Rejets de médicaments et de métaux dans les eaux usées hospitalières et urbaines d’une grande agglomération française J.P. Goullé1,2, E. Saussereau1, C. Lacroix1, J. Spiroux3, D. Cellier4, M. Guerbet2 1 - Groupe Hospitalier, Le Havre 2 – Université de Rouen, UFR Médecine Pharmacie, ABTE EA 4651 3 – URPS Médecins de Haute-Normandie 4 – Université de Rouen, UFR Sciences et Techniques Congrès santé environnement Marseille, 6 – 7 décembre 2013

RISQUE ENVIRONNEMENTAL : LE CONSTAT Résidus de médicaments  eaux superficielles, eaux souterraines  eaux résiduaires, boues de STEP  eau du robinet Résidus de médicaments dans l'eau: un risque encore mal connu 26/02/2009 La présence de médicaments à l'état de traces dans l'eau a été mise en évidence par de nombreuses études. Si l'impact écologique est avéré, l'impact sanitaire pour l'homme -encore mal connu- serait indissociable de celui lié à l'exposition à de multiples polluants. Face à ce risque émergent, les mesures réglementaires apparaissent insuffisantes. Environnement : les eaux polluées par les médicaments

RISQUE ENVIRONNEMENTAL : LE CONSTAT Au niveau mondial chaque année  100.000 t. /an médicaments consommés  rejetés dans l’environnement

RISQUE ENVIRONNEMENTAL : LE CONSTAT médicaments humains médicaments vétérinaires patients hôpitaux industries décharges eaux usées sols stations d’épuration boues de station risques environnementaux eaux souterraines eaux superficielles risques sanitaires usines d’eau de consommation

MATÉRIEL ET MÉTHODES STATION D’ÉPURATION DE L’AGGLOMÉRATION STEP EAUX USÉES CHU + CAC

Recueil quotidien eaux usées (29 j) eaux usées exclusivement MATÉRIEL ET MÉTHODES Recueil quotidien eaux usées (29 j) eaux usées exclusivement Préleveurs asservis au débit (4 points) Hôpitaux : point unique CHU Rouen et CAC STEP : entrée, milieu, sortie

ICP- MS ou « torche à plasma » DOSAGE DES MÉTAUX ICP- MS ou « torche à plasma » Dosage simultané de 34 éléments Me, Me lourds Dosage semi-quantitatif 34 éléments supplémentaires

Qu’est-ce qu’un appareil d’ICP ? ICP = Inductively Coupled Plasma Plasma issu couplage inductif e- libres +oscillations rapides Champ M généré Ar Nébulisation de l’échantillon biologique dans ce plasma (8000K) Atomes de métaux ionisés La mesure : détecteur de masse (ICP-MS)

Les performances de l’ICP-MS FAAS GFAAS ICP-MS Quadripôle 1ppq 1ppt 1ppb 1ppm 1000ppm

Table périodique des éléments 1 - 10 ppt 100 ppt - 10 ppb 0.1 - 1 ppt 10 - 100 ppt > 10 ppb H He Li Be B C N O F Ne Na Mg Al Si P S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Fr Ra Ac Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr

INTÉRÊT DE L’ICP-MS  Méthode multiélémentaire parfaitement adaptée à la tox. humaine et environnement Extrêmement sensible (< ppt = 10-12) Spécifique (détecteur de masse) Multiélémentaire (34 + 34 éléments) Relativement rapide  Certains éléments ne sont accessibles que par cette technique (lanthanides Gd, uranides Th)

SPECTROMÈTRE A PLASMA INDUIT ICP : Inductively Coupled Plasma

L’ICP-MS EN TOXICOLOGIE  Dosages de métaux dans des domaines variés Toxicologie clinique Toxicologie judiciaire Toxicologie professionnelle Toxicologie environnementale Autres applications

MÉTAUX : MATÉRIEL ET MÉTHODES Eaux usées : centrifugées, filtrées (0,7 µm) Dilution 1/5 (HNO3, butanol, triton) Étalonnage aqueux Eau usée certifiée (EU – L – 2), Séronorm urines Dosage ICP-MS : X7CCT Thermo Elemental (1) (1) Goullé et al. Forensic Sci Int. 2005, 153 : 39-44

