Du diagnostic au traitement Maladie de PARKINSON C’est la maladie neurodégénérative du snc la plus fréquente après la maladie d’alzheimer Son histoire clinique mais surtout thérapeutique est doublement remarquable, elle a été à l’origine de l’une des première maladie neurologique où un mécanisme neuroanatomique et neurochimique a été démontré et a aboutit à une innovation thérapeutique efficace avec la l dopa Du diagnostic au traitement

Première description : parkinson 1817 HISTORIQUE Première description : parkinson 1817 D’autres nom: Trousseau,Charcot, Bloc et Marinesco, Brissaud,Lewy, Von Economo

CONSIDERATION GENERALE PREVALENCE 150/100000 INCIDENCE 15/100000 AGE DE DEBUT 55-65 augmentation exponentielle jusqu’à 80 ans SEXE RATIO 1 Facteurs étiopathogéniques Notion génétique et cas familiaux Prévalence varie de 84 à 167; étude rotterdam,( neurolgy 2004) sur cohorte prospective de 6839 personne indem de maladie dégénérative; après 6ans 132 d’entres eux présentent un syndrome parkinsonien ss incidence du sexe ce qui donne une incidence de 0.3; par 1000 qui augmente avec l’age pour arriver à 4.4 pour 1000 à 85 ans Incidence classiquement 4 à 24 Pas de facteur socio économique ni culturel ou de sexe ratio connu

La connaissance des différents aspects de la MP permet plusieurs approches L’anatomo-pathologie La biochimie La pharmacologie La génétique, 10-20% de cas familiaux,transmission AD associées à une mutation du gène PARK 1 (alpha synucléine) et PARK 2 (Parkine) Les facteurs étiologiques: MPTP, pesticide , rôle du vieillissement du système dopaminergique et notion de stress oxydatif L’anatomopathologie a permit de située le niveau lésionnel essentiellement une dépopulation du locus niger et avec la présence du corps de léwy : inclusion éosinophile intracytoplasmique Et à partir de la conception de neuro-transmeteur se dégage l’implication de la voie dopaminergique comme étant responsable de la symptomatologie et par déduction une stratégie thérapeutique Le vieillissement du système dopaminergique est une constance qui débute bien avant la phase symptomatique de la maladie, comme facteur étiopathogénique ont ne retient que le role des toxique et plus particulièrement des pesticides( roténone) et ceci à l’instar du modèle de synd park consécutif au MPTP( 1methyl 4phenyl tetrahydroxypiridine) celui ci se transforme sous l’action de MAO B en MPP qui est toxique pour les neurones de la SN Actuellement il apparaît que le métabolisme oxydatif et les perturbation mitochondriale sont à l’origine de production de radicaux libre cytotoxique

Mécanisme de la maladie De l’environnement à la génétique : MPTP, roténone, paraquat, annonacine Alpha-synucleine, gène SCNA, proche de MPI, plus précoce, corrélé aux corps de Lewy UCH-L1 (AD), Parkine (AR) park juvénile absence de CL voie ubiquitine-protéasome Mitochondrie , gènes et environnement : protéines responsables des MP monogénique; pour MPI ?

OBJECTIFS RECONNAÎTRE LA MALDIE PRENDRE EN GHARGE LE MALADE REMEDIER AUX COMPLICATIONS Ceci revient à considérer le diagnostic positif et différentiel, le traitement et l’évolution de la maladie

Diagnostic Il reste clinico-pathologique Clinique, car seul le clinicien peut faire le diagnostic en évoquant les signes positifs et les diagnostics différentiels Anatomo-pathologique, puisque seul l’anatomiste peut observer les corps de Lewy, la dépopulation neuronale et la dénervation

DIAGNOSTIC SIGNES MOTEURS: Tremblement Rigidité ou hypertonie Akinésie Troubles de posture SIGNES NON MOTEURS : Troubles sensitifs et douloureux Dysarthrie (LSVT) Déglutition Troubles psychiques Sommeil Déclin cognitif Lsvt : lee siverman voice treatment

TREMBLEMENT « Oscillation rythmique involontaire que décrit tout ou une partie du corps autour de sa position d’équilibre » Le T de R est lent régulier avec fréq entre 4-6htz, distale prédomine au niveau de la main 2 cas de figures : T de R isolé , avec synd akinéto-rigide Diagnostic

