Conception des systèmes d’eau pharmaceutique 2015 Martin Dupuis Consultation MD

Objectifs Comprendre les types d’eaux pharmaceutiques 2015 Comprendre les types d’eaux pharmaceutiques Comprendre les critères de qualité Identifier les impuretés dans l’eau Connaître les systèmes de génération Méthodes/technologies de prétraitement Méthodes/technologies de purification Connaître les systèmes de distribution

2015 Exemples

2015 Exemple

2015 Exemples

Types d’eaux pharmaceutiques 2015 Trois principaux types d’eaux qui sont utilisés et définis dans l’industrie biopharmaceutique: Eau de ville (domestique/potable/adoucie) Eau purifiée (EP) Médicaments oraux, lotions et crèmes, systèmes de nettoyage en place (NEP), eau d’alimentation au GVP et distillateur Eau pour injection (EPI) Injectables, solutions oculaires, produits d’inhalation, rince final pour produits stériles

Critères de qualité Organisations qui régissent la qualité de l’eau: 2015 Organisations qui régissent la qualité de l’eau: US : United States Pharmacopoeia (USP) Privée, normes pour le bénéfice de la santé publique Europe : European Pharmacopoeia (EP) Japan : Japanese Pharmacopoeia (JP) Critères de qualité Eau d’alimentation, méthode de production Conductivité, COT(Carbone Organique Total), microorganismes, endotoxines L’eau est la seule matière première utilisée avant que la qualité n’en soit connue

2015 COT et COD Carbone organique total (COT) et dissous (COD) : pour une eau de surface, le COT est en général composé de 90 % de carbone organique dissous (COD) et de 10 % de CO particulaire. Le COD représente les matières organiques restantes après filtration.

Distillation ou équivalent Qualités d’eau USP 2015 Critère Eau Purifiée Purified water Eau pour injection Water for injection Eau d’alimentation Eau potable EPA Méthode de production Toute méthode Distillation ou équivalent Conductivité 1.3 μS/cm à 25 oC 1.3 μS/cm à 25 oC COT Carbone organique total 500 ppb Bactérie 100 ufc/ml 10 ufc/100ml Endotoxine - 25 UE/ml

2015 Définition Définition du mot Ufc/ml : UFC : Unité Faisant Colonie. Il s'agit d'une mesure de la concentration de mycoplasmes dans un prélèvement. On considère que la concentration est anormale à partir de 10 000 UFC/ml

Conductivité et température 2015 Conductivité et température oC uS/cm 0,6 50 1,9 10 0,9 60 2,2 20 1,1 70 2,5 25 1,3 80 2,7 30 1,4 90 40 1,7 100 3,1

Contaminants communs Organiques dissous Inorganiques dissous 2015 Organiques dissous Organiques chlorés, résidus de plantes et autres matières organiques Inorganiques dissous Sels, minéraux dissous, dureté Particules Sable, colloïdes, matières suspendues ayant une dimension physique Microorganismes Bactérie (E.Coli, pseudomonas) Endotoxines/pyrogènes, etc.

Solides totaux dissous (TDS) 2015 Solides totaux dissous (TDS) TDS est une mesure de la teneur combinée de toutes les substances suspendues dites organiques et inorganiques contenues dans un liquide sous forme moléculaire, ionisée ou micro-granulaire (sol colloïdal). En général, la définition opérationnelle est que les matières solides doivent être suffisamment petits pour survivre filtration à travers un filtre à deux micromètres (diamètre nominal, ou moins) des pores. Méthode pour quantifier la présence de minéraux et métaux dissous Ces solides sont indirectement déterminés en mesurant la conductivité de l’eau Pour convertir la conductivité des solides totaux dissous (ppm) exprimés en équivalent de chlorure de sodium, il suffit de multiplier la conductivité par 0,66

Conductivité et résistivité 2015 La conductivité est une mesure de la capacité de l’eau de laisser passer un courant électrique : Unité : uS/cm (microsiemens/cm) Varie avec la température Varie selon la source (surface, puits, océans) La résistivité est l’inverse de la conductivité : Résistivité = 1 / Conductivité 18,2 mégohms/cm = 0,055 uS/cm Pour les applications de haute pureté, la résistivité est la mesure utilisée (plus sensible).

