LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE A côté du traitement non pharmacologique Régime alimentaire Activité physique Contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaire Avec des cibles Glycémies Hémoglobine glyquée (HbA1c) Ajout d’insuline exogène (diabète insulino-dependant, insulino-requérant) Antidiabétiques (diabète non insulino-dépendant = type 2) Sensibilisation à l’action de l’insuline (biguanides) Stimulation de la sécrétion d’insuline endogène (sulfamides hypoglycémiants, glinides, agents ayant un effet incrétine Diminution de l’absorption des glucides (inhibiteurs des -glucosidases)

UKPDS: Améliorer l’HbA1c diminue les complications du Diabète Risque Relatif N=3642 Incidence des Complications Chaque  d’HbA1c de 1% REDUCED RISK* N=4,585 Mortalité due au diabète 21% 14% 37% 43% Incidence ajustée pour 1,000 personne-année (%) 1% Infarctus du Myocarde Complications Microvasculaires Maladie Vasculaire Périphérique HbAIc moyenne (%) Etude observationelle des participants à l’étude UKPDS dans le groupe contrôle intensif de la glycémie après diagnostic d’un diabète de type 2. *p<0.0001. Stratton IM et al. BMJ 2000 ; 321: 405–412.

LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE L’INSULINOTHÉRAPIE Dans le diabète insulinodépendant Dans le diabète insulinorequérant Administration sc avec une grande variabilité de moyens : sc habituelle avec seringues, stylos injecteurs, pompe à insuline (importance +++ de l’éducation du diabétique) Diversité des insulines Durée d’action qui peut être prolongée (ex : NPH) Origine : extractive, la plus ancienne, recombinante humaine, analogues

Un peu d’Histoire 1869 Paul Langerhans  2 types de cellules pancréatiques 1921-1922  Toronto Frederick Banting & Charles Best extraits pancréatiques (insulaires) Substance active isolée par Collip  « insuline » 1er patient : Leonard Thompson Efficacité+++ Prix Nobel 1923 On connaissait les C acineuses, mais Langherans découvres un deuxième type de cellules, réparties en ilots. Il en déduit qu’elles doivent un rôle différent des C acineuses 4

Structure Stockage Active Inactives Petite protéine (PM=5808 Da) fabriquée à partir de la pré-proinsuline puis de la proinsuline  clivage du C-peptide dans l’appareil de Golgi par des endopeptidases  sécrétion insuline + C-peptide (pas de rôle physio connu mais utilisé en thérapeutique comme marqueur de la sécretion d’insuline) 2 chaines d’acides aminés, connectées par des ponts disulfures; si clivage de ces 2 chaines, perte d’activité Structure tridimensionnelle découverte en 1972; En solution, trois formes d’insuline  monomères (actifs), dimères, et hexamères (stockage; cellules B pancréatiques) formés autour de 2 ions Zn sur un même axe (u= upper; l=lower) Inactives 5

Actions de l’insuline Métabolisme Foie Tissu adipeux Muscle Glucidique  Entrée glucose  Néoglucogenèse  Glycogénolyse  Glycolyse Glycogénogenèse  Synthèse glycérol  Glycolyse  Glycogenogenèse Lipidique  Lipolyse  Lipogenèse Protéique  Protéolyse  Entrée AA  Synthèse protéique 6

Régulation de la sécrétion Sperling MA. N Engl J Med 2006;355:507-10. = hexokinase IV Principal stimulus = glucose Sécrétion biphasique Pic initial rapide (1-2 min)  Insuline préformée Puis déplétion stock  nadir Synthèse  plateau T1/2 = 6-7 min Elimination hépatique et rénale The facilitated diffusion of glucose into cells along a downhill gradient is ensured by glucose phosphorylation. This enzymatic reaction, the conversion of glucose to glucose-6-phosphate (G-6-P), is accomplished by one of a family of hexokinases. Like the glucose transporters described earlier, the four hexokinases (I through IV) are distributed differently in tissues, and two are regulated by insulin. Hexokinase IV, a 50,000-dalton enzyme more commonly known as glucokinase, is found in association with GLUT2 in liver and pancreatic b cells. Glucose enters the beta cell by way of the GLUT2 glucose transporter. Once inside the cell, glucose is metabolized, leading to changes in the intracellular concentration of adenine nucleotides that inhibit the K ATP channel and thus cause channel closure. The K ATP channel consists of four sulfonylurea-receptor (SUR1) subunits and four Kir6.2 subunits in an octomeric structure. Channel closure leads to membrane depolarization, which subsequently activates voltagedependent calcium (Ca2+) channels, leading in turn to an increase in intracellular Ca2+, which triggers insulin exocytosis. Sulfonylureas initiate secretion by directly binding to the SUR1 subunits of KATP channels and causing channel closure. Mg-ADP denotes magnesium ADP. 7

