Urgence et Hématologie Catherine Thieblemont Service d’hématologie Centre Hospitalier Lyon-Sud

Agranulocytose Aplasie fébrile Anomalies cliniques qui justifient la prescription en urgence d’un hémogramme (ou d’un bilan d’hémostase) Agranulocytose Aplasie fébrile Thrombopénie Anémie Leucémie aiguë Fièvre après prise médicamenteuse après chimiothérapie Purpura pétéchial avec syndrome hémorragique Etat de choc, pâleur Angine ulcéronécrotique Syndrome hémorragique

Agranulocytose Aplasie fébrile Anomalies de l’hémogramme qui justifient l’appel d’urgence d’un avis spécialisé Agranulocytose Aplasie fébrile Thrombopénie Anémie Leucémie aiguë Neutropénie < 500/µl Plaquettes < 10 000 /µl Hémoglobine > 6g/dl ou mal tolérée Leucocyte > 20 000 /µl + Hématocrite > 60%

Les Cytopénies Sanguines Les agranulocytoses Les thrombopénies Les anémies Les anémies hémolytiques La Crise Drépanocytaire Urgence en hématologie maligne - Lymphomes et leucémies aiguës - Au diagnostic hyperleucocytose En cours de traitement : aplasie fébrile

Valeurs seuils à reconnaître comme probablement pathologiques (OMS 1997) - Chez l’Adulte - Anémie Microcytose Macrocytose Hypochromie Polyglobulie Réticulocytopénie Réticulocytes < 20 000 x106/L Hyperréticulocytose Réticulocytes < 120 000 x106/L Homme Hb <13 g/dl Femme Hb <12 g/dl Femme enceinte Hb <11 g/dl VGM < 82 µ3 VGM > 98 µ3 CCMH < 32 % Homme Hb >17 g/dL Femme Hb >16 g/dL Leucocytes Neutropenie PN < 1500 x106/L Polynucléose neutrophile PN > 7000 x106/L Plaquettes Thrombopénie Plaquettes < 150 000 x106/L Thrombocytose Plaquettes > 500 000 x106/L

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Les agranulocytoses: DEFINITION Neutropénie < 1,5 109 /L (1 500 /µl) Agranulocytose < 0,5 109 /L (500 /µl)   En général : origine médicamenteuse    FACTEURS DE RISQUE Sexe féminin > 50 ans Médicaments Infection à CMV? FREQUENCE ET GRAVITE   Rare Mortalité = 5 à 10% Agranulocytose est 2x plus fréquente chez les femmes Une association avec un médicament est retrouvée dans 70% Rare, rapporté à une incidence de 1à 10 pour 1 million d’hab

Les agranulocytoses: MECANISMES Mécanisme immuno-allergique Formation d’auto-anticorps antimédicaments, qui se fixent sur les PN et précurseurs provoquant une lyse cellulaire Nombreux médicaments en cause (cf tableau) Anti-thyroidiens (basdène, néo-mercazole) Anti-inflammatoires ACE Inhibiteurs (Lopril) Anti-H2 (cimétidine, ranitidine) Antiagregant plaquettaire (Ticlid) Second contact avec le produit et réaction immédiate   Mécanisme toxique direct Dose dépendante Sur les précurseurs médullaires (phénothiazine, sels d’or, pénicilline à fortes doses)

SIGNES CLINIQUES et BIOLOGIQUES Asymptomatique Début brutal avec tableau infectieux sévère : Fièvre Infection à entérobactéries, klebsiella, candida - Examen clinique : foyer infectieux pulm, dent, cutané - Hémogramme PN < 500/µL Plaquettes normales et Hb normale Absence de cellules anormales circulantes - Myélogramme +++++ Eliminer une hémopathie aiguë   Diagnostic : disparition de la lignée granuleuse