Substances organiques dissoutes 2015 D’origine naturelle lorsque les plantes et organismes décomposent D’origine artificielle – déchets industriels (herbicides, pesticides)

« Total Organic Carbon » (TOC) 2015 «  Total Organic Carbon » (TOC) Le TOC est la quantité de carbone d’origine organique présente dans l’eau Une façon de normaliser la quantité de matières contenant du carbone Parfois aussi nommé «Total Oxidizable Carbon» Peut causer des odeurs et couleurs

TOC vs conductivité 2015 Il n’y a pas de corrélation entre le TOC et la conductivité Il est possible d’avoir une eau sans ions, mais avec un TOC élevé ou une eau avec une conductivité élevée, mais avec très peu de TOC L’océan est un bon exemple d’une eau dans laquelle le niveau d’ions, donc la conductivité, est très élevé mais dont le TOC est faible

Bactéries 2015 E-Coli Coliforme hautement toxique présent dans les substances fécales des mammifères Pseudomonas 90 à 95 % des bactéries que l’on retrouve dans l’eau Elle peut survivre dans l’eau ultrapure même si elle est déjà affaiblie La plus petite bactérie connue est le pseudomonas diminuta

Endotoxines 2015 Les endotoxines sont le protoplasme libéré quand un microorganisme meurt et se désintègre L’unité de mesure est EU/ml ou « Endotoxine units » par ml En général, ce sont de grosses molécules Les endotoxines sont un type de pyrogènes Les pyrogènes ne sont pas un type d’endotoxines (c.-à-d. concentration de 0,25 EU/ml requis pour stimuler une réponse du système immunitaire pyrogénique - fièvre) Éliminées par ultrafiltration

Pyrogènes et endotoxines 2015 PYROGÈNES Un pyrogène est une substance thermostable provenant d’une bactérie et qui produit une augmentation de la température du corps humain ou animal lorsque injecté. Plus spécifiquement, résultat de la décomposition de certaines espèces bactériennes. Le pyrogène est composé d’une molécule de sucre et d’une molécule de graisse (lippopolysaccharides). Résiste à la chaleur (3 heures à 120 °C) Il arrive souvent que le fait de stériliser des pièces dans un autoclave augmente le niveau de pyrogènes. En tuant les bactéries, on introduit les conditions nécessaires à la formation d’endotoxines. Les drogues parentérales (injectables) ne doivent pas contenir de pyrogènes.

EP – Système de génération 2015 Prétraitement Purification Eau potable   Polissage Entreposage et distribution  

Système de génération Conception Le choix de la technologie dépend de: 2015 Système de génération Conception Le choix de la technologie dépend de: Qualité d’eau d’alimentation Capacité d’investissement en capital du client Prétraitement dépends des technologies de purification Services disponibles Espace disponible Qualité d’eau requise par le client

2015 Prétraitement L’eau est rendue compatible avec les éléments de purification La plupart des matières suspendues sont enlevées Les éléments qui endommagent les membranes sont réduits Les colmatants sont réduits pour prolonger la durée de vie des composants critiques (membranes) L’efficacité des éléments de purification est optimisée

Prétraitement Ajustement de température 2015 Prétraitement Ajustement de température Échangeur de chaleur ou valve de mélange thermostatique Optimal taux de production à 25 °C Perte de 2,5 % par 1 °C < 25 (production osmose inverse)

2015 Prétraitement Types de traitements: Filtration Adoucissements

Prétraitement – filtre 2015 Prétraitement – filtre Filtre à media Réduction des particules par la filtration basée sur la grosseur sable, etc. Autre option : cartouches avec une porosité spécifique

Prétraitement – dureté 2015 Prétraitement – dureté La dureté de l’eau est l’indicateur de la minéralisation de la minéralisation de l’eau. Un des objectifs du prétraitement de l’eau est d’enlever le plus de ‘‘matière lourde’’

Prétraitement – dureté 2015 Prétraitement – dureté Consiste en du calcium et du magnésium dissous Formation de résidus à l’intérieur des composants et tuyaux Colmatant des éléments de déminéralisation (la performance diminue) Ce problème est résolu par un adoucisseur

Prétraitement – adoucisseur 2015 Prétraitement – adoucisseur L'adoucissement de l'eau : destiné à réduire la dureté de l'eau (due à la présence des sels alcalino-terreux : carbonates, sulfates et chlorures de calcium et de magnésium). Une des techniques d'adoucissement consiste à faire passer l'eau à travers une résine échangeuse de cations (permutation des ions calcium avec les ions sodium). Cette résine doit être régulièrement régénérée en y faisant couler une solution concentrée de chlorure de sodium. l'échange d'ions est un processus réversible.

