Ce que nous allons apprendre Maintenant que nous avons appris à caractériser une population par ces fréquences, nous allons étudier la loi de référence qui détermine les conditions sous lesquelles une population n’évolue pas. C’est la loi de Hardy Weinberg

Introduction et rappels

Rappel: Notions de probabilité Soient deux évènements A et B. Ces évènements sont indépendants lorsque la probabilité de les observer simultanément P(A  B) est le produit d’apparition de chaque évènement: P(A  B) = P(A) P(B) Probabilité conditionnelle d’observer A connaissant B est notée P(A| B). Selon le théorème de Bayes, P(A| B) = P (A  B)/P(B) La probabilité d’avoir k réussites au cours de n essais Pn(k) suit la distribution binomiale. Lorsque chaque essai est indépendant et avec la même probabilité de réussite p (q = 1-p), on a: n Pn(k) = p k q n-k k

Du cas fictif à la loi

Présentation: début .. Parmi les dragons de même espèce, on peut observer des dragons verts, bleus ou rouges. Le Professeur Flitwick a montré que les dragons verts sont homozygotes dominants et que les dragons rouges sont homozygotes récessifs. Le Prof. Flitwick a compté le nombre de dragons verts et rouges. Il a recueilli les informations suivantes sur plusieurs générations de dragons: Année n total n verts n rouges 1986 500 100 50 1987 70 14 7 1997 50 10 5

.. fin Question 1: En calculant les fréquences génotypiques au cours des années, on peut observer un phénomène évolutif surprenant. Pouvez-vous l’identifier ?? Question 2: Prof. Flitwick a observé que le gène responsable de la couleur des dragons avait 2 allèles ‘A et a’ possédant respectivement les fréquences p et q = 1-p. Peut-on calculer les 3 fréquences génotypiques à partir de ces 2 fréquences alléliques?

Solution: début … Pour observer le phénomène évolutif, observons les fréquences génotypiques au cours de années successives: Année %rouges % verts %bleus 1986 10 20 70 1987 10 20 70 1997 10 20 70 Les fréquences génotypiques restent constantes au cours des générations !!! La population n’évolue pas.

… En examinant de plus près cette population de dragons, Prof. Flitwick s’est rendu compte que cette population satisfaisait les propriétés d’une population idéale qui n’évolue pas. Cette population idéale est caractérisée par: 1. Population de grande taille, idéalement de taille infinie. 2. Les individus s'y unissent aléatoirement. 3. De nouveaux gènes ne sont pas introduits dans la population et celle-ci n’en perd pas par migration 4. Les gènes ne changent pas par mutation. 5. La population se trouve à l’abri de la sélection 6. Les générations sont séparées. Ces conditions sont les conditions de la loi de Hardy Weinberg. La population idéale est en équilibre Hardy Weinberg (HW)

… Désignons les deux allèles du gène responsable de la couleur des dragons par A et a. Les fréquences alléliques respectives sont f(A) = p et f(a) = q = 1-p. Pour qu’un dragon soit de génotype AA, il faut qu’il ait reçu 1 allèle A de son père et 1 allèle A de sa mère. Dans une population en équilibre HW, les gamètes s’unissent au hasard et la probabilité de cet événement est: f(AA) = f(A) * f(A) = p *p = p²car les évènements sont indépendants. Le raisonnement est identique pour le génotype aa: f(aa) = f(a) * f(a) = q * q = q²

… fin Enfin, pour le génotype hétérozygote Aa, 2 cas sont possibles: Le dragon a reçu A de son père et a de sa mère ou l’inverse. f(Aa) = f(A) *f(a) + f(a) * f(A) = p q + q p = 2 pq. Donc, dans cette population idéale qui est en équilibre HW, les fréquences génotypiques ne dépendent que des fréquences alléliques. f(AA) = p² f(Aa) = 2pq f(aa) = q²

La loi et sa démonstration

Loi de Hardy Weinberg Selon la loi de Hardy Weinberg (HW), les fréquences alléliques et génotypiques restent stables de génération en génération dans une population diploïde idéale et ne dépendent que des fréquences de la génération initiale. De plus, les fréquences génotypiques ne dépendent que des fréquences alléliques.

