Les influences liées à l’âge, la race, la co-médication et les co-morbidités

Conseils pour la pratique Les opiacés ne représentent qu’une partie de la prise en charge médicamenteuse de la douleur Utilisation des opiacés demande une constante anticipation des effets secondaires CAVE constipation, déshydratation, associations médicamenteuses… Le patient doit prendre part à son traitement-utilisation des réserves, proposer des réserves-ne pas attendre! Évaluation continue en équipe (effet des réserves!) Douleur décompensée demande une nouvelle titration donc un passage à une forme rapide Si escalade des doses avec un patch de Fentanyl, se poser la question de l’absorption Cave aux rotations d’opiacés à hauts dosages!! En particulier des patch aux formes à action rapide Si doutes…n’hésitez pas à appeler le consultant en SP !