Quelques dates marquantes 1923 : Insuline bovine à gde échelle (Eli Lilly) Fondation de Nordisk (Hans Christian Hagedorn) 1936 : Hagedorn  ajout de protamine prolonge l’action de l’Insuline 1946 : Insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) porcine (Nordisk) 1953 : Insuline lente (ajout Zn) 1982 : Insuline humaine recombinante (Genentech) 1996 : Premier analogue rapide 2004 : Premier analogue lent 1982 - Insuline humaine - Premier produit recombinant humain approuvé au monde (vendue à Eli Lilly en 1983  Humuline) Aujourd’hui quasi exclusivement utilisée (bovine retirée) Porcine insulin differs from human insulin by one amino acid (alanine instead of threonine at the carboxy terminal of the B chain, i.e., in position B30. 8

Les différents types d’insuline Cinétique DCI Spécialités Début Pic Durée Analogues rapides (« ultrarapides ») 15 min 0,5-2 h 3 -5 h Ins. asparte Ins. glulisine Ins. lispro Novorapid® Apidra® Humalog® Rapide (« standard ») 30-60 min 1,5-4 h 5-8 h Insuline Actrapid® Umuline rapide® Insuman rapid® Action intermédiaire 1-4 h 4-12 h 18-24 h Insuline NPH (ou isophane) Insulatard NPH® Umuline NPH® Analogues lents 2-4 h NA 24 h Ins. détémir Ins. glargine Levemir® Lantus® 9

Variabilité inter et intra-individuelle +++ Pharmacocinétique Variabilité inter et intra-individuelle +++ = analogues rapides  monomères, dimères hexamères  monomères = analogues lents The native insulin monomers are associated as hexamers in currently available insulin preparations. These hexamers slow the absorption and reduce postprandial peaks of subcutaneously injected insulin. These pharmacokinetics stimulated the development of short-acting insulin analogs that retain a monomeric or dimeric configuration. A number of compounds have been investigated, and two, insulin lispro (HUMALOG) and insulin aspart (NOVOLOG), are available for clinical use (Hirsch, 2005). These analogs are absorbed three times more rapidly from subcutaneous sites than is human insulin. Consequently, there is a more rapid increase in plasma insulin concentrations and an earlier hypoglycemic response. Injection of the analogs 15 minutes before a meal affords glycemic control similar to that from an injection of human insulin given 30 minutes before the meal. Variabilité plus importante pour NPH et Lente (retirée en 2007) 10

Insuline NPH Insuline + protamine Cristaux hexamère-protamine Dissociation hexamères ralentie Suspensions non limpides Agiter avant emploi pH neutre  mélange possible avec insuline Les cristaux d’I NPH n’interagissent pas avec l’action de l’insuline standard, donc prémélanges possibles 11

Indications Diabète de type 1 Diabète de type 2 Diabète gestationnel Destruction cellules β pancréatiques  déficit insuline Base du traitement Diabète de type 2 Insulinorésistance Insulinopénie Diabète gestationnel Traitement des complications (acidocétose), équilibre péri-opératoire 150 000 cas en France Origine auto-immune Destruction des cellules β pancréatiques Déficit de la sécrétion d’insuline Traitement = insulinothérapie 12

Effets indésirables - Hypoglycémie Le plus fréquent Causes Décalage injection/repas Baisse des entrées (apports non adaptés) Augmentation besoins (efforts physiques augmentés) Symptômes 0,6 – 0,7 g/L : sueurs, pâleur, faim, paresthésies, tremblements, faiblesse, tachycardie < 0,6 g/L (neuroglucopénie) : céphalées, confusion, somnolence, convulsions, coma 13

