LES VIRUS Gilles Bourbonnais Cégep de Sainte-Foy

HISTORIQUE Étude de la mosaïque du tabac (fin XIXe) Maladie qui affecte les feuilles de tabac. Maladie contagieuse (se transmet d’une plante atteinte à un plante saine) donc agent infectieux (A. Meyer, 1883). Au microscope on ne voit rien et aucun filtre ne peut éliminer l’agent qui cause la maladie (D. Ivanowsky, 1893). L’alcool ne détruit pas l’agent et on ne peut pas le cultiver en dehors de la plante. 1935 : on identifie l’agent = virus. Sera vu au microscope électronique quelques années plus tard.

Maladies causées par des virus Poliomyélite Rougeole Rubéole Grippe (influenza) Rhume Fièvre aphteuse Sida Hépatites (A, B, C) Condylomes Herpes (type I et II) Rage Oreillons Gastroentérites Verrues Virus du Nil Mononucléose SRAS Variole Varicelle Infections respiratoires Fièvre jaune Dengue Fièvres hémorragiques Infections de la gorge Virus d’Ebola

Tous les organismes vivants peuvent être parasités par des virus (bactéries, champignons, protistes, pluricellulaires animaux et végétaux). On estime que chaque ml d’eau de l’océan contient entre 2 et 10 millions de virus (des virus infectant des bactéries pour la plupart).

2. Structure des virus 1 µm = 1 / 1000 mm 1. Historique 1 nm = 1 / 1000 µm 1. Historique 2. Structure des virus Taille : ~ 20 nm à 100 nm 3000 nm Il faudrait regrouper plus de 20 milliards de virus pour obtenir un petit point visible à l’œil nu.

Un virus est constitué: Enveloppe (pas toujours présente) L’enveloppe a la même composition qu’une membrane cellulaire : phospholipides et protéines Capside = « boîte » faite de protéines Matériel génétique (ADN ou ARN) Contient de 3 à 200 gènes selon le virus Contient aussi des enzymes

Protéines de la capside du virus de l’herpes Protéines de la capside d ’un virus

Virus de l’influenza (grippe) Hémagglutinine ARN (négatif) et ARN polymérase Hémagglutinine (HA): sert au virus à s’attacher à la membrane et à fusionner son enveloppe à cette membrane Neuraminidase (NA): enzyme permettant de liquéfier le mucus protecteur recouvrant les cellules ce qui met à nu les récepteurs cellulaires et permet au virus de se fixer Environ 500 HA pour 100 NA Virus identifiés par ces antigènes. Ex. Virus H5N1 Capside Neuraminidase Enveloppe

Virus de la mosaïque du tabac ARN ( ~ 6 000 nucléotides ) Capside (gaine formée de 2130 copies de la même protéine) Longueur totale 300 nm 15 nm

Virus HIV ou VIH) Protéines de l’enveloppe Enveloppe Capside (Virus de l’immunodéficience humaine) Enveloppe Capside Matériel génétique formé de deux brins d’ARN (en jaune) recouverts de protéines (en violet) (l’ensemble forme ce qu’on appelle une nucléocapside)

Bactériophage Bactériophage = virus infectant des bactéries

Matériel génétique peut être: ADN Double brin en général Parfois simple brin Une seule molécule généralement linéaire, mais parfois circulaire OU ARN Simple brin (positif ou négatif) Parfois double brin Une seule ou plusieurs molécules L’ARN positif peut être immédiatement traduit en protéines. L’ARN négatif doit d’abord être copié en un brin complémentaire qui servira à la synthèse des protéines.