AKINESIE « Entre la pensée et l’acte, il s’écoule un temps relativement considérable » Charcot Défaut de l’initiation motrice,mesuré par TR Lenteur du mouvement, mesuré par TE Défaut dans la mélodie cinétique Perte des mvs automatiques et associés Fatigabilité Les kinésies paradoxales (Souques 1921) Organisation de la motricité : plan moteur (programmes moteurs) et exécution du plan moteur ,ce dernier est perturbé dans la MPI

Execution du plan moteur L’execution du plan moteur est perturbé chez le parkinsonien, par contre les programmes moteurs sont préservés comme en témoigne les kinesies paradoxales Dans la MP il ya incapacité à executer automatiquement des programmes moteurs pourtant appris (Marsden) Dépendance aux stimuli extérieurs et lenteur idéo-motrice (bradyphrénie)

RIGIDITE Forme particulière d’hypertonie musculaire, elle se caractérise par une résistance accrue perçue lors de la mobilisation passive, la rigidité est dite plastique, peut- être constante, ou céder par à coup Peut être accompagnée d’une contraction perceptible Diagnostic diff avec : spasticité, oppositionnisme, contraction antalgique, fibrose musculaire et dystonie fixée

Aspect neuro-pathologique Constitution de corps de Lewy : inclusion sphérique éosinophile intracytopalsmique, constitué de alpha-synucleine et ubiquitine Localisation des corps de lewy : bulbe-mésencephale-complexe magno cellulaire basal-hippocampe-cortex Conséquence: mort neuronale Sa place dans le complexe syndrome parkinsonien

En 1967 Hoehn et Yahr décrivent 5 stades de la MP réactualisée par des études récentes : Stade 1: atteint unilatérale avec gêne fonctionnelle minime ou nulle Stade 2 : atteinte bilatérale ou axiale sans altération de l’équilibre Stade 3: Apparition d’une altération de l’équilibre aux changement de direction ou à l’épreuve de la poussée, il existe une gêne fonctionnelle certaine Stade 4 : développement complet de la maladie avec incapacité sévère la station debout et la marche sans aide sont encore possible Stade 5 : patient confiné au fauteuil roulant ou au lit Le travail pionnier de hoehn et yahr a été effectue sur 672 patients suivi entre 49 et 1964 avant la doptherapie En complément au stade 3 on spécifie que le travail reste possible selon le type d’emploie et l’autonomie est préservé

LES DIFFERENTS STADES ETAT DE DEBUT DE LA MALADIE: MALADIE EVOLUEE : MPI assez bien définie avec signe moteurs et peu de signe axiaux Correspond au stade 1 et 2 de H et Y MALADIE EVOLUEE : MPI avec accentuation des signes moteurs et apparition des signes axiaux, fluctuations des symptômes par rapport au traitement Stade 3 et 4 de H et Y Hoehn et yahr

LES COMPLICATIONS COMPLICATIONS RELATIVE AU TRAITEMENT: MOUVEMENTS ANORMAUX: dyskinésie, mv choréique, dystonie COMPLICATIONS MOTEURS :de l’équilibre et de la posture, trouble de la parole et de la déglutition FREEZING Fluctuation d’efficacité et en particulier akinésie de fin de dose Fluctuation imprévisible : ON-OFF Le freezing :bloc de glace, difficulté voir impossibilité d’initié le mouvement de marche Les fluctuations d’efficacité typiquement dopa sensible ou aléatoire, de l’akinésie de fin de dose ou wearing off à l’akinésie paradoxale ou alternance d’état on en état off, les situation de retard d’effet par mécanismes varié surtout compétitif au niveau de l’absorption Les mouvements anormaux peuvent avoir également une liaison chronologique avec la prise de dopa , comme les dyskinésie de milieu de dose ou être plus complexe comme les dyskinésie de début ou fin de dose Notion de priming avec dénervation du striaitum

