Déficit en Facteur XI Emmanuelle de Raucourt novembre 2014

Rôle du facteur XI dans l’hémostase Voie du contact Voie extrinsèque PK KHPM K TF FXIIa FXII FVIIa FVII ? FXI FXIa FVIIIa PL FIX FIXa Ca++ PL Ca++ FX FXa FVa FII FIIa Fibrinogene Fibrine

Rôle du facteur XI dans l’hémostase FT IX VIIa TFPI XI VII XIa VIIIa IXa IX X IXa VIIIa VIIIa Xa X Va Xa II THROMBINE Fibrinogene Fibrine XIIIa XIII

Rôle du facteur XI dans l’hémostase Le facteur XI : lien entre coagulation et fibrinolyse Fibrinolyse Consolidation du caillot TM IIa PC PCa TAFI TAFIa FVa FVIIIa

Rôle du facteur XI dans l’hémostase FXI n’intervient pas dans l’initiation de la coagulation. FXI permet d’augmenter et de maintenir la génération de thrombine au sein et à la surface du caillot lorsque la voie du facteur tissulaire est inhibée. FXI augmente la fibrino-formation. FXI protège le caillot de la fibrinolyse via l’activation du TAFI .

Le Déficit en facteur XI Le Déficit en facteur XI congénital Décrit par R. Rosenthal en 1953 3 Patients d’une famille, un homme de 50 ans et ses deux nièces présentaient des saignements modérés en particulier après extraction dentaire Découverte du FXI et son déficit fut appelé aussi "Hémophilie C"  Pathologie autosomale rare Robert L. Rosenthal Beth Israel Hospital New York

Le diagnostic biologique du déficit en facteur XI Tests de Routine (dépistage) Allongement isolé du TCA TP, Fibrinogène, TT (naux) Dosage en activité coagulante du FXI FVIII, FIX, FXII naux Tests de caractérisation Dosage antigène : (ELISA, Laurell) Déficit quantitatif (type I ou CRM -) Déficit qualitatif (type II ou CRM+), très rares. Génotypage

Le Déficit en facteur XI : Définition des normes Déficit modéré Taux de FXI< 50- 70 IU/dL Déficit Sévère Taux de FXI<15-20 IU/dL

Le Déficit en facteur XI: Mutation Database La prévalence est estimée à 10-6 dans la population générale mondiale Avec plus de 200 mutations responsables rapportées type % Deletion 13 7% Insertion 7 4% Missense 110 57% Nonsense 22 11% Polymorphism 26 13% Splice Site 15 8% Promoter region 1 1% site % Apple 1 25 13% Apple 2 19 10% Apple 3 29 15% Apple 4 30 Introgenic Linker region 2 1% Signal peptide 1 Promoter region SP 57 29% Saunders et al 2005, FXI Deficiency Mutation Database©

Le Déficit en facteur XI: Epidémiologie Mais ce déficit touche plus certaines populations : La prévalence la plus élevée est rapportée dans la communauté juive ashkénaze 2 mutations : mutation non-sens Glu117Stop dans exon 5 (Type II) et mutation faux-sens Phe283Leu dans exon 9 (Type III) -En Israël , Homozygotes : fréquence d’environ 1/190 (U. Selighsohn . 1979) -La fréquence du déficit partiel (taux FXI:C > 15-20 UI/dl) est 8% (P H.B. Bolton-Maggs Haemophilia. 2004) La prévalence est plus élevée chez es basques du Sud-Ouest de la France : Mutation ancestrale: Cys38Arg (A Zivelin,F. Bauduer et al. Blood 2002) -Fréquence de l’allèle Cys38Arg : 0,005. Prévalence homozygote: 1/40 000. La population anglaise du Nord-Est : avec la mutation Cys128Stop

Le Déficit en facteur XI: Epidémiologie RBDD database (www.rbdd.org) Février 2012

Le Déficit sévère en FXI Définition: FXI<15 - 20IU/ dL Pas de saignements spontanés. Saignements après chirurgie ou traumatisme plus particulièrement au sein des tissus ayant une forte activité fibrinolytique. Le saignement peut être retardé. Difficulté de prévoir le risque hémorragique certains patients ne saignent pas et le saignement peut varier d’un geste à l’autre chez un patient.