3. Reproduction des virus 1. Historique 2. Structure des virus 3. Reproduction des virus Virus = parasite intracellulaire obligatoire Doit se lier par une de ses protéines à une protéine de la membrane de la cellule hôte (principe clé-serrure) Virus spécifique à un type particulier de cellule (la cellule portant les protéines auxquelles il peut se fixer) Virus souvent spécifique à une espèce Virus de l’herpes

Protéines de l'enveloppe pouvant se lier à des protéines spécifiques de la cellule parasitée. Seules les cellules possédant les protéines auxquelles les protéines du virus peuvent se lier peuvent être infectées par le virus. Virus HIV ( VIH en français, virus de l’immunodéficience humaine ) Responsable du SIDA (syndrome de l’immunodéficience acquise)

Virus HIV Liaison entre une protéine (glycoprotéine plus précisément) du virus du HIV et son récepteur sur un globule blanc (lymphocyte T helper)

Endocytose (phagocytose) du virus Une fois à l’intérieur de la cellule, l'enveloppe du virus si c'est un virus enveloppé) se fusionne à la membrane de la vésicule. La capside est ensuite défaite et le matériel génétique relâché.

Phagocytose d’un virus

Injection du matériel génétique dans la cellule (cas des bactériophages en général) Bactériophage injectant son ADN dans une bactérie

Dans certains cas, c’est l'enveloppe du virus qui se fusionne à la membrane de la cellule ce qui permet à la capside d’entrer dans la cellule Virus d’Ebola

Le virus se fragmente dans la cellule.

La cellule reproduit le matériel génétique du virus en plusieurs exemplaires. Ce matériel génétique contient les informations pour: Synthétiser les protéines de la capsides Synthétiser les enzymes nécessaires à leur assemblage

La cellule synthétise des protéines virales à partir du matériel génétique du virus

Les pièces de virus s’assemblent en virus. La cellule reproduit le matériel génétique du virus en plusieurs exemplaires. La cellule synthétise des protéines virales à partir du matériel génétique du virus Les pièces de virus s’assemblent en virus.

Le virus se fragmente dans la cellule Le virus pénètre dans la cellule La cellule copie le matériel génétique du virus. La cellule synthétise des protéines du virus. Les protéines et le matériel génétique du virus s ’assemblent pour former de nouveaux virus.

Les virus sortent en bourgeonnant par exocytose. OU Les virus formés quittent la cellule: Les virus sortent en bourgeonnant par exocytose. OU La membrane se lyse (se défait sous l’action d’enzymes du virus) et la cellule libère les virus.

Lyse de la membrane Lyse de la membrane

Bactériophage (lyse de la membrane)

Exocytose Exocytose : la portion de membrane cellulaire emportée par le virus forme l’enveloppe virale

Formation de l’enveloppe à partir de la membrane cellulaire Exocytose du virus Endocytose du virus

Cycle du virus de la fièvre aphteuse Entrée du matériel génétique Sortie du virus par lyse de la membrane Cycle du virus de la fièvre aphteuse

Cycle du virus de l'influenza (grippe) Le virus se fixe par une de ses protéines à une glycoprotéine de la membrane cellulaire. La cellule phagocyte le virus. Le matériel génétique du virus (ARN négatif) est libéré dans la cellule. L'ARN négatif pénètre dans le noyau où il est copié en ARN positif. L'ARN positif sort du noyau et sert à la synthèse de protéines virales. Certaines se fixent dans la membrane cellulaire ou à sa surface interne (M1) d'autres retournent dans le noyau où elles s'associent à l'ARN du virus avant de ressortir du noyau (RNP). Les capsides se reforment et bourgeonnent à l'extérieur en s'entourant d'une nouvelle enveloppe.

4. Les rétrovirus 1. Historique 2. Structure des virus 3. Reproduction des virus 4. Les rétrovirus = virus à ARN dont l’ARN se transforme en ADN Ex. HIV (virus du sida) Nécessite une enzyme : transcriptase inverse ARN ADN L’ADN formé s’intègre (se fusionne) à l’ADN de la cellule. Le virus peut rester inactif des années sous cette forme. Le virus (son ADN, en fait) est reproduit avec le reste de l’ADN de la cellule quand la cellule se reproduit. Le virus peut se réactiver (son matériel génétique devient actif et la cellule fabrique des virus).