DECLIN DE LA MALADIE Aggravations des signes moteurs, chutes Accentuations des fluctuations Apparitions des signes dysautonomiques: hypotension orthostatique, troubles urinaires, troubles sexuels, troubles digestifs(constipation,dysphagie, hypersalivation, hypersudation) Survenue de troubles cognitifs Manifestations psychiatriques Troubles du sommeil Recouvre approximativement les stades 4 et 5 de hoehn et yahr Les signes neuro végétatif peuvent aller jusqu’à une dysautonomie, il faut tenir compte de l’effet d’élètere de la thérapeutique, pollakiurie nocturne, urgences mictionnelles, impuissance ou hypersexualité Les troubles psycho intellectuelles sont dominés par la démence parkinsonienne Les manifestations psychiatriques sont de type phobique avec authentique état de panique voir des psychoses avec hallucinations et des états confusionnels

DECLIN COGNITIF « Lorsqu’on peut observer les patients aux stades terminaux de leur maladie dans les hôpitaux de long séjour, on peut constater que les troubles cognitifs sont si fréquents dans la maladie de Parkinson qu’ils doivent être considérés comme faisant partie du tableau clinique » Lewy 1923

TROUBLES COGNITIFS Trouble de l’attention: persévération idéique ,évaluation par TMT et span de la WAIS-R Trouble des fcts exécutifs: initiation-planification-contrôle évaluation: échelle de Mattis et Wisconsin Troubles visuo-spatiaux, visuoconstructif, visuoperceptif évaluation par test de dessin: T de H Trouble de la mémoire épisodique

Affect avec démence et synd parkinsonien Démence P DCL MA Fct instrumentale préservées Atteinte fct visuo-spt Atteint précoce Tr mnésiques Améliorés par indiçage Non améliorés fluctuations Faibles Sévères faibles Tr attention présents H visuelles Possibles tardives Fréquentes précoces possibles Survenue/temps tardive Ant ou précoce antérieure

EXAMENS COMPLEMENTAIRES BIOLOGIE : bilan du métabolisme du cuivre, dosage de la L Dopa (recherche) IMAGERIE : SCANNE et IRM IMAGERIE FONCTIONNELLE : TEP(Fluore) TEMP ( SPECT)métabolique et DAT SCANNE avec ligand dopaminergique ( analogue cannabinoide) SPECTROSCOPIE :IRM morphologique Le diagnostic de la MPI est basé sur des critères cliniques, les examens complémentaires sont utiles en cas de doute et ont de la valeur par leur négativités et sont demandé en suspicion de syndromes parkinsoniens Le tep est l’examen de choix faite avec le marquage de la ldopa par le fluor 18 permettant d’apprécier le fonctionnement du circuit nigriostriatal; le temp est plus accessible utilise un analogue cannabinoide marqué à l’iode

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Parkinson symptomatique ou secondaire : infectieux, intoxications, médicamenteux, autres Parkinson « plus » : affections sporadique ou héréditaire Stt intoxication monoxyde et sulfure de carbone, MPTP , les neuroleptiques et apparenté ,encephalopathie après piqure de guepes, traumatique, fahr, hpn

Syndrome Parkinsonien PSNP Atrophie multisystématisée DCB DCL WILSON HUNTIGTON D’autres étiologies : alzheimer, sla, rett, neuroacanthocytose, dystonie etc… Psp : prévalence 4.9/100000, diag difficile au début, VPP atteinte de l’oculomotricité et instabilité posturale et chutes Ams : ams avec synd park et ams avec synd cérébélleux, ds tous les cas vpp : signes de dysautonomies, on été écrite à l’irm des atrophies cérébélleuse et du mésencéphale, anomalie putaminale Dcb : représente 1% des synd park : vpp apraxie , mvs anormaux et pf synd démentiel, à l’irm atrophie corticale région pariétale et à l’imagerie fct une hypoactivité focale Démence à corps de léwy : tr cognitif, synd park, hallucination,fluctuation et sensibilité aux neuroleptiques

Symptomes d’alerte « drapeau rouge » Instabilité posturale et chutes précoces Dysphagie et dysarthrie Dysautonomie précoce, Signe pyramidaux ou cérébelleux Signes corne antérieure Apraxie Trouble de l’oculomotricité Démence Absence de réponse prolongée à la dopa Dystonie exagérée et dyskinésie atypiques

Critères révisés pour le diagnostic clinique de la DCL Critères essentiels -existence d’un déclin cognitif progressif -une altération mnésique patente avec l’évolution même si elle n’est pas présente au début -des déficits aux tests d’attention, de fct exécutives ou de capacités V-S

