Pr Claire Le Jeunne Service de Médecine Interne Hôtel Dieu Œil et médicaments Pr Claire Le Jeunne Service de Médecine Interne Hôtel Dieu MODULE 11 SEMINAIRE DE THERAPEUTIQUE GENERALE EFFETS INDESIRABLES

2 ASPECTS Effets systémiques des collyres B bloquants Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Mydriaticum Toxicité oculaire des médicaments à visée systémique Corticoïdes Cordarone Ethambutol Plaquenil……

Alors qu’elle fait son marché comme tous les jeudi matins, une femme de 75 ans Jusque là en parfaite santé, tombe au décours d’une perte de connaissance. Les pompiers appelés sur les lieux constatent une impotence fonctionnelle du bras gauche, et une patiente à peu près réveillée Aux Urgences on constate une fracture du col de l’humerus G une bradycardie sinusale à 48/mn avec une PA 115/75 mmHg une conscience récupérée pas de signes de localisation neurologique. L’interrogatoire de son amie qui l’accompagne ne retrouve pas de signes de comitialité . En appelant son médecin traitant on apprend qu’elle est hypertendue traitée par Tildiem 60 mgx2, qu’elle prend de la Cordarone 1cp/j depuis plusieurs années pour un FA actuellement réduite et de l’aspegic 100mg au long cours. Quelles sont vos hypothèses diagnostiques pour expliquer ce malaise? Quels examens complémentaires demandez vous?

BAV paroxystique Holter ECG ±faisceau de His ionogramme sanguin K et Ca HO : mesure de l’HO dès les Urgences proche de la condition du malaise, Accident iatrogène par automédication : Enquête poussée Hypothyroïdie sous cordarone : TSH AIT : doppler des vx du cou Epilepsie peu probable discussion d’un EEG mais pas en 1° intention

Que faites vous vis-à-vis de son traitement en cours? Le lendemain matin alors que son bras est immobilisé , qu’elle a passé une bonne nuit Elle se réveille en forme sa FC est à 62/mn sa TA à 125/8mmHg, elle réclame à corps et à cris les gouttes pour mettre dans les yeux que son OPH lui a prescrit il y a une semaine pour son glaucome en lui disant que si elle ne le mettait pas elle pouvait perdre la vue De quel collyre s’agit il probablement? Comment expliquez vous alors son malaise? Quel schéma thérapeutique allez vous lui proposer à la sortie sachant que son ECG est toujours sinusal , et que le collyre est incontournable.

Pénétration intra oculaire des médicaments ophtalmologiques : 1 à 5% du principe actif Transcornéenne : 80% de la pénétration oculaire passage préférentielle des molécules lipophiles et non ionisées dans le stroma cornéen : structure aqueuse solubilité différente Conjonctivo-lymphatique surtout importante dans les états inflammatoires Transsclérale plus perméable aux molécules hydrophiles pénétration rapide dans le vitrée

Pénétration intra oculaire des médicaments OPH Elle augmente : si épithélium cornéen altéré : Kératite, effet toxique des conservateurs en cas d ’hyperhémie conjonctivale l ’augmentation des protéines de l ’humeur aqueuse en cas d ’inflammation de la chambre antérieure, modifie l ’équilibre forme libre/forme fixée

Diffusion systémique des collyres 80% du principe actif contenu dans une goutte de collyre peut passer dans la circulation systémique fortes concentrations de principe actif pour qu ’un minimum pénètre par l ’intermédiaire de la cornée capacité de stockage du sac lacrymal 30m3 = d ’1 goutte 50m3  40% filière lacrymo nasale

Diffusion systémique des collyres Méat lacrymal, filière lacrymale et cavités nasales puis muqueuse nasale  passage systémique sans 1er passage systémique ce passage est augmenté par une deuxième goutte passage à partir de la circulation oculaire (vaisseaux uvéaux, réseau veineux épiscléral) vaisseaux sanguins et lymphatiques de la conjonctive (17cm2 de surface d ’échange).

Principaux collyres posant des problèmes Les traitements du glaucome : 800 000 patients en France Les b bloquants Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Trusopt, Azopt, Cosopt Les collyres aux analogues de prostaglandine Xalatan, Travatan, Lumigan, Xalacom Les mydriatiques : étude du fond de l’oeil

Les béta-bloquants Les plus générateurs d’effets systémiques 1 décès / 500 000 patients traités par timolol Baisse moyenne de la fréquence cardiaque: 20 bpm Décompensation fréquente d’un asthme moins d’une BPCO

Blocage des R b par les collyres b- après test à l’isoprénaline

Variation du VEMS chez l’asthmatique après collyre b-

Les béta-bloquants Autres effets systémiques = ceux des formes orales Syndrome de Raynaud Aggravation d’un psoriasis Diminution des réactions sympathomimétiques lors d’un choc allergique

Les béta-bloquants Contre-indications = ceux des formes orales Asthme, Syndrome de raynaud BAV de haut degré, non appareillé, bradycardie < 45/min Le cumul de médicaments à effets bradycardisants (amiodarone, digitoxine, clonidine, diltiazem…..)

