Antivitamines K Adaptation du traitement Présentation du 08/01/2015 Dr Nadia EL JELJAL Laboratoire LABOMAINE

Antivitamines K (AVK) Maniement difficile 1ère cause d’accidents iatrogéniques (hémorragiques) Marge thérapeutique étroite Importante variabilité inter- et intra-individuelle (facteurs génétiques et environnementaux) Surveillance biologique indispensable (INR)

Mécanisme d’action Inhibent l’activité de 2 enzymes nécessaires au processus de réduction de la vitamine K naturelle oxydée La vit K époxyde réductase La vit K réductase La vit K réduite est le cofacteur de la carboxylase qui assure la γcarboxylation des facteurs II, VII, IX, X et des protéine C et S.

Principales caractéristiques des AVK Demi-vie (h) Posologie moyenne (mg/j) Comprimé sécable en Durée d’action après arrêt de l’AVK (j) Demi-vie courte Acénocoumarol (Sintrom® 4mg) (Minisintrom® 1mg) 8-9 2-10 (1 à 2 prises/j) 4 non 2-3 Demi-vie longue Fluindione (Previscan®20mg) Warfarine (Coumadine® 5mg) (Coumadine® 2mg) 30 35-45 5-40 (1 prise /j) 2-15 (1 prise/j) 2 3-4

Principales indications des AVK

Surveillance biologique La mise en place et le suivi se fait grâce à l’INR (International Normalized Ratio) ISI INR= [TQ malade/TQ témoin] TQ: Temps de Quick ISI: Indice de sensibilité international du réactif Mode d’expression du niveau d’anticoagulation indépendant du réactif utilisé NE PAS SE FIER AU TP (Taux de Prothrombine) !!! (réactif dépendant)

Quelle est valeur cible de l’INR ? Pour la plupart des indications l’INR doit être compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 Prothèses valvulaires mécaniques: l’INR dépend du type de prothèse et des caractéristiques du patient

Comment instaurer un traitement par AVK ? Dose initiale: Toujours probatoire, proche de la dose d’équilibre Adaptée en fonction de l’INR La prise quotidienne se fait de préférence le soir afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l’INR Sujet âgé (>75 ans ou >65 ans et polypathologique) Dose initiale réduite de moitié car risque de surdosage

Comment instaurer un traitement par AVK ? Relais Héparine/AVK AVK co-prescrits précocement, dès les 2 premiers jours de l’héparinothérapie et pendant au minimum 5 jours. En raison du temps de latence de l’action anticoagulante des AVK L’héparine est arrêtée lorsque l’INR est dans la zone thérapeutique 2 jours consécutifs Le 1er contrôle doit s’effectuer après la 3ème prise d’AVK pour dépister une hypersensibilité individuelle: INR > 2 : surdosage diminution de la posologie

Comment adapter le traitement ? En début de traitement: contrôles fréquents jusqu’à ce que l’INR ait atteint la valeur cible souhaitée L’ajustement de la posologie d’effectue par paliers, en contrôlant l’INR tous les 2 à 4 jours jusqu’à stabilisation sur 2 contrôles successifs Si l’INR cible n’est pas atteint, ajustement de la posologie. Le 1er contrôle doit être fait 3 jours après la modification de posologie et les contrôles suivants tous les 2 à 4 jours jusqu’à obtention de l’INR cible Quand l’INR cible est atteint et stabilisé: posologie maintenue. Les contrôles sont espacés en quelques semaines jusqu’à intervalle maximal d’un mois.

L’ajustement de posologie se fait par palier SINTROM 4 mg Dose initiale: 4 mg (1 cp à 4 mg) Ajustement: palier de 1 mg (soit 1 cp à 1 mg ou ¼ cp à 4 mg) MINISINTROM 1 mg Dose initiale: 4 mg (4 cp de 1 mg ou 1 cp à 4 mg) COUMADINE 2 mg Dose initiale: 5 mg ( 1cp à 5 mg) Ajustement: palier de 1 mg ( ½ cp à 2 mg) COUMADINE 5 mg Ajustement: palier de 1 mg ( ½ cp à 2 mg) PREVISCAN 20 mg Dose initiale: 20 mg (1 cp) Ajustement: palier de 5 mg (soit ¼ cp)

Quels sont les risques d’un traitement par AVK ? Risque hémorragique +++ Spontanée ou traumatique/ associée ou non à un surdosage Hémorragie grave définie par Extériorisée non contrôlable par les moyens usuels Instabilité hémodynamique Localisation pouvant engager le pronostic vital ou fonctionnel Nécessité de transfusion Hémorragie grave = prise en charge hospitalière

Surdosage asymptomatique ou hémorragie non grave INR mesuré INR cible 2,5 ( fenêtre entre 2 et 3) INR cible ≥ 3 ( fenêtre entre 2,5-3,5 ou 3-4,5) INR < 4 Pas de saut de prise Pas d’apport de vit K 4 ≤ INR < 6 Saut d’une prise 6 ≤ INR < 10 Arrêt du traitement 1 à 2mg de vit K per os Avis spécialisé (cardiologue) pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vit K per os INR ≥ 10 5 mg de vit K per os Avis spécialisé sans délai ou hospitalisation

Surdosage AVK La cause du surdosage doit être recherchée et prise en compte dans l’adaptation éventuelle de la posologie Un contrôle de l’INR doit être réalisé le lendemain En cas de persistance d’un INR suprathérapeutique, les recommandations doivent être reconduites

Facteurs influençant l’efficacité d’une même dose d’AVK L’alimentation Interactions médicamenteuses Âge Poids extrêmes Facteurs héréditaires

Interactions alimentaires INHIBENT AVK POTENTIALISENT AVK

Interférences médicamenteuses POTENTIALISATION INHIBITION Aspirine, AINS, Ticlopidine Antifongiques azolés ATB Sulfamides hypoglycémiants Fibrates, Statines Amiodarone Hormones thyroïdiennes Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine Allopurinol Tamoxifène Barbituriques Rifampicine Griséofulvine Questran Tégretol Oestrogènes Dihydan Millepertuis Efavirenz Huile de paraffine au long cours

L’âge La dose nécessaire chez le sujet > 60 ans décroît avec l’âge en raison de la diminution du catabolisme La stabilité du traitement peut être perturbée par les pathologies intercurrentes (épisodes infectieux aigus, insuffisance rénale, insuffisance hépatique) et le grand nombre de médicaments associés

Facteurs héréditaires Polymorphisme P450CYP2C9 métabolisant la warfarine: hypersensibilité par réduction de son catabolisme Résistance d’origine génétique: mutations du gène VKORC1 ( sous unité C1 de la vit K oxydo réductase)

Carnet d’information et de suivi du traitement Répertorie les valeurs de l’INR et la posologie Permet une coordination des soins entre les différents professionnels de santé

Le message du biologiste Un surdosage asymptomatique peut cacher une erreur pré-analytique !!! Devant tout INR supra-thérapeutique inexpliqué, il faut éliminer: Un tube coagulé Un tube hémolysé Une mauvaise agitation Le non respect du délai pré-analytique, de la température de conservation Contrôle indispensable sur un 2ème prélèvement

Références Bon usage des médicaments antivitamine K. ANSM Juillet 2012 Prise en charge des surdosage en AVK. HAS Avril 2008

Merci de votre attention