RECHERCHE DU MEDICAMENT RESPONSABLE Enquête étiologique souvent difficile 1/ patients souvent polymédicamentés 2/ test in vitro ne permettent pas d’établir des diag. de certitude 3/ ré-introduction du médicament est contre-indiquée 4/ médicaments en cause sont nombreux   AGRANULOCYOSE NON MEDICAMENTEUSE  Agranulocytose d’origine virale (HIV, EBV, CMV, VZV, Hépatite A, B, C; rubéole…) ou bactérienne (brucellose, tuberculose, fièvre typhoide…) Agranulocytose congénitale (rare)

CAT devant fièvre avec agranulocytose Urgence diagnostique et thérapeutique Hospitalisation immédiate  1/ Diagnostic - Enquête étiologique : prises médicamenteuses - Myélogramme - Arrêt immédiat de tout médicament non indispensable  2/ Lutte contre l’infection   - Prélèvements bactériologiques rapides - Antibiothérapie à large spectre à débuter précocément sans attendre les résultats bactério - Intérêt du G CSF  (Granocyte, Neupogen) : 5µg/kg/jour - Mesures d’hygiène indispensables, isolement à discuter  3/ - Surveillance clinique et biologique - Prévenir le centre de pharmacovigilance - Fourniture au patient de la liste des med. Contre-indiqués Intérêt du GCSF dans de nombreuses études non randomisées qui a permis de raccourcir la durée d’agranulocytose, la quantité d’ATB utilisée, la durée d’hospitalisation

EVOLUTION En général, résolution en 1 à 3 semaines après arrêt du médicament responsable dans 80% des cas Mortel dans 1 cas sur 10 : choc infectieux Mauvais Pronostic - Age élevé - Choc septique - Insuffisance rénale Au niveau du sg périphérique augmentation des monocytes myélémie augmentation des neutrophiles en 7 à 14 jours

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Les Thrombopénies: DEFINITION Plaquettes < 150 000 x 109 /L Risque hémorragique < 50 G/L Risque vital < 6 - 10 G/L   Seuil chirurgical Gestes à éviter si la thrombopénie est inférieure à 50 G/L Injection intramusculaire Biopsies percutanées Toute intervention chirurgicale Ponction lombaire Gestes à éviter si la thrombopénie est inférieure à 20 G/L Ponction pleurale Sports traumatisants purpura ecchymotique disséminé, surtout si associé à des hémorragies des muqueuses : épistaxis, ménométrorragies, hémorragies buccales avec bulles sanglantes.

Les Thrombopénies: CAT 1) S’assurer de la Réalité de la thrombopénie microagrégat / EDTA  - sur tube citraté - sur frottis sanguin 2) Evaluer le Risque hémorragique immédiat   - NFP : significatif si <50 G/L Examen clinique : Intensité du syndrome hémorragique cutané : purpura ecchymotique disséminé, +/- hémorragies des muqueuses (épistaxis, hémorragies buccales, ménométrorragies) 3) Identifier le Mécanisme : central vs périphérique myélogramme 4) déterminer la Cause le plus souvent : infection, médicament, CIVD purpura ecchymotique disséminé, surtout si associé à des hémorragies des muqueuses : épistaxis, ménométrorragies, hémorragies buccales avec bulles sanglantes. Cas clinique patient moins de 5000 avec un purpura étendu : transfusion ou myélogramme démontrer le risque des transfusion : alloimmunisation, coût, peu de risque hémorragique

Les Thrombopénies: CAT 1) S’assurer de la Réalité de la thrombopénie microagrégat / EDTA  - sur tube citraté - sur frottis sanguin 2) Evaluer le Risque hémorragique immédiat   - NFP : significatif si <50 G/L Examen clinique : Intensité du syndrome hémorragique cutané : purpura ecchymotique disséminé, +/- hémorragies des muqueuses (épistaxis, hémorragies buccales, ménométrorragies) 3) Identifier le Mécanisme : central vs périphérique myélogramme 4) déterminer la Cause le plus souvent : infection, médicament, CIVD