Les béta-bloquants Privilégier Les collyres sans conservateurs Limite la toxicité conjonctivale Les formes à libération ou contact prolongés Notamment les gels gel à 0,1% aussi efficace que collyre à 0,5 % Choix d’un b – lipophile Analogues des prostaglandines obtiennent leur indication en 1° intention

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique Voie orale Acétazolamide (Diamox) Voie locale Dorzolamide (Trusopt ) + timolol (Cosopt ) + latanoprost (Xalacom ) Brinzolamide (Azopt )

Dorzolamide (Trusopt) Passage sanguin modéré mais : Se fixe sur paroi des GR et protéines plasmatiques (33%) A 18 mois, conc. plasmatique = 1/200 de la dose toxique Relargage très lent de la paroi des GR max 120 j

Dorzolamide (Trusopt) Effets IIres généraux Goût métallique dans la bouche surtout avec les boissons gazeuses (gaz carbonique) Troubles digestifs (début de traitement) Céphalées, Vertiges, Paresthésies Accidents allergiques (sulfamide) Urticaire, érythème bulleux Neutropénie

Analogues de prostaglandines Famille des eicosanoïdes prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et leukotriènes Récepteurs dans l’œil EP1 myosis IP hypotonie oculaire FP hypotonie oculaire vasodilatation brochoconstriction inhibition plaquettaire contraction myomètre Chef de file = latanopost pro-drogue analogue de la prostaglandine F2a agit sur récepteur FP

Latanoprost (Xalatan) Efficacité 1 instillation vespérale 0.005%:  de la PIO de 25 à 35% en 1 seule instillation Plus efficace que timolol Stjernschantz 95  PIO dans le GPN (pas les b-) Greve 97 Indépendant de l'âge, du sexe, de l'ethnie, de la pigmentation Synergie avec les autres molécules :associations fréquentes Avec timolol Villumsen 90, Alm 95 Avec Diamox® Hoyng 97 Avec Propine® Hoyng 97

Latanoprost (Xalatan) Effets IIres locaux Alm 97 Hyperémie conjonctivale (10%), kératite ponctuée superficielle (10%) Sensation de corps étranger, irritation oculaires à l'instillation (20 %) Réactivation de kératite herpétique Pigmentation irienne 10 à 23% à 1 an Alm 97 Définitive, mais évolution cesse à l'arrêt du traitement Iris marron clair > vert > bleu et ++ si collerette marron Pigmentation et allongement des cils et des poils cutanés si goutte coule sur la joue Risque d‘inflammation intraoculaire Warwar 98

Latanoprost (Xalatan) Effets IIres généraux Céphalées Bouche sèche, douleurs musculaires, goût amer, allergie cutanée Réactivation d’herpès oculaire Risque théorique d’ aggravation des asthmes Surtout cortico-dépendants de déclenchement du travail en 3ème trimestre de grossesse

Intoxication expérimentale Femme de 75 ans traitée pour glaucome par collyre Propine®, hospitalisée pour érésipèle L’interne comprend atropine Pendant 3  jours il lui est instillé matin et soir un collyre contenant de l’atropine Au 4° jour, la patiente est agitée, fébrile, rouge, sèche, tachycarde et a des hallucinations Intoxication expérimentale qui se terminera bien. Traitement physostigmine 0,02 mg/kg

Un surdosage peut être fréquent Un cumul avec des médicaments ayant des propriétés parasympatholytiques : dérivés tricycliques Dysopyramide anti H1 première génération neuroleptiques dérivés de la phénothiazine Des rétentions aiguës d’urine sont possibles , voire des poussées de glaucome en cas de fermeture de l’angle À noter les paralysie de l’accomodation en cas d’examen du FO chez un diabétique mal équilibré

Comment améliorer la pénétration et donc limiter le passage systémique Lors du traitement Occlusion du méat lacrymal lors de l’instillation Respecter 10 minutes entre 2 instillations d’une seule goutte

Nouvelles formes galéniques Développement de gels ophtalmiques , d’inserts dans le cul de sac conjonctival temps de contact plus important améliore donc la biodisponibilité pour une concentration en principe actif identique Gélifiants augmentant la viscosité au contact des ions Ca des larmes Prodrogues uniquement efficaces après métabolisation dans l’œil Systèmes de délivrance ralentie : résine échangeuse d’ions, liposomes Iontophorèse : injection intra-oculaire directe

Mécanisme de toxicité des médicaments sur l’oeil toxiques : par interférence avec les métabolismes oculaires, les activités enzymatiques et les défenses antitoxiques notamment interférence avec le métabolisme du rétinol spécifique à l’œil. -de surcharge : ceci concerne les substances ayant une affinité pour les lipides polaires et la mélanine (chloroquine) -ischémiques : atteinte de la microcirculation rétinienne par occlusion mécanique, vasospasme ou thrombose. pharmacologiques :interaction avec l’innervation oculaire sympathique, parasympathique, oculomotricité -immunoallergiques : essentiellement des réaction de type II, III, et IV de la classification de Gell et Coombs -indéterminées car plusieurs mécanismes peuvent être impliqués surcharge et toxique par exemple.

