Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin: Apport du Registre Epimad C Gower-Rousseau Service d’Epidémiologie Registre EPIMAD (INSERM InVS) et EA 2694 CHRU Lille

Plan Clinique et histoire naturelle Données épidémiologiques Etiologie des MICI Arguments pour un rôle de l’environnement Arguments pour un rôle de la génétique Registre Epimad Méthodes Résultats Conclusions

Une épidémie des temps modernes? au cours de la vie = 1%* Risque individuel de développer une MICI au cours de la vie = 1%* *Ekbom A et al. Gastroenterology. 1991

Maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH): LES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L'INTESTIN (MICI) UN PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE Maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH): Maladies chroniques évoluant par poussées entrecoupées de périodes de rémission. causes = ? pas de traitement spécifique touchent les sujets jeunes: retentissement majeur sur la vie affective, familiale et professionnelle MC et RCH en poussée: ALD prises en charge à 100% par la Securité Sociale 2,5 millions patients atteints en Europe et USA Au moins 200 000 patients atteints en France

MC : probabilité de résection intestinale Figure 6 : Risque actuariel de chirurgie d ’exérèse intestinale au cours de la maladie de Crohn dans 3 séries de la littérature (National Cooperative Crohn ’s disease study; 569 patients; Copenhague, étude de cohorte non sélectionnée 373 patients; Rothschild, recrutement hospitalier 2340 patients) Années après le diagnostic 5

Formes chroniques actives invalidantes Signes extra-digestifs Complications de la RCH Poussées sévères colite grave colectasie (dilatation colique) risque de perforation urgence thérapeutique Formes chroniques actives invalidantes qualité de vie altérée Signes extra-digestifs Cancer colique % de cancers coliques années

Etiologie des MICI Arguments pour un rôle de l’environnement Evolution temporelle des incidences Répartition spatiale des incidences Etude des populations migrantes Facteurs d’Environnement Arguments pour un rôle de la génétique Formes familiales Etude des jumeaux Differences ethniques Facteurs Génétiques Interaction Facteurs E/G

Variations de l’incidence des MICI dans le temps Annual incidence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Uppsala-County, Sweden, 1945-1983 Ekbom A. Inflamm Bowel Dis 2004. 15 Ulcerative colitis Crohn's disease 10 Incidence per 100,000 5 1985 1995 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985

Évolution de l’incidence de la MC et de la RCH Loftus. Gastroenterology 2004 9 9

Variations spatiales de l’incidence médico-sociale des MICI en France (ALD) MC RCH Nerich V et al. IBD 2006

Evolution de l’incidence de MC chez l’enfant (Suède 1990/2001) Hildebrand H, et al. Gut. 2003

Variations de l’incidence des MICI dans l’espace Cosnes J et Gower-Rousseau C. Gastroenterology 2011

Incidence de MICI chez des enfants de migrants nés ou arrivés dans l’enfance dans le comté de Leicester (GB) 1972-1989 Incidence ajustée (pour 100 000) 18 16 14 12 RCH 10 MC 8 6 4 2 Européens Asiatiques Du Sud Hindous Sikh Arabes Probert et al, Gut 1992; Jayanthi et al, QJMed 1992

Niveau d’interêt de la recherche sur les facteurs physiopathologiques des MICI Génétique Flore intestinale Immunité Niveau d’interêt Environnement Environnement Agents Infectieux Dabord infectieux mycobateries puis rougeole voir listeria Découverte 1ert gene NOD2 Interet flore i,ntestinale et mofif immuno Puis plus tardivement facteurs env Regain interet mibrobiote/AIEC pour les agents infectieux Agents Infectieux 1960 1970 1980 1990 2000 2010 …..avec le temps… Prof. Fiocchi, USA 14

Physiopathologie des MICI Facteurs déclenchants Antigènes luminaux (bacteries) Susceptibilité génétique Facteurs déclenchants Environnement Réponse Immune Anormale MICI

Formes Familiales de MICI 5-10% des patients avec MICI ont un parent au 1er degré atteint de MICI RR de MICI s’il existe un parent au 1er degré atteint de MICI : - MC : x 10-40 - RCH : x 15-20 Orholm et al. N Engl J Med 1991 16