Critères centraux -présence de 2 des signes suivants rendent probable, présence de un signe rend le diagnostic possible *fluctuations de l’état cognitif avec variations franches de l’attention et de la vigilance *hallucinations visuelles récidivantes, typiquement précises et détaillées *syndrome parkinsonien Critères évocateurs *tr du comportement du sommeil paradoxal *sensibilité sévère aux neuroleptiques *anomalie du transporteur de la dopamine(SPECT)

Critères compatibles. chutes répétées et syncope Critères compatibles *chutes répétées et syncope *perte de connaissances inexpliquées *signes dysautonomiques *hallucinations dans d’autres modalités que visuelle *idées délirantes *dépression *préservation relative des structures T-M à l’irm *hypoperfusion postérieure à la scintigraphie *hypoperfusion myocardique à la scintigraphie *anomalie lente temporale à l’EEG Critères d’exclusion Succession dans le temps des symptomes

Les critères de diagnostic de la MPI Critères cliniques : VPP : tremblement, l’asymétrie des symptomes, syndrome akinéto-rigide,la réponse clinique à la L- Dopa, absence de signes atypiques Au début de la maladie les critères cliniques ont une VPP élevés Après 3-5 ans d’évolution le critère thérapeutique de réponse à la L-Dopa a de la valeur Après 10 ans d’évolution : réponse dopa et dyskinésie Cf conférence de consensus mars 2000 ANAES Le temblement VPP 91% l’orsqu’il est prédominant, 82% l’orsqu’il est au second plan Asymétrie 85%; synd akinéto rigide 82% l’orsqu’il est associé et 57% l’orsqu’il est isolé La VPP augmente à 88% pour a combinson des 3 signes cliniques et à 90% l’orsqu’on ajoute l’aymétrie des symptomes La réponse à la ldopa a une VPP de 78%

Echelles d’évaluations Échelles globale : échelles de Hoehn et Yahr (peu sensible) Échelles analytiques : Webster, columbia Échelles fonctionnelles : Scwab, PDQ-39 Échelles multidimentionnelles : UPDRS comporte 6 section PDQ: parkinson disease quotation UPDRS : unified parkinson disease rating scale; 6 section : état mental, activité de la vie quotidienne, examen moteur en période on et off , complication du trt, stades de H et Y et échelle de Schwab et England permet de quantifier une amélioration therapeutique, avoir une vision globale et de juger de l’état cognitif

THERAPEUTIQUE LES MEDICAMENTS LA REEDUCATION LA CHIRURGIE

LES MEDICAMENTS La L DOPA LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES : ergoté et non ergoté(Bromocriptine,Lisuride, Ropinorole,Pramipexol,Piribédile,Apomorphine) Inhibiteur de la MAO-B Inhibiteur de la COMT Mantadix Anticholinergiques

STRATEGIES THERAPEUTIQUES 1ere principe : ne traité que ce qui est nécéssaire et en fonction de la plainte et de la demande 2 éme principe : éviter les agonistes à partir d’un certains ages 3 éme principe : ne pas changer trop souvent ou trop rapidement de traitement (fluctuation physiologiques)

STRATEGIES suites Début de la maladie : se donner le temps, observer et revoir et utiliser en parcimonie Certains utilise d’emblée la Dopa D’autres les agonistes Périodes des fluctuations et dyskinésie Utilité des formes LP et si possible des agonistes Se faire aidé par les rééducations Le début de la maladie le trt est efficace et correspond au lune de miel

STRATEGIE suite MPI avancée : Toujours Ldopa Rééducations+++ Traitements symptomatiques Utilité des IACH ? Place de la toxines botuliques : Dystonie La place de la rééducation est important : kinésithérapie doit pallier à la motricité automatique et solliciter la motricité volontaire, contrôle des chutes , amélioration de la marche et posture; Rééducation de la parole et aide respiratoire

Place de la chirurgie Thalamotomie Stimulation thalamique Pallidotome Stimulation pallidale ventro-latérale Stimulation du noyau sous-thalamique(Benabid 1993) Allogreffe striatale Candidat une MPI depuis plus de 5ans d’évolution, absence de déficit cognitif et trouble psychiatrique, persistance d’une bonne sensibilité à la ldopa; la prise en charge est fite r des équipes médico-chirurgicale spécialisée