Université Montpellier I, Montpellier, France Complications Métaboliques de l’Obésité Sévère Rôle Essentiel de l’Insulinorésistance Pr Eric Renard CHU de Montpellier, Département d’Endocrinologie, Diabète, Nutrition; CIC INSERM 1411; IGF CNRS UMR5203/INSERM U661, Université Montpellier I, Montpellier, France e-renard@chu-montpellier.fr

Toutes les Obésités ne sont pas Associées au Même Risque Métabolique Obésité à prédominance sous-cutanée (y compris abdominale): Capacité de stockage adipeux importante = obésité “massive” Insulino-sensibilité conservée Faible incidence du diabète et des désordres métaboliques Obésité à prédominance viscérale et “ectopique” (muscles, foie): Moindre surcharge adipeuse = obésité “modérée” Insulinorésistance précoce Incidence élevée du diabète = f(capacité d’insulinosécrétion) et des désordres métaboliques

Données Epidémiologiques à l’Appui Adultes obèses: 12% sont diabétiques de type 2 Adolescents obèses: 4% DT2 et 20-25% ITG IMC + 10%  Insulinosensibilité -25% Mais l’insulinorésistance n’est présente que chez 19% des sujets en surpoids 34% des sujets avec IMC 30-35 60% des sujets avec IMC > 35

Rôle de l’Insuline et de l’Insulinorésistance dans les Complications Métaboliques de l’Obésité

L’Insuline Favorise le Stockage Graisseux dans l’Adipocyte

L’Insulinorésistance est associée à un Dépassement des Capacités de Stockage Adipocytaire Sous-Cutané

Acides Gras et Insulinorésistance MUSCLE Inhibition de l’hexokinase Diminution de la clairance de l’insuline Activation de la PKC Défaut de recrutement capillaire Excès de lipides intramyocytaires TISSU ADIPEUX (EXCES) AG libres INSULINE - CATECHOLAMINES + CAPTATION DU GLUCOSE ALTEREE

Mécanismes d’Atténuation de la Signalisation de l’Insuline Lipides-phosphatases Récepteur de l’insuline Glucose GLUT-4 SOCS-Grb 14 Tyrosine-phosphatases PIP3 PIP2 IRS-1 PI-3K Akt (PKB) Sérine-kinases Glycogène-synthase Absence de défaut moléculaire identifié du récepteur, IRS-1, PI-3 kinase, GLUT-4, Glycogène-synthase Défauts acquis de régulation de la signalisation par PKC

DIABETE DE TYPE 2 = INSULINORESISTANCE + CAPACITE LIMITEE D’INSULINOSECRETION PRODUCTION HEPATIQUE DE GLUCOSE + EXCES DE MASSE GRASSE VISCERALE AGL - AGL INSULINORESISTANCE PRIMAIRE AGL - + CAPTATION MUSCULAIRE DE GLUCOSE + DEFAUT D ’INSULINE Lorsque le poids augmente de 10kg, la masse cellulaire bêta-insulaire doit s’accroître de 10% HYPERGLYCEMIE

Diabète de Type 2: Critères de Diagnostic Polyuro-polydipsie, amaigrissement et glycémie > 2g/l Test de Charge Orale en Glucose (HGPO, 75g): glycémie 2 heures post-charge > ou = 2g/l (11 mmol/l) Glycémie à jeun > ou = 1,26 g/l (7 mmol/l)

Reconnaissance Précoce des Situations Conduisant au Diabète de Type 2 Glycémie Anormale à Jeun (GAJ) entre 1.00 g/l (5.55 mmol/l) et 1.25 g/l (6.9 mmol/l) Intolérance au Glucose (IG) glycémie 2 heures post-charge (HGPO 75g) entre 1.4 g/l (7.8 mmol/l) et 1.99 g/l (11 mmol/l)

En Etat d’Insulinorésistance, la Libération d’Acides Gras Libres, la Production de VLDL et la Stéatose Hépatique sont accrues

Effets de l’Insulinorésistance sur les Lipoprotéines Synthèse hépatique accrue des VLDL, plus riches en triglycérides (TG/apoB accru) Synthèse hépatique réduite des HDL Accroissement de l’activité CETP => HDL chargées en triglycérides et LDL petites et denses athérogènes

Rôles des Sécrétions Endocrines Adipocytaires et de l’Inflammation dans l’Insulinorésistance TISSU ADIPEUX Acides Gras Leptine + Adiponectine - Métabolisme énergétique Angiotensinogène + HTA… Résistine + Résistance à l’insuline Acides gras libres Résistance à l’insuline TNFa, IL-6 + Résistance à l’insuline PAI-1 + Thrombose (1 ) Girard J. Médecine Thérapeutique endocrinologie 2001, 3(numéro spécial2): 33-40.