Prétraitement – adoucisseur 2015 Prétraitement – adoucisseur Adoucisseurs Enlève la dureté de l’eau Exchange ionique (Ca++ et Mg++ pour Na+) Les ions ont une plus grande affinité pour la résine Résines cationiques utilisées Régénérer avec du sel (NaCl) Diverses configurations (simplex, duplex, parallèle, série) Le sodium est moins susceptible de précipiter vers une matière suspendue La dureté est exprimée en grains par gallon ou ppm

Exemple: adoucissement de l’eau 2015 Exemple: adoucissement de l’eau

Prétraitement – chlore libre et totale 2015 Prétraitement – chlore libre et totale Oxydation des membranes d’osmose inverse (dommage permanent) Chlore libre avec l’ajout d’ammoniaque = chloramines Enlever par charbon activé, bisulfite de sodium ou UV L’élimination augmente le potentiel de croissance bactérienne

Prétraitement – charbon activé 2015 Prétraitement – charbon activé Charbon activé Adsorption de chlore très efficace Le charbon est activé par la vapeur à haute température pour créer une capacité absorbante élevée Le charbon doit être remplacé ou désinfecté thermiquement régulièrement pour éviter la croissance de bactéries Sert également de filtre de particules et enlève les organiques non ioniques Cylindres et cartouches disponibles Inconvénients : croissance microbienne, particules de charbon

Prétraitement Injection de bisulfate de sodium (NaHSO3) 2015 Prétraitement Injection de bisulfate de sodium (NaHSO3) Neutralise le potentiel oxydant du chlore NaHSO3 + Cl2 + H2O = NaHSO4 + 2HCl 1,46 ppm de NaHSO3 requis pour chaque ppm de chlore (Cl2) Diminue la croissance microbienne Manipulation de produits chimiques requis UV est aussi une option  nouvelle technologie

Prétraitement – UV Ultraviolet 254 nm : stérilisateur 2015 Ultraviolet 254 nm : stérilisateur Utilise une longueur d’onde de 254 nm pour pénétrer la membrane cellulaire et être absorbé par l’ADN, l’ARN et les enzymes. Les cellules bactériennes deviennent dépolymérisées par irradiation UV ; cependant, une exposition subséquente à la lumière peut repolymériser la structure d’ADM, leurs rendant viables Peut être utilisé comme traitement final aussi

Prétraitement – UV Considérations de conception UV 2015 Considérations de conception UV La filtration en aval est requise pour enlever les déchets bactériens (cellules mortes) La clarté de l’eau a un impact majeur sur l’efficacité de la stérilisation UV Matériaux de construction

Ultraviolet Ultraviolet – 185 nm : détruit COT UV 2015 Ultraviolet Ultraviolet – 185 nm : détruit COT Génère des ondes à 254 et 185 nm Photo-oxydation des composants organiques UV CH3OH + 2 OH. HCHO + 2 H2O (Méthanol) (Formaldéhyde) UV HCHO + 2 OH. HCOOH + H2O (Acide formique) UV HCOOH + 2 OH. CO2(aq) + 2 H2O CO2 + H2O H2CO3 HCO3- + H+

EP – Système de génération 2015 Prétraitement Purification Eau potable   Polissage Entreposage et distribution  

Purification – osmose inverse 2015 Méthode qui enlève > 99 % des particules, bactéries, TOC et > 95 % des minéraux dissous Membrane permettant aux molécules d’eau d’y pénétrer seulement « Cut-off » moléculaire qui empêche le passage de contaminants Capacité maximale à 25 oC Prétraitement servant à protéger les membranes Pompe à haute pression qui travaille contre l’osmose naturelle pour forcer l’eau purifiée à travers le membrane Membrane semipermeable Solution concentrée Solution non concentrée Osmose membrane semi-permeable concentrée Osmose inverse

Purification – osmose inverse 2015 Élimination des impuretés Particules en suspension Organiques dissous Inorganiques dissous Microorganismes Endotoxines et pyrogènes membrane semi-perméable Solution concentrée Solution non concentrée Osmose concentrée Osmose inverse

