LES MEDICAMENTS UTILISÉS PAR INHALATION

Les formes inhalées Inconvénients Avantages Effets secondaires locaux (toux, candidose, raucité de la voix) Nécessité d ’une coordination inspiratoire (apprentissage ++) Encombrement du dispositif Coût Goût Avantages Diminution des effets secondaires généraux (faible passage systémique) Augmentation de l’efficacité locale Rapidité d ’action (ß2)

Voie I.V. vs. voies inhalées Administration I.V. & autres voies : Absorption (Cmax, Tmax, biodisponibilité) Distribution (Vd) Métabolisation Excrétion Administration par nébulisation Action locale (prédominante si cible parenchyme pulmonaire) Possibilité passage systémique Elimination Transformation locale (métabolisation, oxydation…) Air exhalé } Elimination 3 d’après F.Faurisson 2000 Ed Margaux Orange

Généralités : voies inhalées des médicaments Visée locale ou systémique Lieu d’absorption fonction taille des particules (plus petit = plus loin dans l’arbre respiratoire) Voie nasale : poudre liquide : gouttes... Voie trachéo-bronchique : Ex. spray poudre ou solution Voie pulmonaire : Ex. gaz anesthésique 4 4

Facteurs de variations de la dose atteignant sa cible : seule une fraction de la dose délivrée atteint sa cible

V.e. Facteurs de variations de la dose atteignant sa cible : seule une fraction de la dose délivrée atteint sa cible I

Pharmacologie des médicaments inhalés Le dépôt des particules inhalées dépend : De leur taille +++ De leur vitesse De la géométrie des bronches Les traitements inhalés efficaces dans l’asthme sont ceux qui atteignent les récepteurs bronchiques et s’y déposent (utillisation majoritaire dans l’asthme aigu)

Taille des particules Taille en MMAD = Mass Median Aerodynamic Diameter (diamètre médian des particules) Taille adéquate selon l’organe cible MMAD > 5μm : voies aériennes supérieures MMAD = 2-5μm : bronches MMAD = 1-2μm : poumon profond

Phénomènes physiques régissant le dépôt des particules inhalées (1) Impaction Concerne les particules dont le Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) > 7 microns Favorisée par une inspiration rapide Arrête les molécules au niveau de l ’oropharynx et des bifurcations bronchiques Diffusion Concerne les particules les plus petites (MMAD < 0,5 micron) Porte peu de produit actif Déposition insignifiante : 80 % des molécules restent en suspension avant d’être expirées

Phénomènes physiques régissant le dépôt des particules inhalées (2) Sédimentation Concerne les particules de MMAD de 1 à 7 microns Les particules descendent vers les bronches sous l’action de la pesanteur Intéresse les particules dites « respirables » A lieu au niveau des bronches et des alvéoles Favorisée par les faibles débits inspiratoires et une pause respiratoire après l’inspiration (le diamètre d’une bronchiole terminale est de 0,5 mm : 100 fois celui de ces particules)

Facteurs de variations de la dose atteignant sa cible : seule une fraction de la dose délivrée atteint sa cible, ex. des corticoïdes Le circuit des particules délivrées : Nombreux sites de perte des particules, 10% effets topiques (si correctement administré) 90 % déglutis, résorbés niveau tractus gastro-intestinal, premier passage hépatique obligatoire Considère environ 1% passage systémique (absorption pulmonaire + digestive) Dépôt tractus respiratoire inférieur : 0 – 42 % avec nébulisateur 0.3 – 97.5 % avec aerosol doseur

Pharmacocinétique des médicaments déposés après inhalation Notion de clairance Plusieurs mécanismes d’épuration des particules déposées Clairance mucociliaire (les cils font remonter jusqu’au carrefour aérodigestif) Particules ensuite éliminées par la voie digestive, 10 minutes pour que la moitié des particules (en termes de masse) déposées dans l’oropharynx soient dégluties dans le tube digestif, 100 minutes pour les particules déposées dans les bronches, 8 heures pour les particules déposées dans les bronchioles, particules déposées dans les alvéoles, entre 10 jours et plusieurs centaines de jours. Activités métaboliques capables d’éliminations

Pharmacocinétique des médicaments déposés après inhalation Absorption (passage systémique) Par le tractus respiratoire, mais aussi par le tractus digestif L’absorption par la muqueuse respiratoire se fait par diffusion ou dissolution des particules dans les liquides alvéolaires absorption directe possible pour les particules liposolubles et les particules hydrosolubles de faible poids moléculaire

Aérosol-doseur 1. Retirer capuchon protecteur 4. Souffler à fond pour vider les poumons 2. Agiter l ’aérosol-doseur 5. Inspiration lente et profonde par la bouche + appuyer sur aérosol 3. Introduire l ’embout dans la bouche, le coincer entre les dents et serrer les lèvres autour 6. Retenir son inspiration pdt 10 sec puis respirer normalement Médicament en suspension dans gaz propulseur inerte, sous forte pression (fréons, CFC = ChlorFluoroCarbones et de + en + des HydroFluoroAlcanes ou HFA) 14

Les sprays Principe Avantages et inconvénients Liquide en solution ou suspension dans un flacon métallique (canister) Gaz propulseur Après pression, les particules se fractionnent et ralentissent, d’autant plus que le spray est loin de la bouche (8 à 12 cm) Le diamètre médian des particules est de 6,5 microns Avantages et inconvénients Peu encombrant Même si la technique est bien réalisée, seuls 8 à 25 % de la dose atteint les voies aériennes (dont 40 % les alvéoles, et 60 % les bronches) Difficultés de coordination « main-bouche » pour certains patients