Concordance de MICI chez les jumeaux monozygotes et dizygotes 50% monozygotes dizygotes Three points: First, mz twins show higher conc than dz twins, for both cd and us, suggesting role of genetics Second, concordance is higher in mz twins for cd than for us, suggesting greater role of genetics in cd than uc Third, concordance never greater than 50%, even for cd mz twins, suggesting environmental influences are great dizygotes Crohn RCH Tysk et al. Gut 1988 Orholm et al. Scand J Gastroenterol. 2000 Ng et al. Inflamm Bowel Dis 2012 17

Le risque associé est faible: Ex: IRGM OR=1,3 TNFSF15 OR=1,3

Pistes physiopathologiques MC Les pistes Interet de mettre en evidence des genes=aider à trouver des pistes Pour quoi codent ils ? NO2=role ds immunité innée (immédiate, lympho et macro) 1ere barriere NOD2=permet la prsenttaion des ag bacteriens aux lympho Autophagy=regule la phagocytose des bacteries anomaies de la clairance Il23=immunité adaptative=2eme barriere basée sur B reg, plus retardé (qques heure pour innée et plusieurs mois pour adaptative Rc IL23 Gènes barieres miqueuse surtt RCH avec anomalies de la barriere muqueuse Il10=immunité adaptative Anomalie rc b il10 formes précoces enfant Faire une diapo sur etude bodo RCH

Facteurs déclenchants Physiopathologie des MICI Antigènes luminaux (bacteries) Susceptibilité génetique Facteurs déclenchants Environnement Réponse Immune Anormale MICI

Facteurs environnementaux dans les MICI 1982 1994

Consommation de tabac et risque de MICI RCH MC 0,4 1 2 OR cumulé Calkins Dig Dis Sci 1989 Meta analyse 9 études cas-témoins

Appendicectomie et protection vis à vis de la RCH Andersson et al N Engl J Med 2001

?

Infections intestinales Facteurs Causalité Infections intestinales ++ Antibiothérapie OP ou THS + Polluants ? Soleil (Vit D) Alimentation

Hazard ratio (HR) third vs first tertile Risque de MICI et macronutriments Cohorte E3N Total Protein Hazard ratio (HR) third vs first tertile 3.31 ( 95% CI =1.41-7.77) P trend 0.007 Total Carbohydrates: HR =0.68 (0.37-1.27) P trend 0.26 Total Fats: HR =1.24 (0.57-2.72) P trend 0.77 Jantchou et al. Am J Gastroenterol 2010

Risques alimentaires dans les MICI (Asie) MC RCH Viandes Viandes Poisson-coquillages Graisses Produits laitiers Sucreries

Japon Kitahora et al. J Gastro 1995

Facteurs déclenchants Physiopathologie des MICI Antigènes luminaux (bacteries) Susceptibilité génetique Facteurs déclenchants Environnement Réponse Immune Anormale MICI

Le microbiote humain intestinal Abondance : 1014 bacteries Diversité : ~ 1000 espèces ‘Niches Ecologiques’ (ileon /colon) Trois « phyla » (divisions) majeures Metagénome (bacterial DNA): ~108 gènes Fonctions bénéfiques pour l’hôte  Symbiose Complexe Microbiote intestinal différent entre MC RCH & contrôles Qin J et al., Nature 2010 ; 464 : 59 31

Predominance de Bacteroidetes Le microbiote humain est très influencé par les changements de de diète alimentaire des enfants Burkina Fasso Italie Riche en graisses en protéines animales en sucre en amidon Pauvre en fibres Pauvre en graisses en protéines animales Riche en amidon en fibres en sucres Predominance de Bacteroidetes Firmicutes et Proteobacteria sont plus abondants De Filippo et al., PNAS, 2010

Apport du Registre EPIMAD De l’épidémiologie descriptive à l’analytique « Un registre est une structure épidémiologique, faite d’’hommes et de de femmes qui se dédient à ce Registre » Pr Pierre Ducimetière

Conseil Scientifique (n=15): Pr A Cortot Dr R Marti Pr JL Salomez Responsables Scientifiques Pr JF Colombel Dr C Gower-Rousseau Conseil Scientifique (n=15): Chaque centre représenté Chaque spécialité représentée Chaque fonction représentée (médecin, ingénieur, technicien, chercheur et enquêteur) Lille Gastro Epidémio Biostastistiques 2 experts 5 enquêteurs Rouen Gastro Epidémio 2 experts 2 enquêteurs Amiens Gastro 2 experts 2 enquêteurs