34 éléments en mode semi-quantitatif 34 éléments quantifiés 34 éléments en mode semi-quantitatif 1 - 10 ppt 100 ppt - 10 ppb 0.1 - 1 ppt 10 - 100 ppt > 10 ppb H He Li Be B C N O F Ne Na Mg Al Si P S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Fr Ra Ac Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr

MÉTAUX : MATÉRIEL ET MÉTHODES 3 métaux marqueurs d’activités médicales dans les eaux usées (1) : Argent (Ag) : films argentiques Gadolinium (Gd) : contraste IRM Platine (Pt) : antinéoplasique (1) Goullé et al. Bull Environ Contam Toxicol 2012 89 1220-24

MÉTAUX : RÉSULTATS (LD et LQ en µg/L) 107Ag 0,17 0,58 157Gd 0,001 0,004 195Pt 0,003 0,01

DOSAGES DE MÉTAUX Argent (Ag)

µg/L

µg/L µg/L JOURS OUVRABLES JOURS NON OUVRABLES

µg/L Sels argentiques utilisés en radiologie (mammographies) JOURS S D S D V S D V S D

DOSAGES DE MÉTAUX Gadolinium (Gd)

µg/L 0.002 LQ = 0.004

µg/L µg/L 0.002 0.002 JOURS OUVRABLES JOURS NON OUVRABLES LQ = 0.004

µg/L Chélates de Gd non toxiques utilisés en IRM (toxicité Gd3+ +++) JOURS S D S D V S D V S D

DOSAGES DE MÉTAUX Platine (Pt)

µg/L

µg/L µg/L JOURS OUVRABLES JOURS NON OUVRABLES

µg/L Médicaments utilisés : oxiplatine, cisplatine, carboplatine JOURS S D S D V S D V S D

MÉTAUX : QUELLE PART POUR LE CHU ? Importance de la mesure des débits quotidiens : STEP : 82.000 m3 / j - CHU : 289 m3 / j (0,3%) 157Gd en g / 28 j 195Pt en g / 28 j Entrée STEP 388 ± 19 40,1 ± 2,0 Sortie CHU 20,6 ± 1,0 (5,3 %) 3,8 ± 0,2 (9,4 %)

MÉTAUX : ÉLIMINATION / STEP ? Une grande partie de ces deux métaux n’est pas éliminée au niveau de la STEP 157Gd (g/28j) 195Pt (g/28j) Entrée STEP 388 ± 19 43,1 ± 2,2 Sortie STEP 341 ± 17 29,7 ± 1,5 Proportion non éliminée 88 % 69 %

MÉTAUX : REJETS ANNUELS Quantités annuelles de métaux rejetées par l’agglomération dans la Seine - Argent : bien éliminé avec les particules solides pendant le traitement primaire physico-chimique - Gadolinium # 4,0 kg : sa présence nouvelle dans l’environnement principalement liée aux activités médicales (IRM) - Platine # 0,35 kg : ce Pt médical ne représente qu’une faible part du métal trouvé dans l’environnement, de l’ordre de 3 à 12 %

MÉTAUX : CONCLUSION (1) Dans les eaux usées, la présence des 3 métaux (Ag, Gd, Pt) est représentative des activités médicales. Les concentrations sont 10 à 20 fois plus importantes dans les eaux usées de l’hôpital que dans celles de l’agglomération Rapportée aux débits, la contribution du CHU pour ces métaux ne représente que 1,3 à 9,4 % de la quantité totale éliminée dans les eaux usées de l’agglomération

MÉTAUX : CONCLUSION (2) La quantité totale de tous les métaux rejetés dans les eaux de la Seine par la STEP de l’agglomération est de plusieurs kg par jour Les procédés de traitement des eaux usées / STEP doivent être améliorés pour éliminer certains métaux : Gd, Pt en particulier L’évaluation du risque environnemental est nécessaire compte tenu de leur toxicité et de leur usage croissant

DOSAGES DE MÉDICAMENTS

DOSAGES DE MEDICAMENTS : LC-MS/MS

MÉDICAMENTS : MATÉRIEL ET MÉTHODES Eaux usées : centrifugées, filtrées (0,7 µm) Injection directe 0,35 mL (60 - 1000 mL) Préparation en ligne des échantillons (1) Temps de préparation réduit (min / 2h) Dosage HPLC-MS/MS (1) Lacroix et al. Ann Toxicol Anal. 2008, 20 : 25-38

