Docteur LOUSTAUD-RATTI LE VACCIN CONTRE L’ HEPATITE B : LE POINT DE VUE DE L’HEPATOLOGUE Docteur LOUSTAUD-RATTI Professeur DENIS CHU LIMOGES L'HEPATITE B PEUT ÊTRE PREVENUE! VACCINEZ VOTRE BEBE

L’ HEPATITE B ESTAU PREMIER PLAN DES MALADIES INFECTIEUSES PLANETAIRES DONT TOUTES LES CONSEQUENCES SONT EVITABLES PAR UN VACCIN.

PLAN HISTOIRE NATURELLE ET EPIDEMIOLOGIE DU VIRUS B CINQ ARGUMENTS POUR VOUS VACCINER LA VACCINATION SEULE PERMETTRA LA DISPARITION MONDIALE DU VIRUS LE VACCIN EST TRES EFFICACE AU NIVEAU INDIVIDUEL LA VACCINATION PREVIENT TOUTES LES FORMES D ’ HEPATITE B LA POLEMIQUE VACCINALE EST–ELLE JUSTIFIEE? RECOMMANDATIONS VACCINALES

HISTOIRE NATURELLE ET EPIDEMIOLOGIE DU VIRUS B CINQ ARGUMENTS POUR VOUS VACCINER

LE VIRUS B UN AGENT TRES CONTAMINANT PREMIER ARGUMENT LE VIRUS B UN AGENT TRES CONTAMINANT QU ’IL FAUT COMBATTRE

UN VIRUS TRES CONTAMINANT Le virus est longtemps détectable même dans les formes qui vont guérir. Le virus diffuse largement dans l ’organisme et les concentrations virales sont très élevées. Le virus sait se cacher sous une forme latente dans les cellules du foie avec risque de réactivation en fonction de l ’état du système de défense de l ’organisme . L'incubation peut aller jusqu'à 5 mois, le portage viral 3 mois pour les formes d'évolution favorable. sang sécrétions sexuelles salive urine larmes sueur selles lait maternel Le virus peut s ’insinuer dans le matériel génétique de la cellule du foie ce qui est un des mécanismes de la survenue de cancer du foie.

LE VIRUS B EST TRES REPANDU DEUXIEME ARGUMENT: LE VIRUS B EST TRES REPANDU

LE VIRUS B UN PROBLEME MONDIAL: Prévalence inversement proportionnelle au niveau socio-économique faible endémie : australie, amérique du nord, europe de l'ouest moyenne : europe de l'est, union soviétique et ex URSS, pays méditerranéens et proche orient haute : afrique sub-sahariennne, asie du sud-est

LE VIRUS B UN PROBLEME MONDIAL: 200 à 350 millions de porteurs chroniques 2 millions de morts par an Zones de portage élevé : contamination périnatale ou petite enfance contamination dans l'enfance = chronicité

LE VIRUS B CONCERNE LES FRANCAIS « RESERVOIR » estimé France métropolitaine : « 300 000 porteurs du VHB soit 0.2% à 1.5% de la population adulte 50% connaissent leur statut Degos F, Vaccination contre l’hépatite B. Presse med 2006;35:347-52 Données INVS (déclaration obligatoire des hépatites aiguës seulement depuis 2003)

LE VIRUS B CONCERNE LES FRANCAIS Incidence : 500 à 1000 nouveaux cas /an Mortalité : 1000 patients /an 15 à 20% des cancers du foie sont attribuables au virus de l’hépatite B l'incidence est le nombre de nouveaux cas par an. Avant 1994, grâce aux réseaux sentinelles généralistes (inserm) et les données du réseaux des laboratoires de la communauté urbaine de Lyon (Courly), on estimait par calcul 20 000 le nombre de nouveaux cas/an (extrapolation à partir des hépatites aiguês symptomatiques; Les données récentes estimées sont de 4000/an. Il y a donc une diminution de l'incidence dans la dernière décennie (coïncidant avec la grande campagne vaccinale de l'OMS 94-98)

LE VIRUS B CONCERNE TOUS LES FRANCAIS Endémicité Prévalence Faible Intermédiaire Forte Ag HBs <2% 2-7% 8-15% Tous marqueurs <20% 20-60% >60% Distribution France Zone caraïbe Polynésie FR Réunion Guadeloupe Nouvelles Calédonie Guyane Martinique chiffres obtenus à partir des donneurs de sang ou des femmes enceintes

L ’ HEPATITE B EST UNE MALADIE SOURNOISE ET GRAVE TROISIEME ARGUMENT L ’ HEPATITE B EST UNE MALADIE SOURNOISE ET GRAVE

70 % des formes aiguës sont inapparentes. MALADIE SOURNOISE 70 % des formes aiguës sont inapparentes. les formes fulminantes sont exceptionnelles chez l'enfant 0-6 mois 70% de chronicité 7-12 mois 50% 1-4 ans 30%

MALADIE GRAVE

USA, Center for Disease Control

Qui dit chronicité dit cirrhose : 50 % des formes chroniques évoluent vers la cirrhose, Qui dit chronicité dit cancer : 5 % / an en cas de cirrhose.

