Cas Clinique Hépatite E

Mr S., 33ans Atcds Sd malformatif de Townes Brockes Hypoplasie oligo-méga-néphronique Néphrectomie du rein gauche en 1980, puis néphrectomie droite 1ère transplantation rénale en 1981 compliquée d’un rejet aigu à J10 traité par corticothérapie, puis plusieurs rejets => Transplantectomie en 1982 avec dialyse à domicile 2e transplantation rénale en 1990 : transplantectomie à J22 sur rejet vasculaire aigu sur défaut d’immunosupression 3e tranplantation rénale en 2005

Mr S., 33ans Atcds (suite) Imperforation anale incomplète à la naissance Colite ischémique en 2011 Lithiase vésiculaire non compliquée en 2010 NOIAA (2005) Hyperparathyroïdie : parathyroïdectomie (2008)

Mr S., 33ans Traitements CELLCEPT 750 x 2 /j PROGRAF 5mg x 2 /j CORTANCYL 5 mg le matin DEDROGYL (vit D) ABILIFY (neuroleptique) INEXIUM KARDEGIC KAYEXALATE LESCOL LP

Mr S., 33ans Histoire de la maladie Cytolyse hépatique en aout 2013 Sur le plan virologique pré-greffe : Vacciné VHB VHC négatif avant la greffe ARN VHE faiblement positif Introduction de dépamide en aout 2013 Arrêté, sans normalisation du bilan hépatique Décembre 2013 : ARN VHE : 7 log

Mr S., 33ans Dépamide Arrêt

Mr S., 33ans Bilan étiologique (fev 2014): ARN viral B et C négatifs IgM EBV négatifs IgM CMV positifs, CV CMV <200 Bilan lipidique N AAN, AntiM2, AntiML, AntiLC1, AntiGP210, AntiSP100 négatifs Alpha 1 antitrypsine : N Céruléoplasmine : N CST 82 %, ferritine 1206

Mr S., 33ans  Pas de possibilité de baisser l’immunosuppression  RIBAVIRINE depuis fin mars 2014 Dose initiale : 400 mg/j (IR) Surveillance du taux d’hémoglobine hebdomadaire.  Consultation à 1 mois : Asthénie Anémie à 10g/dl (12,6 en février) : EPO

Hépatite E Historique Virologie, Transmission, Epidémiologie Histoire clinique Diagnostic virologique Anatomopathologie Formes cliniques : Hépatite aigue Hépatite aigue sur hépatopathie chronique Hépatite chronique Femmes enceinte Traitement, prévention

Historique Maladie infectieuse sévissant depuis plusieurs siècles 1ers cas “d’ hépatite aigue ” décrits au 18e et 19e siècle Dans les années 1950 : distinction entre hépatite infectieuse (voie entérale), et hépatite sérique (voie parentérale) 1970 : identification des virus de l’ hépatite A et B Développement de tests sérologiques Suspicion d’ hépatite non A non B par Khuroo en 1980 lors d’une épidémie en Inde Evidence for viral hepatitis other than type A or B among persons in Costa Rica, (NEJM 1975)

Historique 1980 : apparition de plusieurs cas d’hépatite épidémique non-A non-B dans un camp militaire, pendant l’occupation soviétique en Afghanistan. Un des membres du groupe de recherche, Mikhail Balayan s’est autoinoculé le virus, Hépatite aigue à J36 Puis a mit en évidence au microscope électronique le virus dans l’analyse des selles : particules virales sphériques de 27-30nm (VLP) Agrégation avec le sérum des patients ayant eu une hépatite entérique non A non B Pas d’agrégation avec le sérum de patients avec hépatite A ou B Balayan MS. Evidence for a virus in non-A non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route (Intervirology 1983)

Historique Depuis : 1990 : Séquençage entier du génome du virus, baptisé virus de l’hépatite E Le virus du VHE a été identifié dans plusieurs pays en voie de développement. Augmentation récente de cas sporadiques décrits dans les pays industrialisés : VHE identifié chez le porc Taux de similarité élevé Personnes travaillant au contact des porcs on un risque plus élevé d’infection. Zoonotic transmission of hepatitis E virus in industrialized countries New Microbiologica Franco Maria Ruggeri et al

Virologie Virus à ARN, petite taille, sans enveloppe Groupe : Hepevirus Famille : Hepeviridae ARN monocaténaire à polarité positive: contient à sa région 3’ et 5’ des régions non traduites correspondant à des cadres de lecture : ORF1 : protéines non structurales : enzymes de la réplication virale : ARN polymérase ARN dépendante ORF2 : protéines structurales : capside virale, (pas d’enveloppe) ORF3 ?: assemblage du virion, exocytose NEJM – September 2012 – Jay H. et al