Virus HIV Protéines de l’enveloppe Enveloppe Capside ( VIH en français, virus de l’immunodéficience humaine ) Enveloppe Capside Matériel génétique formé de deux brins d’ARN (en jaune) recouverts de protéines (en violet). L’ensemble est appelé nucléocapside 9 gènes; 9749 nucléotides

Reproduction du HIV

Reproduction du HIV Chez un malade atteint du sida (virus HIV), chaque jour : 1,8 milliards de lymphocytes T4 sont détruits (~ 5% du total) 10 milliards de virus sont produits (parfois 100 à 1000 fois plus) Survie des virus dans l’organisme ~ 6 heures ~ 1 virus sur 1000 parvient à infecter une nouvelle cellule

Adultes et enfants infectés par le virus du sida (2003) Chiffres et carte provenant de UNAIDS (ONUSIDA), le programme de lutte contre le sida des Nations Unies Environ 3 millions d’enfants de moins de 15 ans

Nombre d’adultes et d’enfants qui ont été infectés dans l’année 2003 Environ 800 000 enfants de moins de 15 ans

Nombre de décès causés par le sida en 2003 Environ 500 000 enfants de moins de 15 ans

Virus de l’hépatite B (cancer du foie) 1. Historique 2. Structure des virus 3. Reproduction des virus 4. Les rétrovirus 5. Virus et cancers Certains virus peuvent provoquer la cancérisation de la cellule qu’ils parasitent Ex. Virus de l’hépatite B (cancer du foie) Virus de l’hépatite C (cancer du foie) Virus de la mononucléose (lymphome de Burkitt et autres cancers) Virus responsable des condylomes (cancer du col de l’utérus)

Cancer causé par virus dont l’ADN s’intègre à l’ADN de la cellule hôte: Oncogènes apportés par le virus Oncogène = gène codant pour un facteur de croissance cellulaire. L’oncogène apporté par le virus vient d’une autre cellule. Perturbation de l’ADN de la cellule hôte

Les antibiotiques n’ont AUCUN effet sur les virus 1. Historique 2. Structure des virus 3. Reproduction des virus 4. Les rétrovirus 5. Virus et cancers 6. Traitement et préventions Les antibiotiques n’ont AUCUN effet sur les virus

Peu de médicaments contre les virus: Inhibiteurs de la transcriptase inverse pour rétrovirus Inhibiteurs des protéases (enzymes nécessaires au découpage des chaînes d’acides aminés synthétisées à partir du matériel génétique du virus en protéines individuelles) Inhibiteurs des récepteurs de la membrane de la cellule hôte ou des protéines du virus qui se fixent sur ces récepteurs. Ex. trithérapie contre HIV = un inhibiteur de la transcriptase inverse et deux inhibiteurs de protéases.

Vaccination Vaccins efficaces contre bactéries ET virus Vaccins formés de: Virus « vivants » atténués. Virus « tués ». Protéines de virus fractionnés. Protéines de virus synthétisées par génie génétique.

Nombre maximum de cas avant vaccin (année) Situation des maladies à prévention vaccinales aux Etats-Unis Maladie Nombre maximum de cas avant vaccin (année) Nombre de cas en 1997 % de variation Diphterie 206 939 (1921) 5 - 99,99 Rougeole 894 134 (1941) 135 - 99,98 Oreillons 152 209 (1968) 612 - 99,60 Coqueluche 265 269 (1934) 5 519 - 97,92 Polio 21 269 (1952) - 100 Rubéole 57 689 (1969) 161 - 99,72 Forme congénitale 20 000 (1964) 4 Tétanos 1 560 (1948) 43 - 97,24 Haemophilus 20 000 (1984) 165 - 99,18 TOTAL 1 639 066 6 644 - 99,59 Réf. The Lancet ; Vol. 351 ; Feb. 28, 1998, 611