Séquestration splénique Myélogramme Origine périphérique Origine centrale     Défaut de production Destruction Consommation Séquestration splénique   Leucémie aigue Myélodysplasie Carence Vitaminique (Vit B12 & acide folique) Immunologique (Médicaments) Allo-immunisation CIVD SHU-PTT Splénomégalie Causes… Médicaments : héparine, quinine, …

Prise en charge thérapeutique des PTI (purpura thrombopénique idiopathique)     Traitement : - corticothérapie 1-2 mg/kg/j, 1 mois puis diminution - Veinoglobulines - splénomégalie - immunosupresseurs Transfusion de plaquettes si hémorragie massive si symptômes neurologiques si chriurgie d’unrgence + corticothérapie IV + Veinoglobulines

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Caractéristiques normales des globules rouges Homme Hb <13 g/dl   Anémie Microcytose Macrocytose Hypochromie Polyglobulie Réticulocytopénie Réticulocytes < 20 000 x106/L Hyperréticulocytose Réticulocytes > 150 000 x106/L Homme Hb <13 g/dl Femme Hb <12 g/dl Femme enceinte Hb <11 g/dl VGM < 82 µ3 VGM > 98 µ3 CCMH < 32 % Homme Hb >17 g/dL Femme Hb >16 g/dL

Microcytaire Non-Microcytaire urgence Carence martiale Centrale Hémoglobine basse < 13 g/dl homme adulte < 12 g/dl femme adulte < 10,5 g/dl grossesse Pas d’anomalie des GB ni des plaquettes = Anémie isolée urgence VGM < 82 fl et/ou CCMH< 31 % VGM > 82 fl et/ou CCMH> 31 % Microcytaire Non-Microcytaire VGM? CCMH ? Réticulocytes? Anémie microcytaire et/ou hypochrome Fer sérique Capacité totale de fix Ferritine Carence martiale Anémie inflammatoire, Thalassémie, Anémie sidéroblastique Anémie macrocytaire arégénérative Anémie normochrome arégénérative Ethylisme Hypothyroidie Déficit vit: vit B12, Folate Hémopathie maligne Réticulocytes< 120 000 VGM < 100 fl VGM > 100 fl Myélogramme Leucocytes Plaquettes Dim Nl Myélodysplasie Cellules anormales hypersplénisme Hémodilurion Endocrinopathie Insuf rénale Sd inflammatoire Centrale Anémie régénérative normo ou macrocytaire Réticulocytes > 150 000 Hémolyse (GR - extra-GR) Hémorragie aigüe Hypersplénisme Périphérique

Les anémies hémolytiques Définition de l’hemolyse   - Phénomène physiologique de lyse de GR vieillis Durée de vie des GR : 120 jours Lieu de destruction : foie rate - Phénomène pathologique : Diminution de durée de vie des GR hyperhémolyse Anémie

Tableau clinique Signes d’anémie Altération de l’état général Paleur Dyspnée   Signes d’hémolyse Fièvre Ictère (apparition secondaire et si hémolyse suraiguë) Urines rouges « porto » Troubles digestifs, douleurs abdominales et lombaires Etat de choc, anurie, insuf rénale, CIVD

AFFIRME LE CARACTERE REGENERATIF ET HEMOLYTIQUE Biologie AFFIRME LE CARACTERE REGENERATIF ET HEMOLYTIQUE   Anémie Hb < 11,5 g/dL femme ; <13 g/dL Homme Normochrome, normo ou macrocytaire régénérative   Signes de régénération : RETICULOCYTOSE Hyper-réticulocytose >200 109/L  Signes de destruction des GR   Bilirubine libre Augmenté Haptoglobine Diminué LDH Augmenté Hémoglobinémie, hémoglobinurie