Effets indésirables - Hypoglycémie Prise en charge Stopper toute activité physique Resucrage (3 morceaux sucre, boisson sucrée…) Après 20-30 min  vérifier glycémie capillaire Coma hypoglycémique  glucagon Glucagen®, inj SC Elève la glycémie en 5-10 min 14

Effets indésirables - Autres Allergies Forte baisse depuis utilisation I humaine Adjuvants ++ Réactions cutanées locales (IgE) Rarement : résistance à l’insuline Lipodystrophies Lipoatrophies (immuno)  rares Lipohypertrophies  si inj répétées sur même site Changer les sites d’injections Prise de poids Prise de poids = retour poids de base? 15

Interactions médicamenteuses Médicaments hypo/hyperglycémiants Remarque : β-bloquants masquent signes d’hypoglycémie Hypoglycémiants (hors antidiabétiques) Hyperglycémiants β-bloquants Salicylés Alcool Sulfamides antibactériens β-mimétiques Corticoïdes Diurétiques Neuroleptiques atypiques Tacrolimus Inhibiteurs protéase VIH Alcool inhibe la néoglucogenèse B-bloquants inhibent l’effet de catécholamines sur la néoglucogenèse et la glycolyse Salicylés augmentent la sensibilité des Cellules Beta au Glc  insulinosecrteion 16

Quelles valeurs cibles ? Objectifs personnalisés Glycémie capillaire A jeun : 0,8 - 1,4 g/l 2 heures après le début d’un repas : < 1,6 g/l Avant dîner : 0,7 et 1,2 g/l HbA1c < 6,5 - 7% Chez le patient traité par insuline, les GC sont réalisées tous les matins à jeun, puis dans la journée qq fois par semaine 17

LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE LES MÉDICAMENTS DE SENSIBILISATION A L’ACTION DE L’INSULINE = biguanides

BIGUANIDES (METFORMINE°) Premier choix thérapeutique après échec mesures hygiéno-diététiques en particulier si surcharge pondérale (niveau de preuve d’efficacité important= seul antidiabétique oral ayant démontré une baisse de ma morbi- mortalité CV) A CONSERVER ENSUITE A TOUS LES STADES DU TRT Effet anti-hyperglycémiant Effet d’INSULINOSENSIBILISATION Retard à l’absorption du glucose  production hépatique de glucose (inh de la néoglycogénèse et glycogénolyse)  utilisation périphérique (musc) de glucose (=  sensibilité tissulaire à l’insuline en fait  insulinorésistance) Effet favorable sur le cholesterol total, le LDL-c et les TG

LA METFORMINE Le seul biguanide actuellement disponible Substance basique très hydrosoluble administrée sous forme de sel Chlorhydrate (Glucophage®…) Embonate (Stagid®) Effet sur HbA1c : -1 à 1,5 % Parfois sous forme de combinaisons fixes Avec sulfamides hypoglycémiants ex + glibenclamide = Glucovance® Avec médicaments ayant un effet incrétine

PHARMACOCINETIQUE DES BIGUANIDES Résorption digestive partielle et progressive Pas de fixation protéique significative Demi-vie de quelques heures (3-4 si fonction rénale normale) Éliminée par voie rénale (50-85 % en 24h) (FG + sécrétion tubulaire) sous forme active Attention à la FONCTION RÉNALE

EFFETS INDÉSIRABLES DE LA METFORMINE Intolérance digestive (nausées, diarrhée, goût métallique, ballonement,douleurs abdominales) notamment en début de traitement. Diminution de l’absorption de la vitamine B12 et d’acide folique Risque d’entraîner ou favoriser une acidose lactique, annoncée par des crampes musculaires avec troubles digestifs (douleurs abdominales) et asthénie. Accident rare mais grave parfois d’évolution fatale, fréquemment lié à une accumulation par surdosage ou insuffisance rénale (organique ou fonctionnelle). Risque majoré par hypoxie tissulaire (par insuffisance cardiaque, respiratoire…), intoxication alcoolique aigüe, notamment en cas de jeûne, dénutrition ou insuffisance hépato-cellulaire (blocage de la néoglucogenèse), diurétiques, notamment ceux de l'anse et produits de contraste iodés (insuffisance rénale fonctionnelle).