Virologie Se réplique dans le cytoplasme des hépatocytes Non exclusif : tractus intestinal, tissus lymphatiques Les virus néoformés sont relargués dans les canaux biliaires Puis excrétés dans les selles

Transmission Transmission orofécale, Eau contaminée+++, Zoonose : Aliments contaminés : ingestion foie/viande porc/cerf peu cuite Transmission verticale maternofoetale Fœtus contaminé par passage transplacentaire au cours du 3 e trimestre, Morbidité et mortalité sévère pour l’enfant et la mère Khuroo MS, Kamili S, Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995 Etude sur 8 enfants nés de mère infectée par le VHE au cours du 3 e trimestre : 1 NN : cytolyse ictérique à la naissance 4 NN : hépatite anictérique 2 NN : hypoglycémie et hypothermie décédés à <24h 1 NN nécrose hépatique massive ARN viral VHE détecté par PCR à la naissance chez 5 NN

Transmission Transmission parentérale par transfusion : Rare Décrite dans une étude retrospective chez les patients vivant en zone d’endémie et transfusés à partir de donneurs virémiques Khuroo MS. Hepatitis E virus infection may be transmitted through blood transfusions in an endemic area (J Gastroenterol Hepatol 2004)

Transmission The Lancet – juin 2012 – Kamar et al

Epidémiologie Cause d’hépatite virale aigue la plus commune. « Pas de passage à la chronicité » 20M d’infections par le VHE/an, décès/an dans le monde (OMS) Taux de mortalité 0,07-0,4% Mortalité plus importante chez les enfants de moins de 2ans 10-25% de mortalité chez les femmes enceintes (3 e T++) : Hepatite fulminante, complications obstétriques (eclampsie, hémorragie) Fourchette d’âge 15-35ans 2 à 5 fois plus d’ hommes atteints, sans qu’il n’y est de différence dans les facteurs d’exposition Géographie : Asie +++, Afrique, Mexique

Epidémiologie Hétérogénéité génotypique : 4 génotypes majeurs à 9 génotypes identifiés L’analyse moléculaire intra-patient de souches virales collectées au cours d’une même épidémie : quasi-espèces The Lancet – juin 2012 – Kamar et al

Epidémiologie

PAYS DE FORTE ENDEMICITE Le cas de la Chine : HEV4+++, HEV1 Reste de l’ Asie, Afrique, Mexique Zone d’hyperendémicité en France du Sud Est Toulouse : Séroprévalence de 16 à 52% chez les donneurs de sang Incidence annuelle d’infection acquise VHE3 chez les patients transplantés est de 2 à 3%. Hepatitis E in the South West of France in Individuals Who Have Never Visited an Endemic Area – Journal of Medical Virology – 2004 – CHU Toulouse Purpan 431 patients des Midi-Pyrénées, n’ayant jamais voyagé en zone endemique du VHE Hépatite aigue d’étiologie indeterminée (VHA, VHB, VHC, EBV, CMV, AAN, AntiM2, antiLKM1) en patients (10,7%) : IgG VHE positif, 17 patients (3,9%) statut VHE douteux Parmi eux : ARN VHE retrouvé chez 25,4% des patients Tous de genotype 3

Epidémiologie PAYS DE FAIBLE ENDEMICITE Initialement, rapportés à des voyages en zone de haute endémie Mise en évidence récente de cas sporadiques chez des patients n’ayant jamais voyagé en pays endémique. (=Zoonose) Dalton HR, et al. Autochthonous hepatitis E in Southwest England. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008

Histoire clinique Incubation 3-8 semaines Symptômes digestifs : Phase pré-ictérique (3-10j): Sd pseudo-grippal : asthénie, fièvre / fébricule, myalgies / arthralgies / céphalées Douleur abdominale, nausées, vomissements inconstants Phase ictérique : Disparition phase ictérique Ictère cholestatique : urines foncées, selles décolorées HMG modérée

Histoire clinique Symptomes extrahépatiques: Anémie, asthénie, fièvre Rhumatologiques : arthrites, Digestifs : pancréatites Formes neurologiques : VHE Syndrome de Guillain Barré, Plexoradiculite brachiale, Encéphalite, Ataxie et myopathie des ceintures, Neuropathie periphérique, Confusion mentale Néphrologique : GNMP Hématologiques : thrombopénie sévère

Histoire clinique

Diagnostic virologique Détection du génome viral par PCR Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles Détecté 6-40 jours après l’exposition au virus Et qques jours avant l’apparition des Ac Détection de l’amplification du génome en temps réél, principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée Détection des antigènes : Kit ELISA : un peu plus précoce que les Ac Pas utilisé en routine Culture difficile : selles DIRECT