LES MODES DE CONTAMINATIONS NOUS CONCERNENT TOUS QUATRIEME ARGUMENT LES MODES DE CONTAMINATIONS NOUS CONCERNENT TOUS

LES MODES DE CONTAMINATIONS NOUS CONCERNENT TOUS En l’absence de prévention 1000 2000 nouveaux-nés/ an l'incidence est le nombre de nouveaux cas par an. Avant 1994, grâce aux réseaux sentinelles généralistes (inserm) et les données du réseaux des laboratoires de la communauté urbaine de Lyon (Courly), on estimait par calcul 20 000 le nombre de nouveaux cas/an (extrapolation à partir des hépatites aiguês symptomatiques; Les données récentes estimées sont de 4000/an. Il y a donc une diminution de l'incidence dans la dernière décennie (coïncidant avec la grande campagne vaccinale de l'OMS 94-98) SEXE 30% TOXICOMANIE 40%

LES MODES DE CONTAMINATIONS NOUS CONCERNENT TOUS MAIS AUSSI TATOUAGES ET PIERCINGS l'incidence est le nombre de nouveaux cas par an. Avant 1994, grâce aux réseaux sentinelles généralistes (inserm) et les données du réseaux des laboratoires de la communauté urbaine de Lyon (Courly), on estimait par calcul 20 000 le nombre de nouveaux cas/an (extrapolation à partir des hépatites aiguês symptomatiques; Les données récentes estimées sont de 4000/an. Il y a donc une diminution de l'incidence dans la dernière décennie (coïncidant avec la grande campagne vaccinale de l'OMS 94-98) PROVENANCE OU SEJOUR DANS UN PAYS OU LE VIRUS EST TRES REPANDU

VACCINATION EST LA CLEF DE VOUTE DE L ’ ERADICATION DU VHB OMS : RECOMMANDATION DE VACCINATION GENERALISEE DES 1992 Le vaccin n ’est pas exclusif des autres mesures de prophylaxie (préservatif) La lutte contre le VHB va de paire avec celle contre le VHC et le VIH 'létude dans la famille est une étude lyonnaise (trépo)

Dès 1976 programme « Prévention Hépatites et Cancer du foie » Franco-Sénégalais Pr F Denis, Limoges et Pr Maupas, Tours

DIFFERENTS VACCINS COMMERCIALISES EN FRANCE Nom Produits des gènes C° Ag HBs Cible Engerix B S 10mg Enfants 0-15 ans Engerix B S 20mg Adulte > 15 ans Fendrix S 20mg Insuffisant rénal Genhevac B S+pré S 20mg Tous HB Vax Pro S 5mg Enfants 0-15 ans HB Vax Pro S 10mg Adultes >15 ans HB Vax Pro S 40mg Dialysés Twinrix (A+B) S 10mg Enfants 0-15 ans Twinrix (A+B) S 20mg Adultes Infanrix Hexa S 10mg Nourrissons Système adjuvant MPL(monophosphoryl lipide A) et sels d’aluminium. Autres vaccins hydroxyde d’aluminium

Suppression des rappels*. 5ème ARGUMENT LE VACCIN EST TRES EFFICACE - Les vaccins obtenus par génie génétique sont très efficaces (95 %) Ils entraînent une immunité durable (immunité >10 ans ). Suppression des rappels*. * Sauf immunodéficients et professionnels de santé (rappel si taux d’Ac <10 UI/L) AU NIVEAU INDIVIDUEL vaccins plasmatiques 1976 vaccins génétiques 1986

Réponse schématique primaire anamnestique et mémoire Mois 0 1 2 3 4 5 6 7 Années Exposition Naturelle ou rappel Titre Ac Anti HBs IgG Vaccin IgM Réponse primaire Déclin Rappel Déclin (années) Réponse anamnestique Ag L B LB LB LB repos activé mémoire réactivé LB réactivé