Le Déficit en facteur XI: Manifestations cliniques: Au Royaume-Uni Relation entre le taux de facteur XI (FXI:C) et la tendance hémorragique [d’après P H.B. Bolton-Maggs Haemophilia. 2004] Données extraites de 2 études menées au Royaume-Uni chez 249 personnes issues de 54 familles Normal Chez 128 individus avec un déficit partiel : 45 (35%) ont des hémorragies Déficit Partiel Déficit Sévère FXI <20IU/dL

L’expérience Israélienne Le Déficit en facteur XI: Manifestations cliniques: Israel L’expérience Israélienne Salomon O, Haemophilia 2006

Le Déficit en FXI Circonstances de découverte. Diagnostic de déficit en FXI sur un bilan systématique de plus en plus fréquent Patients asymptomatiques ou peu symptomatiques Implication dans la prise en charge. P H.B. Bolton-Maggs

Le Déficit en FXI : les points clés Déficit rare estimé à environ 1:1000 000. Très fréquent dans certaines populations: juifs Ashkénases 8% de sujets hétérozygotes, basques, sud de l’Angleterre… Déficit en FXI sévère: taux de FXI < 15 %-20%, modéré: taux de FXI<60 -70%. Circonstance de découverte plus de 60% des cas : bilan d’hémostase systématique. Pas ou peu de saignements spontanés, y compris dans les déficits sévères. Saignements post-traumatiques ou chirurgicaux: tissus haute activité fibrinolytique. Plus de saignements dans déficits sévères, mais mauvaise corrélation entre taux de FXI et phénotype hémorragique. Mild Bleeding Disorder

Déficit en FXI: Les Traitements Les Antifibrinolytiques: Acide tranéxamique (Exacyl®).+++ Traitements substitutifs: Demi-vie longue environ 50 h +++ Plasma Frais congelé (PFC): 10 ml/kg augmente environ de 10% Risque: surchage volémique, risque Infectieux… Concentrés de FXI (Hemoleven®): 10 UI/kg augmente le taux de 20% Risque thrombotique. Posologie faible toujours < 30 UI/kg Autres; rFVIIa chez patients avec inhibiteurs+++, colle biologique, DDAVP..

Complications du traitement substitutif - PFC: Volémie, infectieux… Hemoleven: Risque thrombotique. Les inhibiteurs.

Complications du traitement substitutif : Les inhibiteurs Incidence jusqu’à 30% chez sujets homozygotes II/II

Biais: Seuls les patients à traiter sont inclus Déficits en FXI Expérience française PMS HEMOLEVEN® 2006-2009 Etude non interventionnelle (pratique courante) Prospective, multicentrique en France. 3 années d’étude Critères d'inclusion : 1. Déficit constitutionnel en FXI:C (quelque soit le taux basal) 2. Consentement daté et signé avant toute administration Angers Nantes Brest Clamart Necker- Saint-Denis Rouen Mulhouse Toulouse Bayonne 13/22 centres recruteurs Bordeaux Rennes Strasbourg Le Chesnay Biais: Seuls les patients à traiter sont inclus La plupart des patients CTH

Soit 66% déficits sévères LES PATIENTS n = 44 déficits constitutionnels Circonstance de diagnostic 50%: Bilan hémostase systématique 18%: Histoire familiale 27%: Signes hémorragiques 5%: Inconnu Taux FXI basal Sexe 14 hommes / 30 femmes (68%) Moyenne : 43.3  22.6 ans, range [8 mois – 91 ans] [<1%– 20 %] : 29 [20%-60 %] : 15 Age Soit 66% déficits sévères 70.5% des patients avaient des antécédents de saignements.

Nombre d’événements traités Patients Inclus N = 44 Nombre de Traitements n = 67 6 Hemorragies N = 6 43 Chirurgies N =31 8 Accouchements N = 7 10 Gestes invasifs N = 8 91%

PMS HEMOLEVEN® : Efficacité Evaluation sur 65 cas / 67cas . Excellente ou bonne dans 63 cas soit 97% Modérée dans 2 cas : - Hémorragie digestive. - Hémarthrose post-traumatique

PMS HEMOLEVEN® : Les évènements indésirables Sérieux (2) Inhibiteur du FXI "probable"  H. 51 ans (PUP) – FXI 1-2% - Inhibiteur 2.5 mois après hernie inguinale – max 5.6 UB – Hemoleven: 10 UI/kg avant & D2, D4 après opération Décès par Embolie pulmonaire fatale "possible"  : H. 57 ans (PUP) – FXI <2% - BMI 30 kg/m2, voyage en avion la veille, chirurgie en décubitus ventral pendant 4 h. Probable embolie pulmonaire massive 9 h après neurolyse du nerf pudendal – pas d’autopsie, embolie graisseuse non écartée . – Hemoleven: 22 UI/kg, 4h avant opération Non sérieux (5) - Augmentation des DDi "possible"  : 2 pts - Douleur mollet "douteux" - doppler NEG - Vertiges "douteux" - lendemain de césarienne - Sensation brulure au point d’injection "douteux"