Extraction en ligne (eaux usées) PREPARATION EN LIGNE Extraction en ligne (eaux usées) Eau usée HPLC OASIS  POUBELLE HPLC SPECTROMETE DE MASSE ATLANTIS C18

Elution / séparation / dosage des médicaments PREPARATION EN LIGNE Elution / séparation / dosage des médicaments HPLC  OASIS POUBELLE Elution HPLC Dosage Séparation médicaments SPECTROMETRE DE MASEE ATLANTIS C18

MÉDICAMENTS : RÉSULTATS 20 médicaments quantifiés (1) acébutolol codéine oxazépam bisoprolol disopyramide propoxyphène buflomédil flécainide propranolol carbamazépine labétalol tramadol céliprolol lidocaïne venlafaxine cétirizine méprobamate vérapamil citalopram métroprolol (1) Saussereau et al. Bull Environ Contam Toxicol 2013 91: 171-6

MÉDICAMENTS : ÉLIMINATION / EAUX Concentrations moyennes en µg/L Sortie CHU Sortie agglomération Tramadol (2,4 ± 0,2) Céliprolol (2,7 ± 0,3) Méprobamate (1,6 ± 0,2) Propoxyphène (1,4± 0,2) Oxazépam (1,1 ± 0,1) Méprobamate (1,2 ± 0,1) Venlafaxine (0,8 ± 0,08) Oxazépam (1,2 ± 0,1) Codéine (0,7 ± 0,07) Tramadol (1,1 ± 0,1) Propoxyphène (0,7 ± 0,07) Flécaïnide (1,0 ± 0,1)

MÉDICAMENTS : REJETS ANNUELS Rejets annuels les plus importants en Kg Sortie CHU Sortie Agglomération Tramadol (0,25) Céliprolol (82) Méprobamate (0,17) Propoxyphène (42) Oxazépam (0,12) Méprobamate (35) Venlafaxine (0,09) Oxazépam (35) Codéine (0,07) Tramadol (33) Propoxyphène (0,07) Flécaïnide (29)

MÉDICAMENTS : RÉSULTATS Contribution hospitalière dans les rejets (kg/an) Molécule Sortie CHU Entrée STEP Part du CHU Tramadol 0,25 32,8 0,8 % Méprobamate 0,17 35,4 < 0,5 % Oxazépam 0,12 34,5 Venlafaxine 0,07 23,4 Codéine 15,6 Propoxyphène 42,3

MÉDICAMENTS : RÉSULTATS Performance de la STEP : % Élimination = x 100 I entrée STEPI – I sortie STEP I I entrée STEP I

MÉDICAMENTS : RÉSULTATS Bonne performance de la STEP : élim. ≥ 60 % Molécule Sortie STEP (kg) Part éliminée dans STEP Buflomédil 2,6 75 % Labétalol 2,1 67 % Méprobamate 12,1 66 % Propoxyphène 16,3 61 %

MÉDICAMENTS : REJETS ANNUELS Mauvaise performance de la STEP : élim. < 10 % Molécule Sortie STEP (kg) Part éliminée dans STEP Céliprolol 75,6 7,8 % Tramadol 38,0 < 1 % Oxazépam 31,9 7,5 % Flécaïnide 28,2 2,8 % Venlafaxine 24,3

MÉDICAMENTS : CONCLUSION (1) Les concentrations des médicaments éliminés dans les eaux usées du CHU, sont comparables à celles des eaux usées de l’agglomération Rapportée aux débits, la contribution du CHU pour les médicaments ne représente que < 1 % de la quantité totale éliminée dans les eaux usées de l’agglomération

MÉDICAMENTS : CONCLUSION (2) Pour les médicaments considérés les rejets de la STEP dans les eaux de la Seine sont de l’ordre du kg par jour. Les procédés de traitement des eaux usées (STEP) sont peu ou non efficaces pour de nb médicaments. Pris en considération / évaluation du risque environnemental

CONCLUSION GENERALE Les performances des méthodes analytiques de routine développées pour les dosage de médicaments et de métaux dans les eaux usées Intérêt du dosage des métaux dont certains (Gd, Pt) sont des marqueurs pertinents de l’activité médicale hospitalière Confirmation de la faible efficacité des STEP pour éliminer les métaux et les médicaments des eaux usées (nécessaire d’évaluer le risque environnemental)