Méthode d’enregistrement Cas recensé: MICI suspectée patients Enquêteur collecte données (questionnaire standardisé) n=262 ? ? Tous les GE adultes et pédiatres Laboratoire d’anatomopathologie 2 Experts Contrôle Diagnostic final 1 Données PMSI Gower-Rousseau C et al. Gut 1994

Répartition des gastroentérologues dans la région couverte par Epimad - 1999

Répartition des gastroentérologues dans la région couverte par Epimad - 2006

Méthode de classification CI MC Classé en MICI RCH Certaine & Probable PU Possible 2 ans De suivi Pour le Diagnostic final ? 2 Experts Colite aiguë Colite indéterminée Gower-Rousseau C et al. Gut 1994 Non MICI

Le Registre EPIMAD 6 million habitants C’est: 6 million habitants (9.3% de la population française) 242 gastrœntérologues adultes 12 gastrœntérologues pédiatres 8 enquêteurs   21 808 cas recensés au 31/12/2011 79% recensés par les GE libéraux, 14% par les GE des centres hospitaliers généraux et 7% par les GE des CHRU 15 091 MICI 8 890 MC (59%) 5 550 RCH (36.8%) 651 CI (4.2%) 6 717 colites aiguës ou formes possibles de MICI colites inclassées

Qui pose le diagnostic de MICI ? <17 ans 17-39 ans 40-59 ans >60 ans GE libéraux 69% 84% 86% 78% Hôpitaux Généraux 17% 11% 10% 15% universitaires 14% 5% 4% 7% Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Evolution du diagnostic final 1 et reclassement Répartition du diagnostic final 1 (1) entre 1988 et 2009 Colites inclassables Maladie de Crohn 30.5% 17% 8.5% 41% 3% Formes possibles ou colites aiguës ou colites inclassées CD Recto colite hémorragique Proctites ulcérées (1) Gower-Rousseau C, et al. Gut 1994

Diagnostic final après suivi des formes non classantes d’emblée (suivi max de 2 ans) Après 2 ans de suivi, 48% des patients initialement classés en forme possible ou colite aigüe ou colite inclassée n’avaient pas de MICI 3% CI Pas MICI Diagnostic initial 33% 48% Maladie de Crohn 6% Proctite ulcérée 9% Recto colite hémorragique Gower-Rousseau C, et al. Données personnelles

Analyse statistique Définition des cas: Analyses statistiques Cas probables et certains Regroupement des RCH et des proctites ulcérées Analyses statistiques Standardisation directe sur la population européenne Périodes de 3 ans Données de population de l’INSEE

Variation de l’incidence de la MC entre 1988 et 2008 Incidence annuelle moyenne 6.8/105 Incidence /105 8,8 7,6 6.4 6,1 5,3 4.5 Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Maladie de Crohn Incidence selon le sexe et l'âge entre 1988 et 2008

Caractéristiques socio démographiques et cliniques de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006) Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Répartition de la localisation digestive de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006) iléal colique Iléo-colique n=689 n=4678 n=1175 n=367 Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Comparaison des localisations de MC entre les 2 groupes d’âge extrêmes au diagnostic (n= 689 < 17 ans et n=367 >60ans) Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Répartition du type de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006) Gower-Rousseau C et al. DDW 2012 B1=inflammatoire B2=sténosant B3=pénétrant p=0.015 (global) n=689 n=4678 n=1175 n=367

Comparaison de l’évolution du type de la MC entre les sujets d’âge extrême au diagnostic (n= 689 < 17 ans et n=367 >60ans) 367 patients >60 au diagnosis 5% Penetrating 10% 17% Stricturing 22% 78% Inflammatory 68% 689 patients (<17 at diagnosis) n=367 n=295 n=178 n=42 Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Variation de l’incidence de la RCH de 1988 à 2008 Incidence annuelle moyenne 4,4/105 Incidence /105 5,2 4,7 4,4 4,3 3,9 3,6 Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Rectocolite hémorragique Incidence selon le sexe et l’âge Incidence /105 Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Caractéristiques socio démographiques et cliniques selon l’âge au diagnostic chez 4310 patients avec RCH recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006) Au diagnostic de RCH < 17 ans 17 à 39 ans 40 à 59 ans >60 ans P N (%) 213(5) 2434(57) 1189(27) 474(11) - Age médian [IQR] 14 [11-16] 29 [24-34] 47 [43-52] 68 [64-73] Incidence de RCH (/105) [CI 95%] 1.1 [1.0-1.3] 7.5 [7.2-7.8] 4.7 [4.4-4.9] 3.1 [2.9-3.4] <10-4 Hommes (%) 44 50 66 62 Histoire familiale de MICI (%) 13 7 5 3   Durée médiane de délai des Symptoms [IQR] 2 [1-4] 2 [1-6] 2 [1-5] 0.28 Rectorragies (%) Douleur abdominale (%) Amaigrissement (%) 94 57 29 54 25 91 46 22 88 SED (%) <0.05 Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Répartition de la localisation digestive de la RCH selon l’âge au diagnostic chez 4310 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006) Proctite Colite gauche Colite extensive n=213 n=2434 n=1189 n=1189 Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Unité spatiale : canton Hétérogénéité spatiale de l’incidence de la maladie de Crohn a été démontrée Etude sur la période 1990-2003 Unité spatiale : canton Modèle bayésien (Besag York et Mollié) de lissage des rapports standardisés d’incidence (SIR) Méthodes robustes pour la mise en évidence de l’hétérogénéité de l’incidence Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12.