Actions de la Leptine et de l’Adiponectine sur la Sensibilité à l’Insuline TISSU ADIPEUX LEPTINE ADIPONECTINE MUSCLE AMP-activated Protéine Kinase Acétyl-CoA carboxylase Malonyl-CoA Carnitine Palmitoyl transférase I OXYDATION DES AG Entrée AG dans mitochondries Translocation GLUT-4 CAPTATION DU GLUCOSE

Adiponectine, Leptine, Obésité et Insulinorésistance Sécrétion proportionnelle à la masse adipeuse Anorexigène Favorise l’oxydation des AG Augmente la dépense énergétique Améliore la sensibilité à l’insuline Leptinorésistance dans l’obésité humaine ADIPONECTINE Favorise l’oxydation des AG Améliore la sensibilité à l’insuline Baisse de sécrétion dans l’obésité humaine viscérale

Protéines de l’Inflammation du Tissu Adipeux (Macrophages) et Insulinorésistance TNFa Expression accrue dans l’obésité chez les rongeurs Altère l’action de l’insuline in vitro et chez les rongeurs Observations non confirmées chez l’homme IL-6 Expression accrue chez l’homme obèse Altère la sensibilité à l’insuline (inhibition autophosphorylation du récepteur de l’insuline)

En Résumé Phase initiale de sensibilité à l’insuline dans la constitution de l’obésité Si dépassement des capacités de stockage adipocytaire sous-cutané, apparition d’une surcharge graisseuse viscérale (foie, muscle, tissu adipeux viscéral abdominal) Apparition d’une insulinorésistance = moindre prise pondérale mais anomalies glucido-lipidiques Contributions hormonales adipocytaires et de l’inflammation du tissu adipeux à l’insulinorésistance Si défaut d’insulino-sécrétion, apparition du diabète

Dyslipidémie athérogène Obésité Viscérale, Complications Métaboliques et Impact Cardio-vasculaire Plaque instable Risque d’accident coronaire aigu Diabète de type 2 ITG Dyslipidémie athérogène Triglycérides HDL LDL petites, denses Etat inflammatoire pro-thrombotique PAI-1 Fibrinogène CRP, IL-6, TNF-a  Adiponectine INSULINORESISTANCE

Concept de Syndrome Métabolique Définition ATP III Au moins trois des critères suivants: Tour de taille > 102 cm (H) et > 88 cm (F) Triglycérides > ou = 1.50 g/l TA > ou = 130/85 HDL CT < 0.40 g/l (H) et < 0.50 g/l (F) Glycémie à jeun > ou = 1.00 g/l Définition OMS Diabète, glycémie anormale à jeun, intolérance au glucose, ou insulinorésistance et au moins deux des critères suivants: Rapport taille/hanches > 0.90 (H) et > 0.85 (F) Triglycérides > ou = 1.50 g/l ou HDL CT < 0.35 g/l (H) et < 0.40 g/l (F) TA > ou = 140/90 Albuminurie > ou = 20 mg/min ou alb/creat > ou = 30 mg/g

Risque Cardiovasculaire Associé au Syndrome Métabolique Ischémie Coronaire Maladies CV Incidence Cumulée % Incidence Cumulée % Syndrome métabolique 10 10 Syndrome métabolique RR : 3.7 RR : 3.5 5 5 Contrôles Contrôles 4 8 12 4 8 12 Années de suivi LAKKA HM, JAMA, 2002, 288:2709

Risque Cardiovasculaire (IDM + AVC) Associé au Syndrome Métabolique Avec/Sans Diabète x 5 5 4 x 3.7 3 x 2.8 Suivi de cohorte sur 20 ans 2 1 1 Non Diabétiques Syndrome Polymétabolique Survenue de diabète Diabète initial HU FB Diabetes Care 2002, 25: 1129

Risque Coronarien lié au Cholestérol Obésité viscérale = baisse du HDL-CT Framingham Heart Study

Risque Coronarien lié aux Triglycérides RR Coronaropathie selon TG et LDL petites et denses ‘PD’ (<255 A) HYPER TG & % ACCRU LDL petites et denses (PD) Quebec Cardiovascular Study, 2001

Approches Thérapeutiques des Complications Métaboliques de l’Obésité

Approche Thérapeutique du Diabète chez l’Obèse Hygiéno-diététique Réduction des apports caloriques Activité physique régulière Médicamenteuse Metformine Inhibiteurs DPP4 (neutralité pondérale) Analogues du GLP-1 (perte pondérale) Chirurgicale Chirurgie de l’obésité

Une « Ex-classe » Particulière d’Antidiabétiques: Les Thiazolidine-diones (ou « Glitazones ») Action sur le récepteur nucléaire PPARg => Redistribution du tissu adipeux (réduction du tissu viscéral, développement du tissu sous-cutané) = diminution de la lipolyse et prise de poids Diminution de l’insulinorésistance périphérique (expression accrue d’adiponectine) => Augmentation de l’entrée cellulaire du glucose (muscle) Diminution de la production hépatique de glucose Diminution de la lipotoxicité sur les cellules bêta = amélioration de la réserve insulinique ACTION PROGRESSIVE SUR LA GLYCEMIE, MAXIMALE > 8 SEM

Effets du By-Pass Gastrique (Roux-en-Y) sur la Stéatose Hépatique

La Chirurgie Bariatrique Permet la Résolution du Diabète

Approche Thérapeutique des Dyslipidémies chez l’Obèse Hygiéno-diététique Réduction des graisses saturées Réduction des apports en sucres (glucose, fructose) Suppression de l’alcool Activité Physique Médicamenteuse Statines visant LDL-CT < 1g/l Fibrates ou Acide Nicotinique (+/- associés aux statines) Chirurgicale Chirurgie de l’obésité

Effets du By-Pass Gastrique (Roux-en-Y) sur la Dyslipidémie

Les Messages à Emporter Les complications métaboliques de l’obésité sévère (diabète, dyslipidémies) sont étroitement liées à l’excès de graisse viscérale et extra-adipocytaire et à l’insulinorésistance. Les mécanismes déterminants sont la capacité de stockage adipocytaire sous-cutané (protectrice); l’excès d’acides gras libres circulants, les sécrétions endocrines des adipocytes, l’inflammation du tissu adipeux; la capacité d’insulinosécrétion (défaut diabétogène). L’impact cardio-vasculaire en fait la gravité.