Etiologies Congénitales Acquises Microsphérocytose héréditaire (Minkowski-Chauffard) Elliptocytose, acanthocytose héréditaires Stomatocytose Acquises Hémoglobinurie paroxystique (Machiafava-Micheli) Acanthocytose aciquise (cirrhose) Thalassémie Drépanocytose Hb C, D, E, instable Porphyrie erythropoïétique Pyruvate kinase G6PD Médicaments Peni, sulfamies, rifampicine Allo immunisation transfusion Auto immunisation inf: mycoplasme, virus Toxiques saturnisme Infectieuse paludisme, clostidium Valvulopathie, prothèse cardiaque Circulation extracorporelle Microangiopathies SHU HTA maligne… Etiologies Anomalie de la membrane Anomalie de l’Hb ou de sa synthèse Anomalies enzymatiques aiguës Corpusculaires Extracorpusculaires Anémies hémolytiques Immunologiques Autres Mécaniques Absence de diagnostic dans moins de 5% des cas

Etiologies et Bilan étiologique Interrogatoire ATCD personnels et familiaux : Origine ethnique Voyages récents : paludisme Conditions de déclenchement et évolution Contexte professionnel : recherche d'une cause toxique Médicaments : Alpha méthyldopa ciclosporine Péni et céphalo     !!!! Avant toute transfusion !!!! Test de Coombs direct Direct : AC fixé sur la mbrane des GR Indirect : AC circulant Absence de diagnostic dans moins de 5% des cas Frottis sanguin  anomalies morpho – Heinz : G6PD - schizocytes: mécanique Explorations erythrocytaires - Membrane : sol hypoT / 37°C - Enzymes  : G6PD – PK - Hémoglobine : Electrophrèse Hb Immunologiques Autoimmune : - AHAI Ive - secondaire Immunoallergique : Médicament

Conduite à tenir en urgence Evaluer la gravité Taux d’hémoglobine Etat clinique Retentissement rénal ou CIVD Groupage, ACI, bilan sg orienté selon le contexte Oxygénothérapie Traitement étiologique Anti-infectieux Suppression du toxique Corticothérapie si hémolyse immunologique (1mg/kg/j et décroissance lorsque les signes d’hémolyse ont disparu, bilirubine normale et l’anémie corrigée – Palier de 10mg/semaine) Splénectomie, immunosupresseurs Transfusion en urgence si risque vital engagé Suveillance: diurèse, NFP

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Drépanocytose : définition Présence d'une hémoglobine anormale : l'Hb S Maladie héréditaire récessive 1 seul gène atteint : porteur sain 2 gènes atteints : homozygote Maladie fréquente   Répartition comparable à celle du paludisme (hbS constitue une protection naturelle contre le paludisme)  

Diagnostic 1. Frottis sanguin 2. Electrophorèse de l’Hb 3. Analyse génétique Recherche de la mutation au niveau du gène Réversible lors du retour à des conditions d’oxigénation normale

Conséquences cliniques (homozygotes) 1. Crises vaso-occlusives douloureuses Infarctus viscéraux et osseux favorisées par la déshydratation, la fièvre, l’acidose, la stase vasculaire 2. Hémolyse Anémie chronique régénérative + Infections Fréquence accrue infections bactériennes (Pneumo ; S. aureus) (Altération splénique)    SITUATIONS D’URGENCE Crise vaso-occlusive Syndromes infectieux: méningite, pneumopathie, ostéomyélite Accidents neurologiques ischémiques Acute Chest Syndrom Anémie aigüe (rare)

Pb diagnostic différentiel : douleur abdominale, thoracique… Crise Vaso-occlusive Début souvent aiguë Caractère hyperalgique++++ Caractère souvent migratoire des douleurs Essentiellement os (articulations), muscles Etat subfébrile fréquent, syndrome inflammatoire modéré Facteurs déclenchant Traitement - Antalgiques majeurs - Efficacité des AINS - Hyperhydration - Anxyolytiques - Indication large d’antibiothérapie - Oxygénothérapie - Vasodilatateur? - Transfusion is majoration de l’anémie / chiffre de base Pb diagnostic différentiel : douleur abdominale, thoracique… Evolution en moyenne sur 3-4 jours

