la toxicologie médicamenteuse Introduction à la toxicologie médicamenteuse Présenté par: Hammoudi Abdelkader Encadré par: Dr Kaddour

Plan: Introduction Etude statistique des intoxications médicamenteuses en Algérie (Bilan du centre antipoison en 2013) Démarche diagnostique lors des intoxications médicamenteuses Prise en charge des intoxications médicamenteuses Conclusion

Introduction

Tous les médicaments sont des toxiques potentiels et c’est la dose qui fait le poison. Les intoxications médicamenteuses constituent un vrai problème de santé dans plusieurs pays du monde et représentent une cause fréquente de venue dans les services d’urgences et réanimation ou d’appel téléphonique des centres antipoison.

Etude statistique des intoxications médicamenteuses En algérie Bilan du centre antipoison CAP d’Alger (2013)

67,2% 5312 2593 7905 Intoxications médicamenteuses Intoxications non médicamenteuses Total 5312 2593 7905 67,2%

Profil des intoxications médicamenteuses de 1991 à 2013 :

Répartition des intoxications médicamenteuses selon le sexe :

Répartition des intoxications médicamenteuses par classe d’âge :

Répartition des intoxications médicamenteuses selon l’âge et le sexe:

Répartition des intoxications médicamenteuses selon les circonstances d’intoxication et catégorie d’âge :

Classes thérapeutiques incriminées :

Classification des médicaments

Traitement psychiatrique Médicaments dirigés contre un agent infectieux Médicaments relatifs à un organe Médicaments Relatifs à un dysfonctionnement de l’organisme

Traitement psychiatrique (psychotropes) Tropein En 1957, Delay et Deniker, définissent les psychotropes « substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle qui ont un tropisme psychologique, c’est-à-dire qui sont susceptibles de modifier l’activité mentale sans préjuger du type de cette modification » Leur classification repose sur la notion de « tonus psychique » qui comporte 2 composantes : la vigilance et l’humeur. esprit, l’âme et (le comportement).  changer.

classification des psychotropes psycholeptiques nooleptiques qui diminuent surtout la vigilance. Les thymoleptiques qui diminuent surtout l’humeur. psycho-analeptiques noo-analeptiques : qui augmentent surtout la vigilance Les thymo-analeptiques : qui augmentent surtout l’humeur. psychodysleptiques Les hallucinogénes : Les stupéfiants : morphine.

Classification des médicaments psychotropes

Interaction au niveau du recépteur Mode d’action des psychotropes synthèse Inactivation Recapture stockage Dégradation Libération Interaction au niveau du recépteur

La sous classe la plus incriminée dans les intoxications médicamenteuses??

Antibactériens et antibiotiques Parasitologie Médicaments dirigés contre un agent infectieux Antibactériens et antibiotiques Parasitologie sulfamides, pénicillines, tétracyclines ectoparasitoses, protozooses, helminthiases Antipaludéens Antituberculeux et antilépreux Antifongiques Mycoses cutanéo-muqueuses, digestives, vaginales, sous-cutanées Mycobacterium tuberculosis, M.leprae. Antiviraux Antiseptiques Ils bloquent le cycle de multiplication intracellulaire des virus Alcool éthylique, formol, teinture d'iode Vaccins, Gammaglobulines, sérums

Classification des antibiotiques : Médicaments dirigés contre un agent infectieux Classification des antibiotiques : L’Origine : élaboré par un organisme (naturel) ou produit par synthèse (synthétique ou semi synthétique) Le Mode d’action : paroi, membrane cytoplasmique,synthèse des protéines, synthèse des acides nucléiques. Le Spectre d’activité : liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs (spectre étroit ou large) La Nature chimique : très variable, elle est basée souvent sur une structure de base (ex : cycle β lactame) .