Purification – osmose inverse 2015 Purification – osmose inverse OI passage simple (Single pass RO) Reject staged OI passage double (Double Pass RO) Product Staged Eau de qualité EPI Feed Product Drain Stage 1 Stage 2 Feed Product

Purification – osmose inverse 2015 Purification – osmose inverse Caractéristiques Préfiltration Pompe de surpression Recirculation du rejet Membranes – thin film composite (TFC) Option : stérilisation à l’eau chaude Lectures de conductivité d’eau à l’entrée et à la sortie du système Lectures de débit d’eau total, rejet et produit Matériaux de construction et assemblage sanitaire Points de consignes programmables pour la conductivité de l’eau produite (dirige l’eau produite au drain si le minimum qualité n’est pas atteint) PLC comme système de gestion d’opération Séquences de flush

Purification – osmose inverse 2015 Purification – osmose inverse

Polissage Deionisation par lit mélangé (Mixed Bed DI) Ion Exchange 2015 Polissage Deionisation par lit mélangé (Mixed Bed DI) Cylindres échangeables avec résines de cations et anions Les résines sont envoyées au fabricant pour une régénération périodique H+ Cation Resin Na+ Ion Exchange Cation Resin NaCl H2O OH- Cl- Anion Resin Anion Resin

Polissage Deionisation par lit mélangé Considérations de conception 2015 Polissage Deionisation par lit mélangé Considérations de conception Deux lits installés en série Bas coût en capital Entretien requis COT sont émis juste avant l’épuisement (low TOC extractable resin) Qualification/validation de la méthode de régénération du fabricant requis

Polissage CDI (ou EDI) – continuous electro-déionisation 2015 Polissage CDI (ou EDI) – continuous electro-déionisation L’électrodéionisation est un procédé qui déionise l’eau à l’aide de courant électrique appliqué entre deux électrodes Échange d’ions où les résines sont continuellement régénérées par un courant électrique (régénération électrochimique) Enlève les ions, le dioxyde de charbon, le silice et COT Un module d’électrodéionisation consiste en un nombre de cellules prises en sandwich entre une anode (–) et une cathode (+). Chaque cellule est faite d’un cadre de polypropylène sur lequel une membrane perméable aux cations est collée sur un côté, et une membrane perméable aux anions sur l’autre côté. Entre les deux membranes sélectives d’ions, on trouve une mince couche de résine échangeuse d’ions à lit mélangé de dimension uniforme.

EP – Système de génération 2015 Prétraitement Purification Eau potable   Polissage Entreposage et distribution  

Polissage 2015 CDI (ou EDI) continuous electro-déionisation

Explication: Électrodéionisation 2015 Explication: Électrodéionisation L’électrodéionisation (EDI) est un procédé non chimique continu qui consiste à éliminer, à l’aide d’un courant continu, les impuretés ionisées et ionisables d’une source d’eau d’alimentation.

Polissage CDI – continuous electro-deionisation 2015 Polissage CDI – continuous electro-deionisation Considérations de conception Spirale ou cellules Stérilisation à l’eau chaude Entretien minimal, pas de régénération chimique Ajustement pH requis

Polissage Flow Filtration finale 2015 Polissage Filtration finale Filtration de 0,2 ou 0,1 micron absolu juste avant le réservoir d’entreposage L’ultrafiltration Flow 0,22 µm

2015 Système de génération

2015 Système de génération Échantillonnage : en amont et en aval de chaque équipement Instrumentation Matériaux de construction Prétraitement – non sanitaire PVC acceptable si ce n’est pas chauffé Tendance plus vers sanitaire Après production– sanitaire Généralement, le même matériel que le système de distribution Polypropylène (PP), PVDF, acier inoxydable

Eau pour injection (EPI) 2015 Technologies Distillation : purification par évaporation et par séparation d’entraînement Distillateur à plusieurs effets (Multi-effect still) Plus commun dans l’industrie Vapour compression still Osmose inverse à passage double Pas vraiment accepté par l’industrie

Eau pour injection (EPI) 2015 Eau pour injection (EPI) Distillation Fonction de distillateur = réduction des contaminants (minéraux, particules, organiques, microorganismes, endotoxines) Eau essentiellement exempte de pyrogènes (< 0,25 EU/ml)

