LE PEDIATRE face au BCG Difficultés actuelles l’avenir J. Gaudelus CHU Jean Verdier 93140 Bondy Université Paris XIII

BCG Mycobacterium bovis BCG BCG M. bovis 230 passages Calmette & Guérin M. bovis 230 passages BCG 1921 premiere vaccination

Tuberculose dans le monde: Importance du problème Selon l ’OMS Deux milliards de personnes infectées 9 millions de nouveaux cas par an 3 millions de décès par an Tendance évolutive à la baisse dans les pays industrialisés à la hausse dans les pays pauvres y compris d ’Europe de l ’Est

Tuberculose dans le monde Taux d’incidence estimé en 2003                                                                                                                                                                                                                                                                             Source: http://www.who.int/tb/publications/global_report/2005/results/en/index.html

V = Persitence d’une vaccination généralisée V+/- vaccination généralisée dans certaines régions

LUTTE CONTRE LA TUBERCULOSE Dépistage des cas Traitement des malades Vaccination par BCG

Recommandations OMS en matière de BCG L'OMS recommande pour les pays d’endémicité tuberculeuse élevée une dose, à la naissance ou au premier contact, avec vaccin lyophilisé injecté par voie intradermique, sans contrôle tuberculinique, ni revaccination

BCG en France 2006 Reste obligatoire à 6 ans ou à l’entrée en collectivité. Recommandé dès le 1er mois si milieu à risque Seul le BCG par voie ID est disponible Suppression des réactions tuberculiniques de contrôle.(2004) Arrêt de la revaccination.(2004)

TUBERCULOSE INCIDENCE Taux d'incidence pour 100 000

Tuberculose Incidence 2004 = 9,2 p. 100 000 5363 cas 0 – 4 ans = 4,6 p. 100 000 5 – 14 ans = 2,2 p. 100 000 6% des cas 300 a 400 cas Enfants

Incidence de la tuberculose standardisée sur l’âge (taux pour 100 000), par département 1997-2000.

Incidence de la tuberculose déclarée par département, Ile-de-France, 2004 22,1 28,6 34,9 8,8 18,5 20,0 9,6 13,8 Taux pour 100 000 habitants

Incidence de la tuberculose chez les sujets de nationalité française, déclarée par département, Ile-de-France, 2004 11,0 8,3 13,6 5.2 7,8 8,4 4,3 1,4 Taux pour 100 000 habitants

Incidence de la tuberculose chez les sujets de nationalité étrangère, déclarée par département, Ile-de-France, 2004 93,0 108.9 157,7 37,4 90,6 100,1 71,0 145,5 Taux pour 100 000 habitants

BCG Pas d’action sur la transmission du pathogene Protection individuelle,imparfaite,limitée dans le temps Bénéfices / risques Bénéfices Prévention primaires des miliaires et des TB méningées du petit enfant Prévention de la tuberculose pulmonaire ? Diminution des infections à mycobactéries atypiques ? Risques Complications du vaccin Facteur de confusion pour le diagnostic

Méningites et miliaires  80 % IC 95 % = [65 % - 95 %] BCG Efficacité métaanalyse 1 Rodrigues L.C. et al . Int J Epidemiol 1993, 22, 1154-58 Méningites et miliaires  80 % IC 95 % = [65 % - 95 %] pour les essais contrôlés randomisés et 75 % IC 95 % = [61 % - 84 %] pour les études cas témoins

BCG Efficacité métaanalyse(s) 2 Formes pulmonaires 49 % Colditz G.A. et al. JAMA 1994, 271, 698-702 Formes pulmonaires 49 % Formes disséminées 78 % Formes méningées seules 64 % Formes létales 71 % Colditz G.A. et al Pediatrics 1995, 96, 29-35 Ensemble des formes au moins 50 % pendant 10 ans (NNé-nourrisson)

BCG Effets indésirables graves Méningites : 2 cas Infections généralisées = BCGites généralisées 0,5 a 2 par million de vaccinés ? Déficits immunitaires DICS IL12, INF, récepteurs HIV Nombre d’infections généralisées (au moins 2 organes) par BCG en France par an  12, dont 4 DICS