Toxicité des antibiotiques subs large spectre (tétracyclines, chloramphénicol, amoxicilline + acide clavulanique)  perturbation et une modification de la flore intestinale. les macrolides entraîneront une inhibition enzymatique la rifampicine, inducteur enzymatique puissant tétracyclines et les fluoroquinolones( production RLO) rougeurs, et des érythèmes Toxicité des antibiotiques Atteinte de différentes lignées - aplasie médullaire (chloramphénicol), - agranulocytose (sulfamides), - anémie hémolytique par déficit en G6PD (sulfamides) Accidents d'ordre bactériologique Interactions sur les systèmes enzymatiques Phototoxicité Signes neurologiques Signes rénaux Signes hématologiques Signes hépatiques Signes gastro-intestinaux Accidents d'ordre allergique atteintes cochléovestibulaires : vertiges(aminosides), gentamycine. • atteintes du SNC : hallucinations, vertiges, convulsions, encéphalopathies (pénicillines, bétalactamines) néphropathies tubulointerstitielles (les aminosides, les sulfamides, les tétracyclines ;  doser régulièrement la concentration plasmatique de l'aminoside réactions immunotoxiques d’ordre anaphylactiques(éruptions cutanéomuqueuses ) Subs: bétalactamines et les sulfamides Hyperbilirubinémie (rifampicine). Hépato-toxicité (association amoxicilline + acide clavulanique) Nausées, vomissements (macrolides - bétalactamines), Diarrhée et colite (macrolides, ass amox + acide clavulanique)

Cardiologie Ophtalmologie Dermatologie Pneumologie Endocrinologie Médicaments relatifs à un organe Cardiologie Ophtalmologie affections cardiovasculaires, maladies hypertensives, affections artérielles affection du nerf optique, du globe oculaire Dermatologie Pneumologie eczémas, affections des glandes sébacées et des follicules pileux affections respiratoires : broncho-dilatateurs Endocrinologie Rhumatologie affections de la thyroïde, des parathyroïdes pathologies osseuses, arthrose Stomatologie Gastro-entérologie affections dentaires et buccales troubles digestifs, gastroduodénales, pancréatiques, hépatobiliaires : cholérétiques, Urologie affections uro-néphrologiques

Médicaments relatifs à un dysfonctionnement del’ organisme. Hématologie Cancérologie Trt de l’anémie, leucémies, troubles de l’hémostase…ex : anticoagulants antimitotiques Diabétologie Métabolisme antidiabétiques oraux carences vitaminiques Allergo-immunologie Hormones Traitement de l’allergie déficits immunitaires ; antihistaminiques Cortisone et Insuline

Démarche diagnostique lors d’une intoxication médicamenteuse

Anamnèse Le toxique La nature du toxique; Quantité injérée; Voie de pénétration; Le délai entre l’ingestion et l’arrivée à l’hopital (intérêts dans le choix du prélèvement). L’intoxiqué antécédents pathologiques, traitements en cours …. âge et le poids circonstances de l’intoxication:Tentative de suicide, , toxicomanie, erreur thérapeutique L’intoxication

Examens cliniques Définition d’un toxidrome : Les symptômes  tous les organes et les fonctions. Il faut d’abord rechercher une défaillance vitale nécessitant un traitement symptomatique immédiat : État respiratoire, neurologique, cardiovasculaire. Examen clef : Outre son intérêt pour évaluer la gravité de l'intoxication, il permet, à lui seul, de confirmer la prise d'un toxique suspecté, d'identifier un toxique méconnu et d'orienter les examens complémentaires. L’approche clinique d’un sujet intoxiqué doit être orientée sur la recherche de toxidromes. Définition d’un toxidrome : Un toxidrome, ou syndrome d’origine toxique, est un ensemble de symptômes cliniques, biologiques et/ou électrocardiographiques évocateur d’une pathologie toxique. Ces symptômes sont la conséquence directe de l’action toxicodynamique des xénobiotiques.

Les principaux toxidromes Le syndrome anticholinergique ou atropinique syndrome confusionnel, une tachycardie sinusale, des pupilles dilatées et symétriques, une soif, une sécheresse cutanéomuqueuse, une rétention d’urines ADT,certains antiH, antiparkinsoniens, ou de solanacées (datura). Le syndrome sympathomimétique ou adrénergique agitation, des convulsions, une HTA le plus souvent (hypotension dans les formes graves), une tachycardie, une hyperthermie, une hyperglycémie, une hypokaliémie . théophylline, les amphétamines ou la cocaïne. Le syndrome malin des neuroleptiques confusion, une hypertonie généralisée avec hyperréflexie ostéotendineuse, des sueurs, une hyperthermie, une instabilité hémodynamique ,ainsi qu’une rhabdomyolyse .