Traitement du déficit en FXI au cours des chirurgies. Balance bénéfice / risque ?? Pas ou peu de consensus sur la prise en charge. Recommandations britanniques/ Recommandations israéliennes

Les « recommandations israeliennes » Traitement par PFC + Déficit sévère : <15% -Pas de traitement systématique: orthopédie, circoncision, appendicectomie,césarienne. -Extractions dentaire anti-fibrinolytiques seuls commencés 12 h avant et pendant 7j. Si traitement: Pour chirurgie majeure FXI à 40 % au moins pendant 7 jours. + Acide Tranéxamique Autre chirurgie FXI à 30% pendant 5 jours si uro genital, ORL… Déficit Partiel: 15-40% Pas de recommandation de traitement chez patient avec déficit partiel. Sauf Si anamnèse hémorragique +++ : Exacyl et si chirurgie à haut risque traitement substitutif avec objectif de FXI à 45% pendant 5 jours après avoir exclus une cause associée. Attitude: Evaluer, préparer, surveiller et traiter si saignement. Seligshon 2009Thromb Haem, Duga et Salomon 2009 sem Thromb Haem

Les Recommandations britanniques: « guidelines » Circonstances Chirurgie majeure sans activité fibrinolytique Déficit sévère <20% Traitement substitutif avec taux de FXI au moins 30-45% pendant 5 à 7 jours. Déficit partiel Si antcd hémorragique Taux de FXI cible ? 70% Chirurgie majeure avec activité fibrinolytique Traitement substitutif : taux de FXI au moins 30-45% pendant 5 à 7 jours + Antifibrinolytiques oraux. Si antcd hemorragique traitement substitutif dose?+Antifibrinolytiqueoraux. Chirurgie mineure Pas de traitement substitutif. Extractions dentaires Antifibrinolytiques oraux / 7j Si antcd hemorragique Circoncision Pour raison religieuse si taux de FXI à la naissance <10% délai à 6 mois et traitement substitutif si taux idem Acide tranexamique Taux hémostatique 30- 45%. Ne pas dépasser FXI >70% .Dose maximum 30 UI/kg Guidelines UK Haemophilia 2004, Bolton-Magg ASH 2009,

Propositions de prise en charge Prise en charge par centre spécialisé Concentré de FXI risque thrombotique à évaluer chez patients âgés, obèse.. Ne pas faire de traitement substitutif systématique Dose initiale de 10-15UI/kg Tous les patients traités doivent être prospectivement évalués (thrombose+) Thromboprophylaxie est à envisger selon les guidelines. Bolton Magg et al 2014

Traitement au cours de la chirurgie: Propositions L’indication chirurgicale doit être certaine ++ Les antiagrégants ou AINS doivent être arrêtés 7 jours avant. Les autres anomalies de l’hémostase corrigées. Le risque hémorragique lié à la chirurgie (fibrinolyse) Antifbrinolytique ++++ Le risque thrombotique lié au patient et à la chirurgie. Prévention HBPM. Les antécédents hémorragiques ++ Eliminer un inhibiteur (traitement par rFVIIa). La prise en charge doit être faite au cas par cas Un protocole doit être rédigé même en l’absence de traitement systématique Adapter la prise en charge à l’environnement médicale (transfusion, pharmacie)

Traitement au cours de la chirurgie: Propositions La balance bénéfice / risque doit être évaluée +++. Notifiée. Les posologies doivent être probablement faibles 10 UI/kg. Le traitement à la demande privilégié, accepter le risque hémorragique de la chirurgie. L’alternative par PFC chez sujets à risque. La thromboprophylaxie doit probablement être associée en cas de traitement substitutif.

Déficit en FXI et grossesse Peu d’études. Rétrospectives +++ Incluant parfois d’autres « Rare Bleeding Disorders ». Souvent effectifs faibles . Peu de déficits sévères. Patientes traitées et non traitées préventivement. Paramètres étudiés variables: Pré-partum, HPP, Péridurale….