Diagnostic virologique Précoces : IgM Sensibilité : 82 – 90% Spécificité : 99,5 – 100% Clin Vaccine Immunol 2009 – Legrand Abravanel Diag de confirmation : Immunoblot IgM – Lancet juin 2012 IgG : sensibilité variable (persistes plusieurs années, voire tte la vie), car utilisation d’antigènes variables / seuils de détection variables. Diag de confirmation par immunoblot mais specificité 66% INDIRECT : Anticorps

Diagnostic virologique NEJM – Sept 2012 – Jay H Hoofnagle et al

Anatomopathologie Forme cholestatique : 60% Cholangite et proliferation cholangiolaire Infiltrat polymorphe des espaces portes et lobules Forme classique : 40% Nécrose hépatocytaire focale, ballonisation Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal Peron JM Virchows Archiv 2007

HEV Aigue Asymptomatique dans 85% des cas IgM + Spontanément favorable Hépatite fulminante dans 0,5% des cas

HEV chez la femme enceinte Taux d ‘attaque plus élevé Risque d’hépatite fulminante +++ Hepatites fulminantes chez la femme enceinte HEV1++ Peu avec HEV3 ou 4 Associé : prématurité, RCIU, mortalité périnatale Cause : surexpression de la réponse Th2 chez la femme enceinte avec VHE Pal R, Aggarwal R,. Immunological alterations in pregnant women with acute hepatitis E. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005

HEV aigue sur foie d’hépatopathie chronique Mortalité accrue +++ J Hepatol 2007 – Kumar et al – L’infection par VHE chez les patients cirrhotiques est associée à une décompensation rapide et au décès Inde en région hyperendémique 200 sujets sains, 107 patients cirrhotiques 9 (4,5%) d’ARN VHE détectable chez les sujets sains ; 30 (28%) chez les sujets cirrhotiques Cirrhotiques : Décompensation : 70% VHE +, 27% VHE – Mortalité 4 semaines : VHE + : 43 %, VHE - : 22% p = 0, mois : VHE + : 70%, VHE - : 30 % p = 0,001 Analyse multivariée : infection par le VHE, Child, IR, sepsis

HEV chronique Définition : persistance de l’ARN VHE dans le sérum ou les selles >6mois HEV3 +++ Pas de cas reportés avec le VHE1 ou 2 Cas de VHE chroniques décrits récemment Quasi-exclusivement chez les personnes immunodéprimées+++

HEV chronique Greffés : Incidence VHE3 après transplantation d’organes : 2-3 % par an en France du Sud Ouest Après une infection par VHE, 60% développent une hépatite chronique, et 10% développeront une cirrhose Pas de corrélation entre la concentration sérique et la progression de la fibrose Facteurs associés à la chronicité : taux d’immunosuppression, taux de leucocytes/ lymphocytes / lympho T bas Facteurs de risque de chronicité : 85 patients greffés infectés par le VHE 65% ont développé une hépatite chronqiue Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB, et al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants. Gastroenterology 2011;

HEV chronique

Analyse multivariée : facteurs prédictifs de chronicité : Utilisation de tacrolimus // ciclosporine OR = 1,87 IC95 (1,49-1,97) p = 0,004 Thrombopénie OR = 1,02 IC95 (1,001-1,1) p=0,04 Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB, et al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants. Gastroenterology 2011;

HEV chronique Patients sous chimiothérapie Patients VIH : Incidence basse : 0 à 0,9% Seulement 14 infections prouvées par PCR dans le monde (ttes VHE3) 10 hépatites aigues 4 hépatites chroniques dont 1 cirrhose Rares cas chez les personnes immunocompétentes

HEV chronique The Lancet – juin 2012 – Kamar et al

Traitements – HEV aigue Ne nécessite pas de traitement dans la plupart des cas En cas d’hépatite aigue sévère avec ou sans hépatopathie chronique : Ribavirine en monothérapie (CI grossesse) J Hepatol 2011, Péron et al. Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying chronic liver disease: a role for ribavirin? Case report : J Clin Virol 2001 Gerolami et al CHU Marseille Patient de 61ans, hépatite aigue severe genotype 3, pas d’autre hépatopathie Au maximum : TP 38%, bilirubine 550, ALAT 4565 Introduction de Ribavirine 1200mg/j pendant 21j TP 90%, bilirubine 138, ARN indetectable

Traitements – HEV chronique 1ère intention : Diminution si possible de l’immunosuppression (en particulier les traitements réduisant les lymphocytes T) 27 patients transplantés VHE + 16 (59%) ont développé une hépatite chronique Permet la guérison chez 30% des patients NEJM 2008 – Kamar et al - Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients Transplantation 2010 – Kamar et al - Influence of immunosuppressive therapy on the natural history of genotype 3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation.