Examens biologiques Ionogramme : Hyperkaliémie (digitalique), hypokaliémie (théophylline, chloroquine..) Hypoglycémie : Insuline, sulfamides hypoglycémiants. Bilan hépatique : transaminases (paracétamol) Bilan rénal : IR ou néphropathies chroniques (néphrotoxiques ; AINS, diurétiques,IEC, aminoglycosides, Amphotéricine B …. Bilan hématologique FNS en cas d’anémie(alpha méthyldopa), Agranulocytose, aplasie médullaire…. Bilan d’hémostase, TP et INR (Anti vitamine K). adapter au mieux le traitement du patient( Intérêt thérapeutique) . de confirmer un diagnostic suspecté et au moins(Intérêt diagnostique) les anomalies des paramètres biologiques de base constituent des critères de gravité reconnus d'intoxications.(Intérêt pronostique) Autres examens complémentaires : Radiographie thoracique et abdominale. Electrocardiogramme ( Stabilisants de membrane). Electroencéphalogramme.

collaboration clinico-analytique Analyse toxicologique Le dialogue entre le clinicien demandeur et l’analyste qui réalise l’examen est indispensable évaluer sa gravité de l’intoxication identifier et/ou de doser le toxique afin de confirmer ou non l’hypothèse d’intoxication surveiller l’efficacité du traitement. collaboration clinico-analytique

Le prélèvement Le sang: milieu biologique dans lequel la concentration d’un mdt est mieux corrélée à la toxicité (facteur de gravité ou facteur pronostique). Les urines: peut apporter des informations complémentaires sur la consommation des xénobiotiques au cours des 24 à 48 heures précédant le recueil (données cumulatives) Des prélèvements à visée conservatoire sont indiqués dès l’admission du patient, lorsque l’étiologie toxique n’est pas claire ou s’il existe des signes de gravité. Le liquide de lavage gastrique: peut être très utile si ingestion récente . Autres types d’échantillons: LCR, cheveux, salive, sueur ….). L’interprétation d’un dosage sanguin devra prendre en compte de nombreux paramètres toxicocinétiques et toxicodynamiques

Techniques qualitatives Techniques quantitatives Techniques analytiques Techniques qualitatives Techniques quantitatives Test d’oientation : technique colorimétrique : Ex, (Salicylés, Phénothiazines, Imipramine). *principe : Une substance mise en contact avec un réactif produit une réaction colorée. *Avantages : méthode rapide, peu coûteuse. *Inconvénients : présence d’interférences, manque de sensibilité, souvent utilisée pour indiquer la présence d’une classe de médicaments. Techniques immunochromatographique : détection qualitative et semi quantitative des médicaments dans l’urine humaine. *Principe: Réaction immunochimique, entre les antigènes et les anticorps . *Avantages : Tests sensibles et relativement spécifiques. *Limites : Tests utilisés uniquement avec l’urine humaine, -Nombre de molécules accessibles par ces tests est limités. Test d’orientation : Techniques immunochromatographique : détection qualitative et semi quantitative des médicaments dans l’urine humaine. *Principe: Réaction immunochimique, entre les antigènes et les anticorps . *Avantages : Tests sensibles et relativement spécifiques. *Limites : Tests utilisés uniquement avec l’urine humaine, -Nombre de molécules accessibles par ces tests est limités.

Techniques qualitatives Techniques analytiques Techniques qualitatives CCM: Chromatographie sur Couches Minces Détection et identification : Lecture des (Rf) des spots, révélation donnant l’apparition soit : coloration ; Ou fluorescence *Avantages : méthode peu coûteuse. *Inconvénients : peu sensible,très longue, incompatible avec l’urgence. HPTLC: (High Performance Thin Layer Chromatography) = CCM, mais automatisé avec détecteur UV superposition des deux spectres, on confirmera la présence de la molécule en suspicion. -Avantages : Temps d’analyse réduit, consommation réduite des solvants, large domaine d’applications. HPLC : High Performance Liquide Chromatography techniques séparatives sur colonne qui, couplées à différentes méthodes de détection, permettent d’augmenter la sensibilité et la spécificité.

Techniques quantitatives Techniques analytiques Techniques quantitatives Dosage spectrophotométrique dans l’UV ou le visible qui consiste à mesurer l’ absorbance à une longueur d’onde définie Réaction d’Ag etAc spécifique • les méthodes en phase homogène EMIT, FPIA etKIMS techniques en phase hétérogène RIA,IEA,ELISA. Avantages : méthodes souvent rapides. *Inconvénients : sensibilité variable, réactions croisées coût élevé HPLC et CPG Avantages :couplées à différentes méthodes de détection très Sensibles et spécifique Inconvénients : Le délai d’obtention des résultats coûteux nécessitent un personnel très spécialisé. Immunodosage Techniques chromatographiques

Prise en charge des intoxications médicamenteuses

Traitement Symptomatique la correction des défaillances vitales : correction des troubles ventilatoire correction de l’état hémodynamique , cardiocirculatoire et neurologique. Sa mise en œuvre doit être Systématique et précoce. Il n’exige pas la connaissance de l’étiologie. Le plus souvent suffisant pour assurer une évolution favorable

Traitement évacuateur Objectif : éliminer les toxiques non encore absorbés (prévenir l’absorption ⇒ biodisponibilité) Mise en œuvre : Après traitement symptomatique. Protocoles différents selon mode exposition : digestive, cutanée ou oculaire. Ne peut assurer le traitement à lui seul.