LA VACCINATION PREVIENT TOUTES LES FORMES D ’ HEPATITE B - Professionnels de santé. - Enfants de mères porteuses (< 5 % contre 95 %). - Vaccination de masse dans des pays à haut risque (prévalence de l ’AgHBs : 5.2 % à 14.6 % 0 à 1.4 %). - Prévention du cancer à Taïwan : incidence annuelle : 0.7/100 000 0.36/100 000 enfants de 6-14 ans en 10 ans. 'létude dans la famille est une étude lyonnaise (trépo) Le schéma à 3 injections et en l'absence de déficit immunitaire

VACCINATION 'létude dans la famille est une étude lyonnaise (trépo) Le schéma à 3 injections et en l'absence de déficit immunitaire

 Deux schémas vaccinaux principaux LES SCHEMAS DE VACCINATION Rythme des injections 0 1mois 6 mois pas de rappel Schéma habituel V1 V2 V3 Pas de rappel 0 1 mois 2 mois 12 mois Schéma utilisé dans des cas particuliers lorsque une PROTECTION rapide est souhaitée ou lorsqu’il existe des arguments en faveur d’une moindre réponse. V1 V2 V3 V4

En résumé : des vaccins adaptés  Des vaccins très immunogènes Des vaccins très protecteurs dès la petite enfance monovalents ou combinés adaptés aux nourrissons (hexavalents)  Un rythme vaccinal simple  Une protection quasi définitive sans rappel pour les répondeurs, même en l’absence à distance de la vaccination d ’anti-HBs décelables...

LA POLEMIQUE VACCINALE EST-ELLE JUSTIFIEE ?

Le vaccin peut-il être responsable de sclérose en plaques? Chaque année en France spontanément 2000 à 2500 nouveaux cas de SEP (jeunes 20-40 ans, sexe féminin, groupe HLA-DR2…) Or on a vacciné plusieurs millions de personnes âgées de 20 à 40 ans PAS D’EXPLOSION DES CAS DE SCLEROSE EN PLAQUES! Même si fatalement il devait y avoir coincidence entre vaccination et premier épisode de SEP

Le vaccin peut-il être responsable de sclérose en plaques? 10 études épidémiologiques (130 000 personnes) dont 6 retenues par le rapport Dartigues (2 en France, 1 en Angleterre, 2 aux USA) ne montrent pas de risque supérieur de SEP chez les patients vaccinés par rapport aux témoins. POLEMIQUE PUREMENT FRANCAISE ! RR = facteur par lequel le risque de développer la maladie est multiplié en présence de l'exposition Rapport dartigue : mission d'expertise sur la politique de vaccination B en france on n peut exclure scientifiquement un risque faible (limite des statistiques dans beaucoup d'autres domaines) Sur le nombre de personnes disparues en france on ne peut démontrer scientifiquement qu'aucune n'a été enlevée par des extra-terrestres.il est impossible en stat d'affirmer l'absence de relation de cause à effet pour des effets secondaires rares et ce d'autant que l maldie incriminée elle-même est rare. En cas d'antécédent familial ou perso de sep le risque de développer une sep est multiplié par 1.5 à 4 déjà en l'absence de stimulus vaccinal. Ce risque "spontané" de sep peut être confondu si l'épisode survient après la vaccination avec une sep induite par le vaccin. le problème est plus ici une peur du risque juridique que l'appréhension réel d'un risque médical. La myélinisation tardive en post-natal du SNC d'une part et l'immaturité du système immunitaire du nourrisson rendent vraisemblablement compte de l'absence de SEP à cet âge

Le vaccin peut-il être responsable de sclérose en plaques? Etudes CAS (SEP ou EAD)/TEMOINS ou COHORTES  130.000 personnes Risque relatif SEP 0,7 à 1,3 EAD 1,4 à 1,7 Tous les intervalles de confiance passent par la valeur de 1,0 Une étude positive rétrospective britannique (Hernan, Neurology 2004) RR SEP 3 ans après vaccin de 3,1 (IC 1,5-6,3). Nombreux biais méthodologiques soulevés par l’OMS. RR = facteur par lequel le risque de développer la maladie est multiplié en présence de l'exposition Rapport dartigue : mission d'expertise sur la politique de vaccination B en france on n peut exclure scientifiquement un risque faible (limite des statistiques dans beaucoup d'autres domaines) Sur le nombre de personnes disparues en france on ne peut démontrer scientifiquement qu'aucune n'a été enlevée par des extra-terrestres.il est impossible en stat d'affirmer l'absence de relation de cause à effet pour des effets secondaires rares et ce d'autant que l maldie incriminée elle-même est rare. En cas d'antécédent familial ou perso de sep le risque de développer une sep est multiplié par 1.5 à 4 déjà en l'absence de stimulus vaccinal. Ce risque "spontané" de sep peut être confondu si l'épisode survient après la vaccination avec une sep induite par le vaccin. le problème est plus ici une peur du risque juridique que l'appréhension réel d'un risque médical. La myélinisation tardive en post-natal du SNC d'une part et l'immaturité du système immunitaire du nourrisson rendent vraisemblablement compte de l'absence de SEP à cet âge