BCG JEENA P.M. et al, Bull WHO 2001, 79, 337-43 9 763 enfants (6 semaines) Effets indésirables chez 300 = 3,1 % Abcès au point d’injection = 41 % = 123 Suppuration, suintement = 36,3 % = 109 Adénopathie > 1,5 cm = 18 % = 54 Dont 1/3 = adénite = 18

BCG Effets indésirables Irlande ORWA S.L. et al ESPID 2005 Abstract 396 Chgt de souche Copenhague 1 077 1 331 1992 – 2001 Août 2002 – Juillet 2004 EI x 16 0,01 % 0,16 % 80 000 doses à des NNés 75 adénopathies 131 EI 49 abcès 17 oedèmes > 10 mm 8 autres Dose incorrecte : 4 ; s/c ou IM = 6 : < 1 %

Profil de sécurité d’emploi LE VACCIN BCG _ Profil de sécurité d’emploi Dr C. Kreft-Jaïs / Unité de Pharmacovigilance – Afssaps Pr M. Ollagnier / CRPV Saint-Etienne Audition Publique BCG – 13 Novembre 2006 (Paris)

BCG SSI : unique BCG disponible en France Présentation: Lyophilisat pour susp. Inj. (1 ou 5 fl.) Reconstitution: 1 fl. Multidose = 1 ml 10 doses pour adultes et enfants âgés de 12 mois et plus (0,1 ml) 20 doses pour enfants < 12 mois (0,05 ml) Injection ID: Aiguille fournie uniquement dans présentation unitaire 26 G (0,45 mm diamètre) x 13 mm longu. ID stricte au niveau du bras au-dessus de l’insertion distale du muscle deltoïde sur l’humérus

BCG SSI : RCP (4.8 Effets indésirables) La réaction attendue après vaccination BCG: Induration locale… suivie d’une lésion locale pouvant s’ulcérer quelques semaines plus tard… Cicatrisation après quelques mois laissant une petite cicatrice plate. Elle peut aussi induire le développement d’un ganglion lymphatique régional < 1 cm.

Résultats : 494 notifications Nbre cas Réaction vaccinale attendue 39 Réaction locale> 1 cm 58 Réaction locale sans précision 44 Abcès 277 ADP suppurées 5 Projection oculaire 25 EI généraux 7 BCGite généralisée Mésusage sans EI 40

Données d’exposition et taux de notifications Estimation du nbre de patients vaccinés sur la période de l’enquête : 297 795 à 561 527 Incidence des abcès en notification spontanée sur la période du 01/06/05 au 31/05/06 (Dorema): 0 - 11 mois : 0,67 à 1,23 abcès/ 1 000 12 mois – 6 ans : 0, 56 à 1,03 abcès/ 1 000 Adultes : 0,45 à 0,82 abcès/ 1 000

Estimation de l’impact actuel de la vaccination BCG en France Hypothèses quant à l’efficacité du BCG L’efficacité du BCG est essentiellement liée à son effet direct de protection des sujets vaccinés La durée de protection n’excède pas 15 ans L’impact des revaccinations est négligeable Mode de calcul CEV = CO x (1/(1-EV x CV) – 1) Avec CEV = cas évités par la vaccination CO = cas observés (source DO, corrigée de la sous-notification estimée à 75 % chez l’enfant) EV = efficacité vaccinale CV = couverture vaccinale

Cas évités par la vaccination Estimation du nombre annuel moyen de cas de tuberculose évités chez les enfants de moins de 15 ans par la vaccination BCG – France métropolitaine – DO 1997-2002 - Hypothèse favorable à la vaccination Age Formes de tuberculose Cas observés (moyenne annuelle) Couverture vaccinale Efficacité Vaccinale Cas attendus en absence de vaccination Cas évités par la vaccination 0 – 4 ans Méningites/ miliaires 4,1 80 % 85 % 13 9 Autres formes 177 75 % 441 264 Total 454 273 5 - 14 ans 1,6 95 % 7 210 732 522 741 529 0-14 ans 5,7 22 16 387 1173 786 393 1195 802

TUBERCULOSES EVITEES PAR LE BCG Chez les 0 – 14 ans EV 75 % méningites, miliaires 50 % autres formes 10 méningites 308 autres formes Total : 318