Traitement épurateur Objectif : faciliter l’élimination des toxiques, par voie naturelle ou artificielle. Elimination rénale : Diurèse osmotique est d’intérêt très limité. Diurèse forcée alcalinisante est utile pour les acides faibles (salicylés, phénobarbital) L'épuration extra rénale : L'hémodialyse et l'exsanguino-transfusion

Traitement spécifique ; antidotal Un antidote est un médicament dont l'action spécifique a pu être établie, capable soit de modifier la cinétique du toxique soit d'en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l'utilisation améliore le pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication. C'est un complément précieux aux mesures d'épuration et au traitement symptomatique

La répartition des types des traitements préconisés, lors des intoxications, nous donne le graphique ci-dessous ;

2 cas décès ont été enregistrés Répartition des cas selon l’évolution clinique et la survenue de complication Absence de complication dans 76.9%. *10 cas de complication ont été enregistrés, soit un taux de 0.2%. 2 cas décès ont été enregistrés 73.6%

Conclusion

Une bonne prise en charge d'une intoxication aiguë nécessite une bonne collaboration entre médecin de garde des urgences, médecin réanimateur et médecin du Centre Anti Poison surtout en cas de doute sur la nature du toxique, sa composition, sa toxicité et les traitements spécifiques. Le pronostic des patients intoxiqués a bénéficié des progrès de la réanimation. La connaissance des toxidromes et des facteurs pronostiques spécifiques est essentielle. L’analyse toxicologique est un complément dans la prise en charge des intoxications médicamenteuses et constitue la clé de voûte du raisonnement clinique. Au terme de cette étude les recommandations suivantes sont proposées : Lutter contre l’exclusion sociale relative à la malade mentale et aux personnes âgées. Appliquer la réglementation sur la vente et la préscription des médicaments. Introduire dans les programmes d’éducation sanitaire les premiers gestes en cas d’intoxication. Suivie thérapeutique pour les traitements à long terme par dosage sanguin des médicaments surtout pour les médicaments à indexe thérapeutique faible.

Bibliographie *Rapport annuel 2013 , centre antipoison d’Alger. *P. Compagnon, V. Danel, J.-P. Goullé, Place des analyses toxicologiques, Réanimation 15 (2006) 370–373 *P. NISSE, Le screening toxicologique aux urgences, Centre antipoison, toxicovigilance, CHRU de Lille2010. *Michèle Génestal, Claudine Cabot, Olivier Anglés, Principales intoxications aiguës *S. Achour, Gh. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani, Intoxication aigue Approche diagnostique et prise en charge. *Dr Hedi Mammeri, MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES, MCU-PH, Service de Bactériologie, CHU Amiens. *Tégué Guindo, Les intoxications médicamenteuses à l’hôpital du Point G de 2000 à 2004 à propos de 104 cas, université de BAMAKO, année2005/2006. *Olivia BŒUF-CAZOU, Evolution de la consommation de médicaments psychoactifs en milieu du travail ; impact sur le fonctionnement cognitifs, Université de Toulouse, année2009. *F. Lapostolle , H. Gourlain , F. Adnet , C. Lapandry, Identification des toxiques et dosage. *B. Mégarbane, L. Donetti, T. Blanc, G. Chéron, F. Jacobs, Groupe d’experts de la SRLF, Intoxications graves par médicaments et substances illicites en réanimation, Réanimation 15 (2006) 332–342. *SANOGO DJENEBA SINGARE, DISPENSATION DES PSYCHOTROPES DANS LE MILIEU URBAIN CAS DE BAMAKO, thèse de l’université de BAMAKO, Année2007. *M. Merad, R. Merad , Toxicité des antibiotiques , Médecine du Maghreb 2001 n°91 *S. Achour, Gh. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani,Intoxication aigue, Approche diagnostique et prise en charge

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