Traitements – HEV chronique En cas d’échec: Ribavirine en monothérapie +++ IFN  en monothérapie : CI chez transplantés rénaux Combinaison

Traitements - Ribavirine Gastroenterology – Kamar et al Patients et méthodes : CHU de Toulouse : 35 TR avec VHE, 16 avec VHE chronique, 5 ont guéri après diminution du traitement immunosuppresseur 2 décès pour cirrhose décompensée 1 hémodialysé 2 suivi trop court 6 patients transplantés avec VHE chronique: Médianes Age : 54ans Délai après transplantation :81,5 mois Délai après diagnostic de VHE : 36,5 mois Reçoivent Ribavirine 600 à 800 mg/j en 2 prises en fonction de leur clairance de créatinine.

Traitements - Ribavirine Gastroenterology – Kamar et al Résultats : à l’inclusion : charge virale moyenne 5,77 log à 3M de traitement : VHE indetectable chez tous les patients rechute chez 2 patients à 1 et 2 mois de la fin du traitement Effet secondaire : anémie

Traitements - Ribavirine Gastroenterology – Kamar et al

Traitements - Ribavirine Gastroenterology – Kamar et al

Traitements - Ribavirine NEJM mars 2014 – Kamar et al Etude multicentrique, en France, 59 patients transplantés, VHE génotype 3 Traitement par Ribavirine pendant 3 mois 95 % d’ARN indetectable à la fin du traitement, 78% réponse virologique soutenue >6mois Effet secondaire : Anémie Baisse de dose EPO Transfusions

Traitements – IFNa Clin Infect Dis – Kamar et al – CHU Toulouse Pegylated Interferon-a for Treating Chronic Hepatitis E Virus Infection after Liver Transplantation Traitement par IFN  chez 3patients transplantés hépatiques avec une hépatite E chronique active Virus indétectable pendant le traitement Réponse virologique soutenue de 5 et 6 mois après tt chez 2 patients. Rechute chez un patient

Traitements – IFNa Liver transplantation Treatment of Chronic Hepatitis E in Liver Transplant Recipients with Pegylated Interferon Alpha-2b Traitement par IFN  chez 2 patients transplantés hépatiques avec une hépatite E chronique depuis 9ans (patient A – 5,9 log) / 9mois (patient B – 7,17 log) Patient A : A 4 mois : diminution de 2 log 1 an de traitement ARN indetectable à 20 semaines de traitement, Normalisation des enzymes hépatiques Patient B : Diminution de 3 log à 4 mois Arrêt du traitement à 16 semaines : absence d’efficacité / stabilité CV Mais ARN indetectable à 4sem de l’arrêt du tt(dosage du tacrolimus bas) Normalisation des enzymes hépatiques

Prévention Lutte contre la transmission oro-fécale : mesures d’hygiène Zoonose : bien cuire les aliments Transfusion : 1/4000 à 8000 prévalence – mais transmission rare Pas de dépistage systématique Dépistage chez les immunosupprimés ??

Prévention Vaccination Protéine de 56kDA encodée par ORF2 de HEV1 : Etude de phase 2, 1794 hommes, Nepal Ont reçu 3 doses de 20  g de vaccin (n=898) ou placebo (n = 804), à J0, M1, M6 Suivi pdt 804 jours: Résultats : 95% (IC 85,6-98,6) efficacité dans la prévention de l’infection et des symptômes NEJM 2007 – Shrestha et Al Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine.

Prévention HEV 239, proteine de 26kDa encodée par ORF2 de HEV1 Etude de phase 2, contrôlée, en Chine : 83% d’efficacité Puis étude de phase 3, dans 11 banlieues de Chine, > volontaires, 3 doses à J0, M1, M6 de vaccin (n = 56302), ou placebo (n=56302) Suivi pdt 19 mois 95% efficacité. IC (72,1-100) A recu l’equivalent de l’AMM en Chine The Lancet – 2010 – Zhu et al Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomized, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial

Prévention Innocuité du vaccin chez la femme enceinte 37 femmes enceintes ou qui le sont devenues, ds le groupe vaccin, 31 dans le groupe placebo 1 effet secondaire rapporté : douleur au point d’inoculation Pas d’effet secondaire grave

Conclusion L’hépatite E est passée en quelques années, d’une simple hépatite aigue, à une hépatite causant des dommages extrahépatiques notamment neurologiques. Elle est responsable d’hépatite chronique voire de cirrhose chez les patients immunosupprimés Les traitements sont en cours d’étude : résultats prometteurs Problème chez la femme enceinte : tératogénicité