Génération EPI – MES 2015

MES Avantage Inconvénients Acceptés dans l’industrie 2015 MES Avantage Acceptés dans l’industrie Inconvénients Plusieurs étapes de prétraitement requises (haut coût d’investissement, normalement OI) Exige de nombreux services (électricité, eau refroidie, vapeur), coûts d’opération élevés Entretien requis (passivation, derouging)

Entreposage et distribution 2015 Entreposage et distribution

2015 Réseau USP EP Conçu pour alimenter les utilisateurs/zones de production avec de l’eau purifiée selon les normes USP La conception du réseau doit respecter les BPF (bonnes pratiques de fabrication) La conception doit respecter les principes d’un design « sanitaire » Hydroniques à considérer (pression, température, débit, vélocité) Paramètres d’opération à considérer (dispensation d’eau pure manuelle c. automatique, monitoring requis, etc.) Entretien du réseau et les considérations à tenir en compte (procédures de désinfection, niveau d’automatisation, etc.)

Réseau USP EPI 2015 Conçu pour alimenter les utilisateurs/zones de production avec de l’eau pour injection selon les normes USP La conception du réseau doit respecter les BPF (bonnes pratiques de fabrication) La conception doit respecter les principes d’un design « sanitaire » Hydroniques à considérer (pression, température, débit, vélocité) Paramètres d’opération à considérer (dispensation d’eau automatique pour éviter des brûlures aux employés, monitoring requis, protection requis, etc) Entretien du réseau et les considérations a tenir compte (procédures de passivation, « user lock-outs », gestion des vannes d’utilisation)

Composants majeurs Pompe de recirculation Réservoir Filtre d’évent 2015 Composants majeurs Pompe de recirculation Réservoir Filtre d’évent UV, filtres 0,2 µm (dépend du design) Échangeurs de chaleur Instrumentation Système de contrôle Points de services

Entreposage et distribution 2015 Conception sanitaire : diminuer la possibilité de croissance microbienne Système fermé Matériaux de construction Fini de surface Construction sanitaire des composants (valve diaphragme, tri-clamps, etc.) Boucle en recirculation avec débit de retour Pas de zones mortes « dead-legs »

Entreposage et distribution 2015 Conception sanitaire Vélocité de 5 pi/s (turbulent flow) en période de non-consommation Vélocité de 3 pi/s en période de consommation Pression positive Complètement drainable (vapeur) Valves d’échantillonnages Température: froid (<10 °C), chaud (>60 °C) Absorption CO2 – augmente conductivité

Conception Nombre de points de service Qualité d’eau requis Endroit 2015 Nombre de points de service Qualité d’eau requis Endroit Température requis Pression requis Débit requis Utilisation Durée Fréquence Quantité d’eau

Hydroniques Pertes de charges selon la longueur linéaire de réseau 2015 Hydroniques Pertes de charges selon la longueur linéaire de réseau Pertes de charges selon le nombre de « fittings » (c.-à-d.: coudes, Tés, réduits, etc.) Vélocité de départ c. retour à la cuve de stockage Pression de la boucle Températures requises aux points d’utilisation

Entreposage et distribution à température ambiante 2015 Entreposage et distribution à température ambiante

Entreposage et distribution à température ambiante 2015 Entreposage et distribution à température ambiante EP Filtres, UV dans la boucle Avantages Température des points de service Moins cher Moins de services requis Inconvénient Potentiel de contamination plus élevé

Entreposage et distribution froids 2015 Entreposage et distribution froids

Entreposage et distribution froids 2015 Entreposage et distribution froids Avantage Diminue la potentiel pour contamination Inconvénients Services requis Échangeurs aux points de services souvent requis Plus cher

Entreposage et distribution chauds 2015 Entreposage et distribution chauds

Entreposage et distribution chauds 2015 Entreposage et distribution chauds Avantages Diminue la potentiel de contamination « self-sanitizing » Consomme de l’énergie juste quand l’eau est utilisée Inconvénients Services requis Échangeurs aux points de services souvent requis Plus cher

Entreposage chaude, distribution ambiante 2015 Entreposage chaude, distribution ambiante

