Trouble constitutionnel de l’hémostase primaire Pathologies sévères: très rares (0.2 à 2/106) : consanguinité++ Maladie de Willebrand de type 3, certains type 2 Thrombopathie sévère (Glanzmann, Bernard-Soulier) Pathologies modérées: les plus fréquentes Maladie de Willebrand type 1 Fréquence +++ (0,5 à 1 %) Défaut modéré des fonctions plaquettaires (DFP)

Les outils diagnostic Screening: NFP, PFA* 100, TS Ivy Dosage VWF activité, Ag, FVIII Test d’agrégation plaquettaire. Cytométrie en flux Biologie moléculaire * Sensibilité proche de 100% dans déficits sévères, moindre déficits modérés.

Les déficits en facteurs de la coagulation

Le diagnostic Bilan d’hémostase de screening *:NFP, TP, TCA, TT, Fibrinogène, seul le FXIII non exploré Dosage des Facteurs, nécessité de courbe basse… Biologie moléculaire. Recherche d’inhibiteur +++ * Sensibilité proche de 100% dans déficits sévères, moindre déficits modérés.

Symptomatique dès l’enfance Histoire familiale Arguments cliniques en faveur d’une maladie constitutionnelle de l’hémostase Symptomatique dès l’enfance Histoire familiale Hémorragie spontanée ou disproportionnée Hémorragies récidivantes, retardées Multi-sites

L’hémophilie L’hémophilie A (80 %) et B (20%): Sévère <1%, modérée 2-5 %, mineure 5-30 %. Hémarthroses, hématomes +++ Prise en charge dans CTH Carte+++, carnet de suivi. Traitement habituel, dose Présence d’inhibiteur. Prise en charge multi discplinaire, kiné, psycho….

Les déficits rares Les « rare bleeding disorders » regroupent les déficits en FII, FV, FVII, FX, FXI FV+VIII, déficits combinée en FVK dépendants, les afbrinogénémies. Incidences estimées entre 1/500000 (FVII) à 1/2 millions (FII) Transmission le plus souvent récessive, consanguinité+++ Certain déficits ont une expression clinique mal corrélée au taux de facteurs (FXI, FVII) Certains déficit fréquents dans certaines populations (FXI, juif ashkénaze, basque)

Rare bleeding disorder FVII: Les manifestations hémorragiques (saignements muqueux) ne sont pas corrélées à la sévérité du déficit. Chez les homozygotes ou double-hétérozygotes (taux < 2 %), ont été décrit des hémorragie SNC en néonatale et des hémarthroses. FV : homozygotes présentent un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux, hématomes .Des cas d'hémorragie intra-crânienne ont été rapportés, en particulier en période néonatale. FX: Les homozygotes et les hétérozygotes composites présentent des manifestations hémorragiques :épistaxis, ménorragies, hématomes spontanés, hémarthroses, hématuries, hémorragies du cordon, hémorragies cérébroméningées FXI: Expression clinique mal corrélée au taux de FXIc . Saignement sphère ORL, appareil uro-genital +++. Peu ou pas de saignement spontané. FXIII: Hémorragie à la chute du cordon (80%), hémorragie SNC (30%), hématome profonds, hémarthroses, avortements spontanés (+) . Afbrinogénémie: hémorragie à la chute du cordon, saignements muqueux, avortements spontanés.

Diagnostic Déficit en FVII: Seul el TP est allongé Déficit en FX allongement du TP et du TCA Déficit en FV allongement du TP et TCA Afibrinogénémie Allongement du TP et TCA Déficit combiné en FV+VIII Allongement du TP et TCA Déficit en facteurs vitamine K Allongement TP et TCA. Déficit en FXI Allongement du TCA seul FXIII bilan normal.+++ Avant une intervention chirurgicale toujours exploré l’ensemble de la coagulation (anomalie associée) et éliminer un ihnibiteur++++

Prise en charge hémorragie . En urgence devant toute hémorragie chez un patient hémophile connu, traitement le plus tôt possible: Patient en prophylaxie, auto-traitement ++++ Ecouter le patient +++ Appel CTH +++ ou centre de référence. localisation dangereuse, toujours surveiller Avis spécialisé orthopédiste (hémarthrose), pronostic articulaire. Devant absence de réponse au traitement, inhibiteur? Laboratoire +++

Traitements Hémostase primaire - Willebrand sévère ou non répondeur au minrin : Wilstart (40- 50 UI/kg) puis Wilfactin. Avis CTH ++++. - Willebrand modéré: Minirin si test + - Thrombopathie sévère: Transfusion plaquettaire ou rFVIIa (patients immunisés).

Traitement HA et HB Hemophilie sévère: Traitement subsitutif concentrés FVIII (40-50 UI/kg ou FIX (60-80 UI/kg) Hémophilie A modérée ou mineure: Minirin ou concentrés selon réponse Si inhibiteur FEIBA, rFVIIa, avis spécialisé++++++

Traitement des autres déficits en facteur de coagulation Afibrinogénémie: Traitement par concentré de fibrinogène (0.5-0.7/10 kg), risque thrombose+++ Déficit en FXIII: concentré de FXIII (10-20 UI/kg) ou PFC (20 ml/kg) Déficit en FV: PFC (20 ml/kg) Déficit en FVII: rFVIIa (15-20 mg/kg) (risque de thrombose) Déficit en FXI: concentré de FXI (10-20 UI/kg) ou PFC, risque thrombose+++. Déficit en FII ou FX: PPSB (20 UI F/kg) Déficit en FV+VIII: PFC +concentré de FVIII. VKCFD : vitamine K per os voir IV ou PPSB si urgence ou non corection + Traitement par EXACYL…

Stratégie devant patient hémorragique Déficits inconnus: Difficulté car la grande majorité des patients hémorragiques n’ont pas de trouble de l’hémostase. Eliminer les cause fréquentes acquises (thrombopénie) Age+++, histoire, clinique évocatrice, bilan systématique. Laboratoire d’hémostase, bilan de screening Dosage spécialisé, labo+++ Difficulté de différencier les anomalies liées aux saignements/anomalies constitutionnelles.