Complications Liées à la vaccination DTP taux/100 000 immunisations Liées à la diphtérie taux/100 000 cas Liées à la vaccination DTP taux/100 000 immunisations Séquelles cérébrales 600 - 2000 (0,6 - 2 %) 0,2 - 0,6 Décès 100 - 4000 (0,1 - 4 %) 0,2 Encéphalite/encéphalopathie 90 - 4000 (0,09 - 4 %) 0,1 - 3,0 Convulsion 600 - 8000 (0,6 - 8 %) 0,3 - 90 Choc - 0,5 - 30 Complications Liées à la rougeole taux/100 000 cas Liées au vaccin contre la rougeole taux/100 000 vaccinés Encéphalite/encéphalopathie 50 - 400 (0,05 - 0,4 %) 0,1 Parencéphalite subaiguë sclérosante 0,5 - 2,0 0,01 - 0,1 Pneumonie 3800 - 7300 (3,8 - 7,3 %) - Convulsions 500 - 1000 (0,5 - 1 %) 0,02 - 190 Décès 10 - 10 000 (0,01 - 10 %) 0,01 - 0,3

7. Le virus de la grippe aviaire 1. Historique 2. Structure des virus 3. Reproduction des virus 4. Les rétrovirus 5. Virus et cancers 6. Traitement et préventions 7. Le virus de la grippe aviaire Protéines de l’enveloppe Hémagglutinine (protéine HA) : permet au virus de se fixer à son récepteur cellulaire (l’acide sialique) Virus de la grippe (influenza) Neuraminidase (protéine NA) : permet au virus de se détacher de l’acide sialique et donc de la cellule infectée lorsqu’il la quitte par exocytose. Empêche aussi les virus de s’agglutiner entre eux.

3 grands types de virus de la grippe : A, B et C Le virus de la grippe est surtout répandu chez les oiseaux (beaucoup plus que chez les mammifères). Les grandes épidémies sont dues aux types A ou B. Le type C ne provoque, chez l’homme, que des symptômes mineurs (ou pas de symptômes du tout).

Le virus de type A peut présenter plusieurs variétés différentes des protéines HA (hémagglutinine) et NA (neuraminidase) définissant différents sous-types du virus 15 sortes différentes de protéine HA (H1 à H15) 9 sortes différentes de protéine NA (N1 à N9) Virus de la grippe aviaire = type A. (H5N1) Pour un même sous-type de virus, il existe plusieurs souches différentes dont la virulence peut varier.

Des mutations transforment constamment les protéines du virus ce qui permet de faire apparaître chaque année de nouvelles souches de virus plus ou moins virulentes (ce qui oblige à fabriquer de nouveaux vaccins). Ces changements sont qualifiés de glissements antigéniques (ou dérive antigénique; genetic drift en anglais). Parfois, une transformation majeure, appelée cassure antigénique (genetic shift en anglais) peut faire apparaître une souche très virulente cause d’une grande épidémie mondiale (pandémie). Seuls les virus de type A peuvent subir une telle cassure antigénique.

3 grandes pandémies au XXe siècle 1918 - 19 : grippe espagnole Type A. (H1N1) Plus de 20 millions de morts dont 150 000 au Canada 1957 - 58 : grippe asiatique Type A. (H2N2) ~ 1 million de morts Propagation de la grippe espagnole en 1918 1968 - 69 : grippe de HongKong Selon l’Agence de santé publique du Canada (mars 2006), dans le pire des scénarios, une pandémie au Canada toucherait 35% de la population et ferait entre 11000 et 58000 victimes. Type A. (H3N2) ~ 1 million de morts

Selon le type (A, B ou C), le sous-type (HxNy), la souche particulière de virus et l’espèce animale atteinte, les symptômes peuvent être nuls, bénins, graves ou mortels. Actuellement, la plupart des épidémies annuelles de grippes humaines sont dues à des souches : de types A.(H3N2) et A.(H1N1) ou de type B Environ 99% pour le type A et 1% pour le B Ces types se modifient continuellement en de nouvelles souches.

Les oiseaux constituent le réservoir principal du virus de type A (on y retrouve tous les types de HA et NA connus) Chez les oiseaux, le virus attaque surtout les voies digestives (se dissémine donc surtout par les fientes). Il peut être asymptomatique pour une espèce et mortel pour une autre. Chez les mammifères, il attaque surtout les cellules des voies respiratoires. L'épidémie actuelle de grippe aviaire est causée par une souche particulièrement virulente pour certaines espèces d'un virus A. (H5N1) Le virus est difficilement transmissible à l’homme et il ne se transmet pas d’humain à humain.