Entreposage chaud, distribution ambiante 2015 Entreposage chaud, distribution ambiante Option : sur demande Avantages Diminue la potentiel de contamination (réservoir toujours chaud) Stérilisation facile Inconvénients Services requis Consomme beaucoup d’énergie Plus cher

Entreposage chaud, sous-boucle ambiante 2015 Entreposage chaud, sous-boucle ambiante

Entreposage chaud, sous-boucle ambiante 2015 Entreposage chaud, sous-boucle ambiante Avantages Diminue le potentiel de contamination Diminue les coûts d’énergie Stérilisation facile Inconvénients Services requis Balancement des sous-boucles requis Plus cher

Entreposage avec ozonation 2015 Entreposage avec ozonation

Entreposage avec ozonation 2015 Entreposage avec ozonation Température ambiante Ozone dissous ou gazeux Avantages Diminue le potentiel de contamination Eau à la bonne température Stérilisation facile Désavantages Services requis Plus cher

Entreposage et distribution 2015 Entreposage et distribution

Points de services Manuel Automatique Refroidissement/chauffage 2015 Manuel Automatique Refroidissement/chauffage Direct à l’équipement (block and bleed) Échantillonnage

Automatisation Aucun contrôle 2015 Aucun contrôle Points de service automatisés contrôlés aux points de service Gestion complète du réseau Gestion des sorties automatisées selon la programmation de PLC Hiérarchisation des sorties Procédures de désinfection automatisée Minimum de monitoring requis (conductivité, température, TOC, pression) Alarmes (alerte c. action)

Instrumentation Pression Température Débit Conductivité COT Niveau 2015 Instrumentation Pression Température Débit Conductivité COT Niveau Concentration d’ozone, s’il y a lieu

Matériaux de construction 2015 Acier inoxydable (316L) Standard dans l’industrie Soudure orbitale Nettoyage, passivation et rinçage requis Fini de surface (20-25 Ra), électropoli Plus cher Stérilisation à la vapeur possible

Matériaux de construction 2015 PVDF Fini de surface (approx. 5 Ra) Résiste aux températures et pressions Pas de corrosion ou de rouging Moins cher que l’acier inoxydable Soudures bead and crevice free (BCF) ou infrarouge IR Support en continu Polypropylène (PP) Température ambiante Fini de surface équivalent à 40 Ra Soudures IR Moins cher que PVDF Pas recommandé

Sanitisation Contrôle la croissance microbienne Requis : 2015 Contrôle la croissance microbienne Requis : Après entretien Après excursion avec la qualité d’eau Sur une base régulière (particulièrement pour les systèmes à température ambiante)

Sanitisation chimique 2015

Sanitisation chimique 2015 Sanitisation chimique Chimique : H2O2, peracetic acid, chlore, etc. Avantages : Coût d’investissement minimal Les systèmes sont en plastique L’instrumentation requise est minimale Inconvénients : Prends beaucoup de temps Utilise beaucoup d’eau (rinces) Manipulation de produits chimiques requise (personnel, rejets, produit)

Sanitisation thermique 2015 Sanitisation thermique

Sanitisation thermique 2015 Sanitisation thermique Thermique : Eau chaude (> 60 °C) Avantages : Tout le système est atteint Pas d’eau gaspillée Temps hors usage est minimisé Facile à valider Risque minimal de contaminer le produit Pas beaucoup d’instrumentation requise Peut être automatisé Désavantages : Coût d’investissement élevé Services requis

Sanitisation thermique 2015 Sanitisation thermique Thermique : vapeur Avantages : Tout le système est atteint Stérilise le système Temps hors usage est minimisé Risque minimale de contaminé le produit Peut être automatisé Meilleur avec acier inoxydable Inconvénients : Coût d’investissement élevé Services requis Système beaucoup plus compliqué (trappes à vapeur, etc.)

Sanitisation ozone 2015

Sanitisation ozone Ozone (O3): 2015 Ozone (O3): Oxydant qui réagit avec des organismes pour les détruire Méthode la plus efficace à température ambiante pour contrôler les bactéries Avantages : Tuent les microorganismes vite Acier inoxydable et PVDF Peut être automatisé Temps hors usage est minimisé Inconvénients : Plus d’équipement Instrumentation requise Coûts d’énergie élevés

Entretien Passivation Désinfection 2015 Passivation Désinfection Remplacement de filtres ou autres composants Balancement du réseau

Questions 2015

2015 Système de génération