Contexte chirurgicale: Traitement prophylactique Difficulté d’établir des recommandations au vu de la rareté des déficits. Ces recommandations reposent sur peu de cas et généralement sur des cas sévères. Difficulté d’élargir ces recommandations au déficit sévère/modéré Difficulté au vu de la variabilité clinique de certains déficits. Difficulté d’établir un réel Bénéfice/risque en particulier Hémorragie vs Thrombose AU CAS PAR CAS……

Chirurgie : Prise en charge 1. FXIII - Prise en charge du déficit en FXIII, objectif >5% jusqu’à cicatrisation soit PFC 20ml/kg ou Concentré à 10-20 UI/kg. - Pour grossesse objectif de 10% pour conception et pendant la grossesse pour éviter avortement puis à partir de la 23 SA 500UI /7jours avec taux >30% pour accouchement. 2. Afibrinogénémie: -Objectif Fib> 0.8-1g/l pour la chirurgie avec un Taux > 0.5 jusqu’à cicatrisation. En théorie 0,5 g/10kg augmente de environ 1g la concentration plasmatique. Soit 0,5 à 0,8 g pour 10kg. - Pour grossesse objectif >0,6 voir 1g /l pour conception et pendant la grossesse pour éviter avortement, taux >1g/l pour accouchement. Risque thrombotique ++ 3. FX: - Objectif: 10-20% en post-opératoire. Traitement proposé PPSB 20-30 UI/kg attention concentration en FX du PPSB variable (1UI/Kg de FX augmente d’environ 1,5% le taux de FX. puis à adapter 10-15 UI/kg /24 -48 heures . Risque thrombotique ? 4 FV+VIII. Objectif pour chirurgie mineure FVIII > 50% et FV> 15% pour chirurgie majeure FVIII>70% et FV>25%, puis maintien d’un taux de FVIII>50% et FV? 5. Déficit en facteurs vitamine k dépendants. Traitement par Vitamine K par voie orale , voir parentérale si pas de correction PPSB (risque de thrombose+) 6. Déficit en FV: Objectif >15 % pour chirurgie mineure, >20-25% pour chirurgie majeure. Dose de PFC préconisée de 15-20ml/kg puis de 3-5UI/kg toutes les 12h. Avec objectif de 25% jusqu’à cicatrisation complète. (risque inhibiteur++). Traitement par plaquettes si inhibiteur ou <1% de FV.

Déficit FVII: Déficit en FXI Déficit en FVII, mauvaise corrélation taux de FVII et clinique, variabilité. Risque thrombotique+++ Pas d’objectif précis. Posologie de novoseven 15- 20 micro/kg toutes les 4 -6 heures. Taux hémostatique probablement 10-15%, ajustement sur le TQ. Si pas de Novoseven , PPSB (thrombose) voir PFC. Déficit en FXI Déficit en FXI, mauvaise corrélation taux de FXI expression clinique, variabilité+++. Déficit sévère <15-20%. Risque thrombogène des concentrés. Effet dose+++. Risque inhibiteur. Deux écoles Israélienne et britanniques. -Israel: Pas de traitement systématique pour patient modéré et pour chirurgie non majeur et pour accouchement chez les patientes sévères. Péridurale si taux>30% Objectif: 30 % de FXI. Soit PFC 20ml:kg soit concentré 15-20 UI/kg -Britannique: Traitement systématique y compris chez modéré avec antécédents hémorragiques. Objectif chez sévères 30% (voir 70% dans chirurgie majeure) et chez modéré 70% si antécédents hémorragiques.

Prise en charge contexte chirurgical Déficit connu: Prendre contact avec le centre de suivi. Définir un protocole pour l’intervention Déficit de découverte par bilan systématique Bien évaluer les antécédents hémorragiques surtout déficit en FXI et FVII Vérifier l’absence de déficit combiné Prendre si besoin un avis CTH Pour chirurgie mineur en particulier type extraction dentaire Exacyl+++ Dans tous les cas définir un protocole de prise en charge: Avec le type de produits Les doses Le suivi biologique si nécessaire L’adaptation du traitement Ceci est modulé par la récupération de la molécule, sa demi-vie, et le type de chirurgie. Un numéro de téléphone en cas de besoin Prévenir, la pharmacie, le labo…..

Ne pas oublier les rares mais possible déficits acquis le plus fréquent étant l’hémophilie acquise auto-antiFVIII Mais peut se voir avec tous les facteurs. Prise en charge +++avec CTH, internistes,laboratoire… Traitement par FEIBA ou Novoseven des accidents hémorragiques. Traitement immunosuppresseur corticoides, endoxan, riruximab…..