Généralement, un virus aviaire ne peut pas se transmettre à un humain et un virus humain ne peut pas se transmettre à un oiseau (les récepteurs cellulaires ne sont pas les mêmes). Le porc possède des récepteurs pouvant se lier à des virus aviaires et à des virus humains. Un porc peut donc être infecté par une souche aviaire et une souche humaine en même temps. Dans ce cas, il peut y avoir un « mélange » de matériel génétique permettant à un virus aviaire de donner sa virulence à un virus humain.

Les deux dernières pandémies (asiatique et HongKong) de ce siècle ont été causées par des souches provenant de cette recombinaison dans le porc entre virus aviaire et humain. Pour la grippe espagnole, on n’en est pas certain. La Chine est souvent à l’origine de ces nouveaux virus : on y retrouve une forte concentration de porcs, de volailles (canards surtout) et d’humains vivant dans le même milieu. La recombinaison pourrait aussi se produire chez un humain atteint à la fois du H5N1 aviaire et d’un virus humain. Les cassures antigéniques du virus de type A sont dues à des recombinaisons.

Actuellement, seul un contact prolongé avec un virus aviaire H5N1 peut causer une maladie (souvent mortelle) chez l’humain. Un humain contaminé ne peut pas actuellement transmettre le virus à un autre humain (enfin, même s’il le peut, ce qui n’est pas démontré, le virus demeure quand même très peu contagieux d’humain à humain). Chez l’humain, 190 personnes ont été touchées par le virus depuis son apparition en 2003. 107 en sont mortes. On craint actuellement que le virus devienne contagieux d’humain à humain suite à des mutations importantes ou une recombinaison avec un virus humain. Une telle éventualité pourrait déclencher une grave pandémie.

Médicaments antiviraux : Inhibiteurs de la neuraminidase Inhibiteurs de la protéine M2 La protéine M2 est un canal ionique permettant l’entrée d’ions H+ dans le virus. L’entrée d’ions H+ est la première étape du mécanisme responsable de la libération du contenu du virus dans la cellule. protéine M2

Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir ou Tamiflu® Produit par la compagnie Roche Actuellement, ils ne fournissent pas à la demande; tous les pays veulent en stocker. Le Canada dispose actuellement de 36 millions de doses. Zanamivir ou Relenza ® Plus difficile d’utilisation (ne peut se prendre qu’en intraveineuse ou par inhalation) Contre-indiqué chez les enfants Peu utilisé.

Inhibiteurs de la protéine M2 Amantadine et rimantadine Utilisés surtout contre l’hépatite C. Peu utilisé dans le traitement de la grippe. Sans effet contre les virus de type B. La résistance à ces inhibiteurs se développe rapidement. Certaines souches de H5N1 y sont déjà résistantes. Pour en savoir plus

Vaccination Le vaccin antigrippal est constitué de fragments de virus qui ont été cultivés dans des embryons de poulet. Le vaccin utilisé comprend généralement trois souches différentes de virus. Les souches utilisées pour faire le vaccin sont sélectionnées au début de l’année et le vaccin est administré à l’automne suivant.

La protection du vaccin est variable selon la souche responsable de l’infection. Plus cette souche est proche de celles utilisées pour faire le vaccin, meilleure est la protection. Dans le cas d’une pandémie issue de H5N1, il faudrait de 3 à 6 mois pour produire le vaccin après l’identification de la souche responsable.

Mode de transmission et prévention Par voie orale Par aérosols (éternuements) Par contact des mains avec des mains ou objets contaminés et ensuite avec les muqueuses Donc, la principale prévention consiste à éviter les foules, à se laver les mains fréquemment et à éviter le contact des mains avec les muqueuses (bouche, yeux). La maladie est très contagieuse car il suffit de peu de virus pour provoquer l’infection chez un sujet réceptif.

FIN