Accidents neurologiques Concerne 5 à 10% des patients Syndrome infectieux Accidents neurologiques Concerne 5 à 10% des patients Mortalité importante (# 15-20% lors du 1er épisode) Essentiellement accident ischémique avec atteinte des gros troncs Accident hémorragique rare Traitement - Indication formelle d’échange transfusionnel ++++ pour l’obtention d’un taux d’HbS # 30% - Impératif avant artériographie Acute chest syndrome Syndrome respiratoires + douleur thoracique + hypoxie sévère RP: Infiltrat pulmonaire Mortalité 2-4% Hydratation, oxygénothérapie, antibiothérapie

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Principales urgences en hématologie maligne Au diagnostic CIVD Hyperleucocytose des hémopathies = poumon hyperleucocytaire Syndrome de lyse tumorale Complications métaboliques : hypercalcémie Syndrome d’hyperviscosité sanguine Syndrome de compression médullaire Au cours du traitement Aplasie fébrile Mucite Les indications transfusionnelles

Coagulation IntraVasculaire Dissiminée Leucémies aiguës surtout – LAM 3 promyélocytaire – Risque vital ++ Urgence : Diagnostic Traitement symptomatique Traitement de la LA Transfusion plaquettaire taux > 50 000 Plasma frais congelé (facteur de coag < 50%?) 15-20ml/kg +/- fibrinogène Héparinothérapie?? Fibrinolytique?? Mise en route d’urgence la chimiothérapie

Hyperleucocytose des hémopathies aiguës Risque « poumon hyperleucocytaire » détresse respiratoire gravissime RP infiltrats diffus poumons blancs Hypoxie ++ Syndrome confusionnel (leucostase cérébrale) Risque hémorragique Cytaphérèse si GB > 100 000 mm3 si signes respiratoires ou neurologiques Et chimiothérapie en urgence

Syndrome de lyse tumorale Lymphome de haut grade et leucémies aiguës Le plus souvent induites par le traitement +++ Peut être secondaire à une simple corticothérapie ou spontanée+++ D’installation et d’aggravation rapide (quelques heures) Biologie HyperKaliémie Hyperphosphorémie Hyperuricémie Augmentation de la créatinine Hyperlactacidémie Traitement préventif Hyperhydratation alcaline Uricase Surveillance du ionogramme sanguin toutes les 12 heures Dans certains cas dialyse extrarénale préventive

Syndrome d’hyperviscosité Myélome, Waldenstrom Symtomes neurosensoreils Hydratation et plasmaphérèses Le traitement n’agit que lentement Syndrome de compression médiastinale Par atteinte ganglionnaire volumineuse d’un lymphome Oedeme en pelerine, turgescence veineuse Risque de thrombose veineuse Héparinothérapie à dose efficace, corticothérapie Traitement étiolgogique Syndrome de compression médullaire Lyse osseuse et tassement de myélome ou lymphome Localisation tumorale compressive A distinger d’une localisation méningée (Burkitt, LA) Corticothérapie +++

Principales urgences en hématologie maligne Au diagnostic CIVD Hyperleucocytose des hémopathies = poumon hyperleucocytaire Syndrome de lyse tumorale Complications métaboliques hypercalcémie Syndrome d’hyperviscosité sanguine Syndrome de compression médullaire Au cours du traitement Aplasie fébrile Mucite Les indications transfusionnelles

L’aplasie fébrile Définition Evaluation de la gravité Neutropénie < 1,0 109/L ( 1000 / µl) - Grade 3 OMS Neutropénie < 0,5 109/L ( 500 / µl) - Grade 4 OMS Fièvre isolée le plus souvent >38°5 (38°x2) Evaluation de la gravité Etat clinique, paramêtres cardiovasculaires, diurèse Durée de l’aplasie courte < 7j / longue >7 jours Profondeur de l’aplasie neutropénie < 100/µl Examens bactériologiques Avant tout traitement +++ Hémocs X 3, CBU, prélev gorge, coproculture RP Autre selon clinique Attitude thérapeutique ? Fonction du patient Fonction du risque d’émergence de germes résistants