Les sprays Technique de prise

Chambre d’inhalation Systèmes interposés entre la bouche du patient et l’aerosol doseur Permettent une meilleure déposition dans petites voies aériennes et une diminution dépôt oropharyngé, en ralentissant les particules et en favorisant l’évaporation du gaz vecteur

Chambres d’inhalation (1) Avantages Augmentent la distance spray-bouche et diminue la taille des particules (MMAD = 3 microns) => moins de dépôts oro-pharyngés plus de dépôts dans les voies aériennes sous glottiques donc moins d’effets secondaires locaux plus d’efficacité Contourne le problème de la coordination grâce à une valve Inconvénients Dépôt de particules dans la chambre, mais il s’agit de particules de gros diamètre appelées à s’impacter Encombrement et coût supplémentaire Entretien, apprentissage

Chambres d’inhalation (2) Différences Taille, volume, forme, prix Charge électrostatique (moindre si métallique) Pas de différence majeure entre les différentes chambre en terme d’efficacité, mais incompatibilité (embouts différents) En pratique Respirer calmement dans la chambre Déclencher le spray (1 à 5 bouffées) S’assurer de la bonne mobilisation des valves (à changer tous les 6 mois) Ne pas mélanger les produits en même temps : perte de produit du à la durée de remplacement du spray, turbulence accrue dans la chambre Laver la chambre 1 fois/sem

Les poudres sèches (1) Principe Avantages et inconvénients Poudre conditionnée en dose unique ou en vrac C’est l’inspiration qui entraîne la poudre (plus rapide++) Avantages et inconvénients Peu encombrant Pas de coordination main-inspiration Compteur de doses restantes (plus ou moins précis) Meilleure déposition dans les voies aériennes (14 % vs 8 %) Pas de goût Sensibilité à l’humidité

Les poudres sèches (2) Dans tous les cas Les différences Enlever le bouchon, ou ouvrir l’opercule Vérifier la présence de produit (compteur ou gélule) Mettre l’embout en bouche Inspirer rapidement et profondément Maintenir une apnée de 5 à 10 secondes Les différences Monodose : Foradil® (retirer la gélule après usage) Multidose : Ventodisks ®, Diskus ® Turbuhaler ®, Clickhaler ®, Easyhaler ®

Inhalateur de poudre sèche 1. Faire pivoter le couvercle (le pouce dans l'encoche) et le pousser aussi loin que possible 3. Souffler à fond hors du dispositif, inspirer profondément par embout buccal. . Retenir son inspiration pdt 10 sec puis respirer normalement 2. Actionner levier vers l'extérieur, en poussant le jusqu'à entendre déclic 4. Refermer couvercle (compteur de doses indique nombre doses restantes) En général passifs: nécessite un débit inspiratoire suffisant Coût élevé Poudres fines (médicament contenu dans gélules ou disques) Explication ++ Aeroliser®, Diskus®, Handihaler®, Novolizer®, Turbuhaler® 22

Les bronchodilatateurs inhalés

Les médicaments à effet anti-inflammatoire bronchique inhalés

Les associations

Nébulisations Principe Avantages Inconvénients Création d’un brouillard d’aérosol, à partir d’une solution ou d ’une suspension Avantages Posologies locales très importantes Pas de coordination Inconvénients Encombrement et coût Nécessité d’un « moteur » de propulsion (électrique pour les ultrasoniques, ou pneumatique) Parfois mauvaise tolérance du masque de nébulisation

Nébuliseurs pneumatiques Principe Un gaz (air ou oxygène) sous pression se détend dans une cuve de liquide via un gicleur Il projette des filets liquidiens sur un déflecteur qui crée de fines gouttelettes Avantages Applicable à tout liquide Amélioré par un système de valve pour éviter la déperdition expiratoire Inconvénients Encombrant Nécessité d’un gaz sous pression

Nébuliseurs ultrasoniques Principe Un courant électrique alimente un oscillateur alternatif électronique qui déforme un cristal ou une céramique piézo électrique Les vibrations sont transmises à une solution de médicaments, et des gouttelettes se forment. Leur diamètre est inversement proportionnelle à la puissance des ultrasons Avantages Insonores Inconvénients L’énergie des ultrasons peut directement ou par échauffement dénaturer le médicament Inutilisable avec solutions huileuses

Comment respirer un aérosol ? Via un embout buccal, ou plus souvent (crise d’asthme) via un masque léger Respiration si possible lente (10 à 15 cycles par minutes) et profonde, avec courtes pauses de 5 secondes en fin d’inspiration Position assise avec le dos droit

Voie nasale Voie utilisée pour traitement à visées : Locale : (vasoconstricteurs, corticoïdes, antiallergiques…) mais attention possibilité d'absorption et de passage systémique (ex. corticoîdes et sportif de haut niveau, HTA utilisation chronique vasonconstricteurs nasaux) Systémique : hormone antidiurétique : desmopressine, antimigraineux : sumatriptan, antalgiques palier III… Permet de contourner premier passage intestinal et hépatique obligatoire Rapidité d’action (fentanyl : Tmax 12-15 min.)v 30

Voie pulmonaire Essentiellement utilisée à visée systémique : Gaz médicaux (oxygène, monoxyde d’azote, protoxyde d’azote…) anesthésiques généraux par inhalation (gaz halogénés : sévoflurane, isoflurane…) Voie utilisée pour la prise de certaines drogues (cannabis, cocaïne) et bien sûr, la nicotine (tabac) Quelques pistes de recherche : héparine, insuline (abandonnée),vaccins, chimiothérapie antimitotique … Les médicaments absorbés au niveau du parenchyme pulmonaire, se retrouvent rapidement dans les veines pulmonaires, dans l'oreillette gauche, le ventricule gauche et ensuite la circulation générale