Possibilités d’évolution de la primo- vaccination BCG Maintien de la vaccination généralisée des enfants Vaccination dans les trois régions de forte prévalence de tuberculose (au dessus du seuil UICTMR pour les formes BAAR +) : Ile-de-France, PACA et Bretagne Vaccination des enfants vivant dans des milieux à risque Abandon total de la vaccination

Suède : Incidence cumulée Tuberculose 0-4 ans Périodes de Couverture Total Nés de parents Nés de parents Naissance BCG (%) suédois étrangers Taux/105 Taux/105 Taux/105 1969-1974 >95 1 0,8 2,6 1975-1980 2 - 4 8,1 3,9 39,5 1981-1983 6 - 16 5,4 4,1 15,5 1984-1989 13 - 14 2,7 1,3 14,5

Avis du CTV / CSHPF Vaccination ciblée Définition des sujets à risque Enfants nés dans un pays à incidence élevée. Enfants dont les parents sont originaires d’un pays à incidence élevée. Enfants vivant dans une famille où il y a eu une tuberculose. Enfants devant faire un séjour prolongé ( 3 mois) dans un pays de haute incidence. Chaque fois que le médecin juge qu’il s’agit d’un milieu à risque. (Levée de l’obligation vaccinale) A condition d’un plan de lutte effectif et efficient contre la tuberculose.

AUGMENTATION DES CAS ET POLITIQUE VACCINALE BCG ciblé BCG ciblé Arrêt CV = 95% CV = 50% Nombre à vacciner 100 000 50 000 0 Nombre de cas en excès 80 195 320 Dont méningites 3 6 10 et miliaires Cas en excès chez 80 80 80 les enfants à risque faible Enfants à risque élevé 0 115 240  des mycobactéries atypiques

BCG

14 régions absentes chez le BCG par rapport à M. tuberculosis RD8 RD6 RD1 PPE PPE PPE ephA Rv3618 lpqG Rv3871 PE/PPE Rv3874 esat6 Rv3876 Rv3877 Rv3878 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 3848 kb 4056 4057 4058 4059 4060 4061 4062 4063 kb 4349 4350 4351 4352 4353 4354 4355 4356 4357 4358 4359 4360 4361 kb alr Rv3424 IS1532 Rv3430 Rv3616 Rv3619/20 PPE PE Rv3879 Rv3880/81 RD10 RD12 Rv0221 echA1 0264 0265 0266 0267 0268 kb moeB cys3A sseC moaE Rv3120/21/22/23 Rv3124 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 kb RD13 Rv0223 Rv0224 oriC deaD Rv1254 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 kb RD11 (phiRv2) Rv1255 Rv1256 Rv1257 Rv1258 glyT cysT valU Rv2645/46/47 IS6110 2969 2970 2971 2972 2973 2974 2675 2976 2977 2978 2979 2980 2981 kb Mycobacterium bovis BCG Pasteur 1173 P2 RD4 Rv2644 valT Rv2650/51 Rv2652/53/54 Rv2655/56/57/58/59/60/61 Rv1509 Rv1510 gmdA epiA Rv1513 Rv1517 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 kb RD5 (mpt40) Rv1505/06/07 Rv1508 Rv1514/15 Rv1516 Rv 2345 IS6110 RD3 (phiRv1) 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 kb Rv 2346/47/48 plcC plcB plcA PPE PPE bioD Rv1571 Rv1573/74/75 bioB 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 kb RD9 REP ’ Rv1576/77/78 Rv1579/80/81 Rv1582/83/84/85 / 86 REP RD14 Rv2074 2329 2330 2331 2332 2333 kb Rv1766/67 PE_PGRS Rv1769 Rv1770 Rv1771 Rv1772 Rv1774 cobM cobL Rv2073 Rv2075/76 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 kb Rv1765 IS9’ Rv1773 RD7 RD2 Rv1964 Rv1965 mce3 Rv1967 Rv1968 Rv1969 lprM Rv1971/72/73/74/75 Rv1977 Rv1978 PE-PGRS Rv1986 Rv1987/88 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 kb Régions RD Rv1963 Rv1976 Rv1979 mpt64 nrdF Rv1982 Rv1984 Rv1985 Rv1989