Attitude thérapeutique en fonction du patient Critères classiques Age, tares associés Déficit immunitaire associé Lié à la pathologie : myélome vs tumeur solide Lié au statut de la pathologie : xème rechute ou pathologie réfractaire vs 1ère poussée chimio-sensible Lié aux traitments reçus: corticothérapie, fludarabine, splénectomie (pneumocoque), présence d’un cathéter tunnellisé ou d’une chambre implantable Les relations « patient – Hôpital » Il faut différencier le retour isolé pour aplasie fébrile d’un patient traité en Service de jour ou en hospitalisation courte : patient communautaire Le retour d’un patient fréquemment hospitalisé pour traitement et complications diverses: patient nosocomial Les critères de sévérité de l’infection Critères classique Présence d’une mucite Pas d’attitude univoque pour un patient à risque vs un patient standard

Attitude ttt et risque d’émergence de germes résistants - evolution du profil microbiologique - 1. Augmentation de l’incidence des germes à Gram+ Staph coagulase neg (epidermidis, hominis, haemolyticus) Freq plus grande que dans les autres services (dif/S aureus) Facteurs de risque : catheter central, mucite Augmentation de la fréquence des germes methi-R Strepto viridans (mitis, sanguis) Facteurs de risque : neutropénie profonde, mucite, prophylaxie par les quinolones (aractyine forte dose) Sensibilité à la plupart des traitments empiriques utilisés chez les patients neutropéniiqes mais attnetion à l’émergence de résistance à la Péni Pneumocoque Peu fréquent mais tableau brutal (septicémie + pneumopathie +/- méningite) Facteurs de risque : splénectomie (vaccination) Augmentation des résistances dépassant 25% Entérocoque (faecalis) Porte d’entrée intestinale (mucite, colonisation) Rarement en cause Emergence des entérocoque Vanco-R (2% en Europe) Staph? 2. Emergence des germes à Gram- résistants Nbreuses études E. Coli / ciprofloxacine ; Klebsiella /C3G ; Acinetobacter + cephalosporinase

Conduite à tenir (1) Consignes strictes lors de la sortie du patient après sa chimio Traitement à domicile En l’absence de facteurs de gravité, température < 38°5 Antibiotiques : C3G orale, Augmentin, pb des quinolones… Adjonction d’une prophylaxie antifongique Hospitalisation Facteurs de gravité, mucite, température > 38°5, aggravation sous ttt Idéalement en chambre individuelle Précautions : limitées au lavage des mains et aux précautions de bon sens ainsi qu’à des précautions particulières pour l’isolement d’un germe à risque Attention aux stéthoscopes (survie Gram- 4 à 6H / Gram+ > 18H) Traitements Pas de décontamination digestive Aciclovir en cas de mucite Prévention anti-fongique Antibiothérapie adaptée

Conduite à tenir (2) En l’absence de critères de gravité - lactamines (type ceftriaxone ) + aminosides - Le plus souvent pas d’ajout nécessaire à 48-72H en l’absence d’aggravation clinique (disparation de la fièvre de la sortie d’aplasie) En cas de critères de sévérité - Risque de choc septique à BGN ou à streptocoque - Association lactamines à activité anti-pyocyanique + aminosides - Vancomycine ? A 48-72H en cas de documentation avec un S. meti-R (ou un germe à gram+ à sensibilité diminuée) - En l’absence de documentation, il est préférable d’ajouter l’ampho. B Désescalade ultérieure selon l’évolution et les résultats Dans la majorité des cas, le pronostic vital n’est pas en jeu La situation justifie néanmoins une attitude rigjoureuse Il est impératif de ne pas avoir d’attitude à risque - adaptation à la sévérité et au contexte - pas de surenchère - surveillance épidémiologique …. Et du stéthoscope!