Localisation des atteintes oculaires: Toutes les structures peuvent être atteintes Cornée, conjonctive, glandes lacrymales Syndrome sec oculaire Glaucome Cataracte Rétinopathies Neuropathies optiques Atteintes centrales Troubles de la réfraction Troubles de la motricité oculopalpébrale

Pigmentation et surcharge Dépôts exogènes de contact Eg: adrénaline dépôts bruns 10% Dépôts endogènes ex : cordarone, antipaludéens de synthèse, chlorpromazine

Toxicité directe Allergie de contact : de quelques jours à quelques mois eczéma des paupières Kératoconjonctivite : rôle des conservateurs Irritation directe : douleur immédiate Pilocarpine, chlorure de benzalkonium Retards de cicatrisation Corticoïdes……

Syndromes sec oculaires Très nbx médicaments Psychotropes : benzodiazépines Para sympatholytiques Le + svt bénin et réversible Parfois destruction définitive des glandes lacrymales Souvent surajouté à un hyposécrétion Interprétation difficile

Glaucomes par fermeture de l’angle Deux conditions sont indispensables à leur apparition -une prédisposition anatomique oculaire au niveau de l'angle -une prise médicamenteuse : .l'application d'un collyre ayant une activité mydriatique : type atropine ou adrénaline. .la prise par voie générale de médicaments ayant une action sympathomimétique ou para sympatholytique .Les psychotropes type IMAO, les antidépresseurs tricycliques .Les anti-arythmiques type Rythmodan ® . Le Nefopam : antalgique non morphinique de palier 2. .Les antispasmodiques antisécrétoires anticholinergiques : contenant de l'atropine .Certains anti parkinsoniens: Artane® .Les sympathmomimétiques utilisés comme vasoconstricteurs dans de nombreuses préparations (en ORL entre autre). .Certains antihistaminiques à activité para sympatholytique. : phénothiazines -De plus certaines situations : l’hypermétropie, un stress, une hyperhydratation, l'obscurité ou le procubitus peuvent favoriser l'apparition d'un GFA même avec des doses minimes de produits ayant une activité mydriatique.

Glaucome à angle ouvert Plusieurs conditions sont nécessaires à son apparition : -Une prédisposition génétique -une myopie forte -un diabète (même sans rétinopathie) -l'âge -l'existence d'une pigmentation de l'angle -la corticothérapie:

la corticothérapie locale quel que soit son mode d'administration. fréquence des applications durée du traitement sont également deux facteurs déterminants et associés: 3 à 4 instillations par jour pendant au moins 3 à 4 semaines. L'action hypertonique est parallèle au pouvoir anti-inflammatoire des corticoïdes.

Cataracte : corticoïdes Def :dépôts dans le cristallin ainsi que les opacifications ± complètes de celui ci, d'origine médicamenteuse Les corticostéroïdes: 15 mg / j, 11% des patients traités développent une cataracte sous capsulaire postérieure. Le risque est d'autant plus grand que la dose est élevée et que le traitement est de longue durée. L'évolution à l'arrêt est imprévisible.

Rétinopathies les médicaments les plus pourvoyeurs de rétinopathie sont les quinidiniques. -La quinine : les lésions obligatoires si une dose totale > 4g chez l'adulte a été administrée. Certains patients ont une sensibilité individuelle et peuvent développer un accident aigu dès la première prise se traduisant par une baisse brutale de l'acuité visuelle avec pupilles aréflexiques et en mydriase. - les antipaludéens de synthèse utilisés en préventif et en curatif dans le paludisme, mais aussi dans le traitement du lupus et du Sjogren. La toxicité est dose dépendante. Seule les lésions précoces sont réversibles à l'arrêt.

Conclusion En cas d’atteinte oculaire inexpliquée vérifier l’innocuité des médicaments pris au long cours Les collyres diffusent dans la circulation systémique Les médicaments les plus concernés Corticoïdes, amiodarone, antipaludéens de synthèse, phenothiazines

Médicaments systémiques et oeil la réversibilité est fonction de la durée d'exposition au produit toxique, de l'état oculaire préalable, d'une susceptibilité individuelle.