PRESCRIPTION DE METFORMINE Indications : Diabète de type 2, notamment chez le sujet en surpoids, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique n’ont pas permis la normalisation de la glycémie Contre-indications : Grossesse et allaitement Situations augmentant le risque d’acidose lactique : Ins rénale (clairance à la créatinine < 60 ml/min) Situations à risque d’entraîner une hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque, respiratoire, infarctus du myocarde récent) ou d’induire une perturbation métabolique avec acidose (insuffisance hépatique, intoxication alcoolique) Diabète acidocétosique, précoma diabétique Arrêt temporaire en cas d’injection iv de produit de contraste (risque d’IRA) et dans toute situation à l’origine de déshydratation, réintroduction ensuite après contrôle de la Cl créa

LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE LES MÉDICAMENTS STIMULANT LA LIBÉRATION ENDOGÈNE D’INSULINE - Les sulfamides hypoglycémiants - Les « glinides » (à rapprocher) - Les agents ayant un effet incrétine

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Les 1ers antidiabétiques oraux disponibles en thérapeutique. Les sulfamides hypoglycémiants, découverts à partir de l'observation clinique d'accidents hypoglycémiques chez des patients traités par sulfamides anti-infectieux, réduisent la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline (majoration de la réponse insulinotrope postprandiale). Ils agissent sur des récepteurs des cellules β pancréatiques dont la stimulation inhibe les canaux potassiques ATP-dépendants de ces cellules (fermeture des canaux dépolarisation  ouverture de canaux Ca voltage-dependants   Ca++ libre intracellulaire  libération d’insuline.

SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS D’action assez rapide et puissante (risques d’hypoglycémie  nécessitent auto-surveillance glycémique) Acides faibles appartenant au groupe des sulfonylurées, les sulfamides hypoglycémiants diffèrent essentiellement par leur puissance et leur durée d’action (carbutamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide)

SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS DCI Spécialité Prises Demi-vie d’élimination Carbutamide GLUCIDORAL® : 500 mg 1-2 cp/j 45 heures Glibenclamide DAONIL FAIBLE® : 1,25 mg DAONIL® : 5 mg HEMIDAONIL® : 2,5 mg ½-1 cp/j 4 à 11 heures Glibornuride GLUTRIL® : 25 mg 1-3 cp/j 8 heures Gliclazide DIAMICRON® : 30 mg 60 mg 1-4 cp/j ½ -3 cp/j 12 à 20 heures Glimépiride AMAREL® : 1, 2, 3, 4 mg 5 à 8 heures Glipizide GLIBINEZE® : 5 mg MINIDIAB® : 5 mg OZIDIA® : 10 mg 1/repas/2f 1/repas 1/j (= LP) 2 à 4 heures

PHARMACOCINETIQUE DES SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Résorption digestive rapide et biodisponibilité généralement bonne. La liaison protéique (albumine plasmatique) est importante (90 à 99 %) et potentiellement source d'interactions cliniquement significatives compte tenu du faible volume de distribution (0,2 L/kg). De façon générale, l'élimination des sulfamides hypoglycémiants se fait par métabolisme (métabolites excrétés par voie biliaire et urinaire).

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Effets indésirables (I) Hypoglycémie, potentiellement dangereuse (personne âgée, survenue nocturne) Symptômes cliniques : traduisent d'une part ses conséquences au niveau du SNC (troubles visuels, troubles de l'élocution et de la coordination motrice, sensations vertigineuses, obnubilation), d'autre part le réflexe sympathique à visée hyperglycémiante (pâleur, sueurs, tremblements, palpitations, sensation de faim, anxiété et agressivité), valeur d'alarme+++, pouvant être supprimé par les bêta-bloquants (lesquels suppriment de plus l’effet ß sur la libération d’insuline).

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Effets indésirables (suite) Hypoglycémie, potentiellement dangereuse (personne âgée, survenue nocturne) Facteurs favorisants : surdosage, déséquilibre alimentaire, insuffisance rénale et/ou hépatique, interactions médicamenteuses. Prévention : adaptation des doses en fonction notamment du régime alimentaire, de l’exercice physique ; éducation thérapeutique (apprendre à reconnaître les signes d’hypoglycémie, sauter la prise si repas sauté). Correction : administration de sucre par voie orale si possible, sinon injection IV de sérum glucosé hypertonique.