Déficit en FXI : Les Etudes HPP nF/sévère n g à terme/Tt HPP % F antc Kadir et al 1998 (Willebrand + FXI) BJOG 105:314-21 11/4 25/ 5 : (FXI) : 2CS +1AVB PFC: 2 AVB 4 HPP immédiate 6 HPP retardée NA O Solomon 2005 Blood Coa fib 2005, 16: 37-41 62/62 (FXI<17%) 164/ 20 PFC 146 AVB/14 PFC 18 CS/6 PFC 36 HPP dont 2 34 HPP (12 CG/PFC) 2 HPP 100% Myers et al 2007 BJOG 14: 643-646 33/3 76 /0 9 HPP (13%) Chi et al 2009 Acta Ob Gyn 88: 1095-100 30/2 47/19 7 c (FXI) 12 Exacyl 5 HPP immédiate (11%) 5HPP retardée (11%) 60% Les conclusions: Risque augmenté . Suggère un traitement assez large. 2. Femmes ayant des antécédents hémorragiques « vigilance » et prophylaxie pour CS 3. Risque faible. Pas de traitement systématique.

Déficit en FXI : Les études en anté-partum Etudes Kadir 1998 Myers 2007 Chi 2009 FCS IVG 1/24 (4%) 12/105 (11%) 8/62 (12%) 3/62 Hemorragies 2 FCS ++ 3 FCS+ 2 IVG Pas d’augmentation d’incidence de FCS. Saignements après FCS possibles . Surveillance +++ et traitement si besoin EXACYL + Saignements observés en anté-partum non sévères. Pas nécessité de traitements substitutifs.

Déficit en FXI et ALR Etude de Myers 14/ 33 femmes ont eu une ALR avant diagnostic . Kadir et al 1998 2 péridurales déficit modérés non traités. Chi et al 2009 14 /61 grossesses ALR 7 traitées par Exacyl et 2 par concentré. O Salomon et al 2005: O ALR. Etude de Singh et al 2009 (Anesthesia and Analgesia 6:1882-85): 8/ 13 grossesses 5 déficit <20% 8 traitement par PFC, 3 ALR chez patientes non traitées dont 1 déficit sévère . Etude de Reuveni et al 2013 J Perinat Med. Oct 4:1-6: 91 grossesses chez 74 femmes. Déficit en FXI <30 % : 6/46 (13%) accouchements, 17 traitement par PFC en pré-partum. Déficit en FXI >30%: 22/ 45 (55%) accouchements 2 traitement pré-partum.seulement 2 patientes traitées avant péridurale. Aucune complication. « semble safe » mais pas de Conclusions !!!

Evaluation rétrospective du schéma de prise en charge à Necker F Benabbes-Lambert et al SFAR 2009 3 PCA : 2 abus , 1 refus d’ALR 3 pas d’anesth : 2 hors SDN , 1 refuse tout 35

Saignement obstétrical - dont hémorragie de la délivrance 1 (9%) Résultats CI ALR n = 11 ALR n = 45 ALR réalisée 3 (27%) 42 (93%) 45 Saignement obstétrical - dont hémorragie de la délivrance 1 (9%) 13 (29%) 6 (13%) NS Complication neurologique 36

« Les Recommandations » Israeliennes : O Solomon 2005 et Seligshon 2009 (JTH, 7(suppl) 84-87) Pas de traitement systématique pour les déficits sévères. Traitement modéré non évoqué. Pas de recommandation écrite sur péridurale mais autorise FXI >30%. Britanniques: R. Kadir et al 2009 (Haemophilia 1-16) .P Bolton-Magg 2009 (Am Soc Hematol Educ Program, 2009: 97-100). Traitement substitutif préventif pour les déficits sévères quelques soit le mode d’accouchement avec objectif de FXI à environ 30% et pour césariennes chez déficit modérés avec antécédents hémorragiques pic à 70% maximum. Traitement par EXACYL pour les déficits modérés avec antécédents hémorragiques à poursuivre pendant 2 semaines. Péridurale autorisée dans les déficits sévères après traitement prophylactique avec taux de FXI normalisé.

Déficit en FXI et accouchement : Propositions Un interrogatoire sur l’histoire hémorragique +++ L’accouchement préparé par une équipe pluridisciplinaire protocole écrit . Le taux de FXI doit être contrôlé en fin de grossesse. La péridurale est contre-indiquée si FXI <30% quelques soit les antécédents et en cas d’antécédents hémorragiques dans les déficits modérés. La balance bénéfice/risque du traitement substitutif +++. Pas de traitement préventif systématique. En cas d’hémorragie : une cause obstétricale doit toujours être recherchée. l’EXACYL peut être utilisé. Si l’Hemoleven® est utilisé des posologies faibles de 10 UI/Kg sont recommandées. L’association Excayl/Hemoleven® est à éviter Pas d’indication à la césarienne. Les ventouses, forceps et manœuvres traumatiques seront évitées si possible en particulier si l’enfant est susceptible de présenter un déficit sévère.