EPISODES AIGUS DE DEMYELINISATION (EAD) DONT SCLEROSE EN PLAQUE (SEP) VACCIN HEPATITE B ET EPISODES AIGUS DE DEMYELINISATION (EAD) DONT SCLEROSE EN PLAQUE (SEP)  coïncidence ou causalité ?  Etude de Zipp sur risque relatif en fonction de l ’âge RR (IC 95%) 0-14 ans 0,40 (0,1-3,1) 15-44 ans 1,20 (0,3-4,5) > 44 ans 1,09 (0,2-5,3)  Etude Confavreux sur risque de poussées chez des SEP vaccinées RR IC Tétanos 0,75 Grippe 1,08 Hépatite B 0,65 (0,20-2,17)

EPISODES AIGUS DE DEMYELINISATION (EAD) DONT SCLEROSE EN PLAQUE (SEP) VACCIN HEPATITE B ET EPISODES AIGUS DE DEMYELINISATION (EAD) DONT SCLEROSE EN PLAQUE (SEP) Etude KIDSEF (French Kid SEP) RR de rechute dans les 3 ans suivant le vaccin chez des enfants ayant présenté un premier épisode de SEP : 0,78 (0,32-1,89) Mikaeloff Y, Brain 2007;130:1105-10

CALCUL BENEFICE RISQUE DE LA VACCINATION DES ENFANTS CONTRE L ’HEPATITE B EN FRANCE POUR UNE CLASSE D ’AGE : 800.000 ENFANTS* - 3 hépatites fulminantes Risque lié au VHB - 60 à 150 infections chroniques cirrhogènes - 12 à 30 cancers primitifs du foi Nourrisson : Risque vaccinal  nul Pré ado/adolescent : Risque vaccinal Non démontré S’il existe dans la pire des hypothèses (odds ratio 1,4-1,8 avec sous notification 50 %) 1 à 2 affections démyélinisantes Réf : BEH 9/1999

VACCINATION Où en sommes-nous en France ? 1998 - B. Kouchner arrêt vaccination en milieu scolaire Nombre de personnes vaccinées 25.000.000 2000 - Rappel adulte : les adultes vaccinés en 1995 ont effectué leur rappel en 2000 favorisant une légère reprise 1994 - Lancement Campagne vaccination ado-préado et nourrissons (décision P. Douste-Blazy) 20.000.000 15.000.000 10.000.000 1991 - Vaccination obligatoire pour les personnels de santé (AL10-CSP) 5.000.000 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

TAUX DE COUVERTURE DE LA VACCINATION CONTRE L'HEPATITE B EN FRANCE EN 2002 PAR TRANCHE D'AGE SUR L'ENSEMBLE DE LA POPULATION. Où en est-on en France? 30 millions de français vaccinés 10 millions d ’enfants de moins de 15 ans 2.4 millions de nourrissons (30 % contre 90 % dans les autres pays d ’Europe). 66% d'ados et pré ados contre 90% dans les autres pays d'europe

Taux de couverture vaccinal dans les autres pays Pays Vaccination Taux de Vaccination Taux de des nourrissons couverture des adolescents couverture Allemagne(1) depuis 1995 > 90% depuis 1995 > 90% Italie(1) depuis 1991 > 90% depuis 1992 > 90% Portugal(1) 1999 depuis 1994 80% Espagne(1) depuis 1992 > 50% depuis 1992 95% US(2) 82% Canada(2) 90% Roumanie(3) 99% France(4) depuis 1994 +/- 30% depuis 1994 60% (1) Van Damme P. Hepatitis B vaccination in Europe in 1999. Proc. VII Int. J. Vaccin. 1999, 33- 41 - (2) Sxheifele D. Universal childhood hepatitis B vaccination : infants vs, preadolescents, the Canadian perspective. Pediatr. Inf. Dis. J. 1998, 17 (7) : 535-537 - (3) P. Bonnani - Vaccine 1998 ; 16 (suppl) 558-560 - Report on Working Group 1 - (4) Sofres - GSK au 04/04/02