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Effets indésirables (2ème suite) Hyperinsulinémie et prise de poids (effet anabolisant de l’insuline). Plus rarement, manifestations : digestives (nausées, diarrhées), hépatobiliaires (hépatite), immuno-allergiques (réactions cutanéo-muqueuses, hématologiques etc.).

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Interactions médicamenteuses Nombreuses, variées dans leur mécanisme, pharmacocinétique ou pharmacodynamique, et potentiellement dangereuses par la majoration du risque d'hypoglycémie. Interactions majorant l'effet hypoglycémiant : Inhibiteurs enzymatiques, notamment antifongiques imidazolés (miconazole = assoc.(C-I) autres = ass déconseillées) Bêta-bloquants : empêchent le réflexe sympathique hyperglycémiant (en bloquant les effets des catécholamines sur la gluconéogenèse et la glycogénolyse effet ß2 et masquent certains signes de l'hypoglycémie ; risques d’hyperglycémie par inhib du récepteur ß1 de la cellule ß de Langerhans) Alcool : bloque la néoglucogenèse lors d'une intoxication aigüe

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Prescription Domaines d’utilisation : Diabète de type 2 (non insulinodépendant), lorsque les règles hygiéno-diététiques (régime alimentaire, exercice physique) ne sont pas suffisantes pour rétablir l’équilibre glycémique Principales contre-indications : Diabète de type 1 (insulinodépendant), en particulier juvénile, acidocétosique, précoma diabétique Insuffisance rénale ou hépatique sévère Hypersensibilité, notamment sulfonylurées et sulfonamides Grossesse, allaitement Certaines associations médicamenteuses (miconazole+++) Porphyries

A RAPPROCHER DES SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS, LES GLINIDES Aussi appelées métaglinides Un seul principe actif disponible = répaglinide (Novonorm®) Agissent sur un récepteur de la cellule ß de Langerhans  fermeture des canaux potassiques ATP sensibles comme les S. Hypoglycémiants Se distinguent par un effet plus rapide et bref (prise 15 à 30 min avant les principaux repas) Risque plus faible d’hypoglycémie sévère Même efficacité sur HbA1c (en général) Risque d’hypoglycémie majorée en cas d’association au gemfibrozil (Lipur®)

LES MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE Les incrétines sont des hormones peptidiques sécrétées par des cellules du tube digestif en réponse à la prise de nourriture et qui potentialisent la sécrétion d’insuline en réponse à une hyperglycémie GLP1 glucagon like peptide 1 GIP glucose dependant insulinotrope polypeptide Hormones d’action brève < 1,5 min car dégradées par DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Faible risque d’hypoglycémie

Concentrations postprandiales de GLP-1 abaissées au cours du DT2 * Contrôle (n=33) Diabète de type 2 (n=54) 5 10 15 20 60 120 180 240 Temps (minutes) GLP-1 (pmol/L) REPAS

MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE Analogues du GLP-1 résistants à DPP4 Intérêt : peu de risque d’hypoglycémie, faible prise de poids (ou plutôt perte liée à une satiété plus rapidement atteinte) Inconvénients : faible recul d’utilisation, risque (encore à évaluer) de pancréatites…ou de cancers du pancréas et de thyroïdites…ou de cancers de thyroïde Éxénatide (Byetta®) stylo injecteur sc 2 fois/j Liraglutide (Victoza®) stylo injecteur sc 1 fois/j

Analogues du GLP-1 Après leur sécrétion, le GLP-1 (7-36) et le GIP (1-42) sont rapidement métabolisés par une enzyme, la DPP-4, qui est présente dans différents tissus, à la surface des capillaires et, sous forme soluble, dans la circulation.9 La DDP-4 clive les deux premiers acides aminés des peptides intacts, ce qui produit deux peptides tronqués, GLP-1 (9-36) et GIP (3-42),5 qui sont principalement éliminés par voie rénale.5 The Lancet, Volume 368, Issue 9548, 11-17 November 2006, Pages 1696-1705 41