Risques relatifs lissés de MC par cantons : 1990 - 2003 Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12

Risques relatifs lissés de RCH par cantons : 1990 - 2003 Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12

Mise en évidence d’une hétérogénéité spatiale mais Pas de mise en évidence d’agrégats spatiaux d’incidence (zones de sous-incidence ou de sur-incidence statistiquement significatives) Pas de prise en compte de la composante temporelle Utilisations des statistiques de scan - Méthode de détection de clusters d’évènements sans point source défini (méthode objective, pas de connaissance a priori) - D’un point de vue spatial et spatio-temporel - Méthode robuste et récente - Souvent utilisée en épidémiologie Cancer du sein aux Etats-Unis [1] Maladie de Creutzfeldt-Jakob en Grande-Bretagne [2] [1] Kulldorff and al. American Journal of Epidemiology, 146:161-170, 1997 [2] Cousens Sand al.. The Lancet, 357:1002-1007, 2001.

Résultats – Analyse spatiale

Variation de l’incidence de la MC entre 1988 et 2008 dans la population des moins de 20 ans 12,9 7,1 Age au diagnostic 6,5 3,5 1.2 0.5 Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Evolutions de l’incidence de la MC et du tabagisme actif, chez les moins de 20 ans 43% 13 /105 9,5 /105 28%

Hypothèse « antibiotiques » Nombre de doses journalières / 1000 habitants

Dans le registre suédois la phase de montée d’incidence est linéaire Estimation de la prévalence de la MC à partir des données du Registre EPIMAD et des données du Registre suédois d’Uppsala 6,62 incidence 5,21 extrapolation 1965 Dans le registre suédois la phase de montée d’incidence est linéaire

Calcul de prévalence sous l’hypothèse de stabilité 2005-2010 incidence 5,21 6,62 extrapolation 1965 2010 Calcul de prévalence sous l’hypothèse de stabilité 2005-2010 En intégrant l’espérance de vie selon l’âge. Prévalence en France = 118 835 cas de MC en 2010. Dr Chi Tran MCU Mathématiques Université de Lille 1 Un travail analogue pour la RCH montre une prévalence estimée en 2010 à 74 657 cas Soit 193 492 cas de MICI

CONCLUSIONS Registre en population générale permet la puissance nécessaire pour l’étude des facteurs de risque; Permet d’orienter des pistes; Permet des études cas-témoins, des suivis de cohortes; Utilisation de nouvelles méthodes d’analyse géographique; Mise en place d’analyse de corrélations écologiques; Place de l’origine génétique; clusters génétiques; FUTUR = Cohorte prospective de sujets à risque, avant l’apparition de la MICI; Nouvelles méthodes : métabolome, exposome ….

PERSPECTIVES

Crohns’ Disease ulcerative colitis Histoire naturelle des MICI des seniors PEC Diagnostique Evolution et complications PEC thérapeutique Co morbidité Cancers et mortalité Histoire naturelle des MICI pédiatriques PEC Diagnostique Evolution et complications PEC Thérapeutique Cancers et mortalité Registre EPIMAD Crohns’ Disease ulcerative colitis Données d’incidence Cohorte Pédiatrique Recherche des FDR Cohorte Seniors - Etude cas témoins enfant Biomarqueurs/Exposomes Etude MAGIC Etude ORIGIN - Clusters spatiaux et temporo-spatiaux Environnement Formes Familiales/NOD2 Etude ORIGIN Phénotypes exceptionnels MICI/SEP Whole Exome sequencing et Copy number variations Génétiques