Politique vaccinale actuelle Consensus 2003 Communiqué de l ’AFEF Décision de l ’AFSSAPS Commission européenne des vaccinations Comité national de pharmacovigilance Comité technique des vaccinations RR = facteur par lequel le risque de développer la maladie est multiplié en présence de l'exposition Rapport dartigue : mission d'expertise sur la politique de vaccination B en france on n peut exclure scientifiquement un risque faible (limite des statistiques dans beaucoup d'autres domaines) Sur le nombre de personnes disparues en france on ne peut démontrer scientifiquement qu'aucune n'a été enlevée par des extra-terrestres.il est impossible en stat d'affirmer l'absence de relation de cause à effet pour des effets secondaires rares et ce d'autant que l maldie incriminée elle-même est rare. En cas d'antécédent familial ou perso de sep le risque de développer une sep est multiplié par 1.5 à 4 déjà en l'absence de stimulus vaccinal. Ce risque "spontané" de sep peut être confondu si l'épisode survient après la vaccination avec une sep induite par le vaccin. le problème est plus ici une peur du risque juridique que l'appréhension réel d'un risque médical. La myélinisation tardive en post-natal du SNC d'une part et l'immaturité du système immunitaire du nourrisson rendent vraisemblablement compte de l'absence de SEP à cet âge

Politique vaccinale actuelle - Incitation à la vaccination des nourrissons à partir du 2ème mois de vie. - Rattrapage avant l’âge de 13 ans et pendant 10 ans de la vaccination des pré-adolescents non vaccinés antérieurement. - Vaccination des groupes à risques : * Soignants ou professionnels exposés, * Nouveaux-nés de mères porteuses, * Usagers de drogues, * Collectivités : crèches, handicapés…, * Patients soumis au risque de transfusion, * Partenaires sexuels de personnes porteuses, * Entourage de personnes porteuses, * Voyage ou résidence en pays de moyenne ou forte endémie. professions exposées : gardiens de prisons, pompiers, éboueurs, égouttiers, policiers

PRIVILEGIER LA VACCINATION DES NOURRISSONS POURQUOI?  Excellente efficacité du vaccin pour cette classe d ’âge  Induction d ’une très bonne protection « à vie  »  Excellente tolérance  Risque nul de sclérose en plaques  Possibilité d’association avec les autres vaccins du nourrisson dans la même injection Banatvala J., Van Damme P., Oehen S., Lifelong protection against hepatitis B - the role of vaccine immunogenicity in immune memory - Vaccine 2000 ; 19/7, 8:877-885

« Beaucoup de gens ne se rendent pas compte que la médecine, jusqu ’à la fin du XIXème siècle, n ’a pratiquement rien changé en fait de morbidité. Puis, avec un seul procédé, la vaccination, se produisent de nombreux changements. » M.D. Grmek « Dans un monde où l ’information est une arme et où elle constitue le code de vie, la rumeur agit comme un virus, le pire de tous car il détruit les défenses immunitaires de sa victime. » Jacques Attali

La polémique vaccinale SEP ou autre affection démyélinisante? Une étude positive : Hernan et al, Neurology 2004 Analyse rétrospective d ’une cohorte de patients inclus prospectivement 163 cas de MS et 1604 contrôles. 3 ans entre début SEP et V : OR 3,1 (IC 1,5-6,3). Données du GPRD. Critères de qualité Absence de robustesse et biais dossiers médicaux date index : date des premiers symptômes statut VHB collecté prospectivement contrôles appariés étude simultanée de l ’impact des autres vaccins date index non contrôlée par interview inclusions 1993-2000 après 97, biais de notoriété petits effectifs : 11 cas vaccinés et 39 contrôles vaccinés choix d ’un délai de 3 ans après la dernière injection (12 mois NS) RR = facteur par lequel le risque de développer la maladie est multiplié en présence de l'exposition Rapport dartigue : mission d'expertise sur la politique de vaccination B en france on n peut exclure scientifiquement un risque faible (limite des statistiques dans beaucoup d'autres domaines) Sur le nombre de personnes disparues en france on ne peut démontrer scientifiquement qu'aucune n'a été enlevée par des extra-terrestres.il est impossible en stat d'affirmer l'absence de relation de cause à effet pour des effets secondaires rares et ce d'autant que l maldie incriminée elle-même est rare. En cas d'antécédent familial ou perso de sep le risque de développer une sep est multiplié par 1.5 à 4 déjà en l'absence de stimulus vaccinal. Ce risque "spontané" de sep peut être confondu si l'épisode survient après la vaccination avec une sep induite par le vaccin. le problème est plus ici une peur du risque juridique que l'appréhension réel d'un risque médical. La myélinisation tardive en post-natal du SNC d'une part et l'immaturité du système immunitaire du nourrisson rendent vraisemblablement compte de l'absence de SEP à cet âge