Médicaments disponibles Exenatide Liraglutide Spécialités Byetta® Victoza® Posologie 5 ou 10 µg /dose ; 2/jour Pas d’adaptation sur GC 6 mg/mL ; 1/j Indication DT 2, en association Pharmacocinétique Tmax = 2h Tmax = 8-12h Effets indésirables Nausées, vomissements, diarrhées, (pancréatites) Hypoglycémies ; perte de poids Immunogénicité : Ac anti-exenatide (>30%) et anti-liraglutide (8%) Interactions Ralentissement vidange gastrique   absorption ; décaler les prises (>1h avant ou >4h après) Peu d’interactions significatives décrites Byetta: analogue synthétique d’une substance retrouvée dans la salive d’un gros lézard vénimeux du Mexique Administration dans l’heure qui précède le petit déjeuner et le diner VS Victoza : n’importe quel moment de la journée La dose quotidienne de Byetta n'a pas à être adaptée en fonction des résultats de l'autosurveillance glycémique. L'autosurveillance glycémique peut cependant s'avérer nécessaire afin d'ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants. Monstre de Gila  (Heloderma suspectum) 42

MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE Inhibiteurs DPP4 (gliptines) Sitagliptine (Januvia®, Xeledia® , + metformine = Janumet®, Velmetia®) Vildagliptine (Galvus®, + metformine = Eucréas®) Saxagliptine (Onglyza®) Voie orale 2 prises/j En bithérapie avec metformine si metformine isuffisante seule

LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE LES MÉDICAMENTS QUI DIMINUENT L’ABSORPTION DES GLUCIDES = inhibiteurs compétitifs et réversibles des -glucosidases

INHIBITEURS COMPÉTITIFS ET RÉVERSIBLES DES  GLUCOSIDASES INTESTINALES -glucosidases (= enzymes présents au niveau de la bordure en brosse des entérocytes diminution de la dégradation des sucres complexes en monosaccharides résorbables (glucose, fructose) par la muqueuse intestinale diminution de l’hyperglycémie postprandiale (sans entraîner d’hyperinsulinémie ni de modification de poids) Efficacité sur la réduction du taux d’HbA1c : autour de 0,5-0,8 %

LES DIFFÉRENTS INHIBITEURS DES  GLUCOSIDASES Principes actifs disponibles en thérapie Acarbose (Glucor®) Miglitol (Diastabol®) Pour l’acarbose biodisponibilité de 1 % mais 40-60 % pour le miglitol.

INHIBITEURS DES -GLUCOSIDASES Effets indésirables Pas de risque d’hypoglycémie mais  de l’effet des autres antidiabétiques oraux L’inhibition excessive empêche la digestion des sucres dans le grêle ; ces composés fermentent dans le colon, ce qui provoque des effets secondaires digestifs (flatulences, météorisme, inconfort intestinal, diarrhées, nausées, douleurs abdominales). Très rares cas de syndrome occlusif. Possibilité d’ asymptomatique des transaminases. Ne pas associer à des absorbants intestinaux (en particulier charbon)

Thiazolidinediones Insuffisance hépatique Pioglitazone (Actos®) retiré du marché français après rosiglitazone AMM européenne toujours effective Mécanisme d’action agonistes des PPAR γ (Peroxysomes Proliferator Activating Factors) récepteurs nucléaires => régulation métabolisme glucidique et lipidique => délai 8 à 12 semaines ➚ la sensibilité à l’insuline, augmentent captation glucose ⇒ ➘ hyperglycémie (effet anti-hyperglycémique, pas d’hypoglycémie), ➘ Acides gras libres plasmatiques Pharmacocinétique métabolisme hépatique Effets indésirables Hépatite troubles oculaires (oedèmes maculaires) Insuffisance cardiaque; effets cardiaques ischémiques ? Majoration du risque de cancer de vessie Contre-indications Insuffisance cardiaque (ou antécédent) Insuffisance hépatique Rosi : communiqué afssaps : CI cardiopathies ischémiques, artériopathies périphériques et épisodes coronariens aigüs (penser à arrêter… et à déclarer !!) Récepteurs PPAR gamma= R nucléaires impliqués dans différentes fonctions => délai action Glitazone => activation transcription de nombreux genes de régulation du metabolisme glucidique et lipidique Utilisation possible en cas d’IR JP PEGORIER. Annales d’endocrinologie 2005, 66:117 48 48