Conditions de la loi de HW La population idéale est en équilibre HW et est soumise aux conditionjs suivantes: La population est de grand etaille, idéalement infinie 2. Les accouplements se forment au hasard (panmixie): tous les accouplements possibles sont également fréquents. 3. Il n’y a pas de forces modifiant la fréquence des gènes (ni sélection, ni mutation, ni migration) 4. Les générations successives sont discrètes

Démonstration:début … Notation Soit un autosome avec 2 allèles (B et b) et les fréquences alléliques suivantes: fréquence de l ’allèle B = f(B) = p fréquence de l ’allèle b = f(b) = q Comme il n’y a que deux allèles, p + q = 1 et p = 1 - q

… Dans une population idéale, les individus s'y unissent aléatoirement, ce qui implique l'union aléatoire des gamètes. On peut donc calculer les fréquences génotypiques en fonction des fréquences alléliques: Pour qu’un individu soit de génotype BB, il faut qu’il ait reçu 1 allèle B de son père et 1 allèle B de sa mère. Les gamètes s’unissent au hasard et, donc, la probabilité d’être homozygote BB : f(BB) = f(B) * f(B) = p *p = p²car les évènements sont indépendants. Le raisonnement est identique pour le génotype bb: f(bb) = f(b) * f(b) = q * q = q²

… Enfin, pour le génotype hétérozygote Bb, 2 cas sont possibles: L’individu a reçu B de son père et b de sa mère ou l’inverse. f(Bb) = f(B) *f(b) + f(b) * f(B) = p q + q p = 2 pq. Donc, dans cette population idéale qui est en équilibre HW, les fréquences génotypiques ne dépendent que des fréquences alléliques: f(BB) = p² f(Bb) = 2pq f(bb) = q²

… Voyons si les fréquences génotypiques restent stables au cours des générations. Considérons qu’à la génération n (Fn), on observe les fréquences génotypiques f(BB)=p², f(Bb)=2pq, f(bb)=q² et les fréquences alléliques f(B)=p et f(b)=q. Sous les conditions de HW, les individus de la génération n+1 (Fn+1) sont les descendants de l’union au hasard d’un gamète mâle et d’un gamète femelle provenant d’individus de la génération Fn. Par conséquent, la probabilité d’avoir un descendant BB à la génération Fn+1 est f(BB) = p *p = p², la même qu’en génération Fn . Le raisonnement est le même pour chaque génotype, avec f(Bb)=2pq et f(bb)=q². Les fréquences génotypiques restent donc invariantes d’une génération à l’autre

… fin Voyons si les fréquences alléliques restent stables au cours des générations. On a vu que les fréquences génotypiques à la génération Fn et Fn+1 étaient f(BB)=p², f(Bb)=2pq, f(bb)=q². Nous pouvons calculer les fréquences alléliques à partir de ces fréquences génotypiques, comme nous l’avons fait dans le premier sous-module: f(B) = f(BB) + ½ f(Bb) = p² + pq = p (p+q) = p car p+q = 1 Le raisonnement est le même pour f(b), avec f(b) = q. Les fréquences alléliques restent donc invariantes d’une génération à l’autre.

Les illustrations et exemples réels

Le gène d’une protéine du blanc d’œuf chez le canard Eider: début … Milne et Robinson (1965) ont génotypé 67 canards Eider pour le gène codant pour une protéine du blanc d’œuf (méthode électrophorétique). L’allèle F est l’allèle migrant le plus rapidement sur le gel et l’allèle S est l’allèle migrant le plus lentement. Fréquences génotypiques observées (en %): FF FS SS Total 55 36 9 100

… A partir des fréquences génotypiques, on peut calculer les fréquences alléliques: f(F) = p = 55 + 18 = 73% f(S) = 1-p = 27% Si la population est en équilibre HW à ce locus, les fréquences génotypiques devraient être: f(FF) = p² = 53.29% f(FS) = 2 pq = 39.42% f(SS) = q² = 7.29%

… fin Nous avons donc les fréquences génotypiques suivantes: Fréquences FF FS SS Observées 55 36 9 Attendues sous HW 53 30 7 Comme la différence est faible entre fréquences observées et attendues sous le modèle HW, les auteurs en concluent que la population de canards Eider est, pour ce gène particulier, en équilibre HW. Il existe un test statistique formel pour déterminer si la différence entre fréquences observées et attendues est significative. Nous en reparlerons dans le module de base suivant.

Le carré de Punnett Le principe de la loi de HW peut être représenté par le carré de Punnett: Si les gamètes se combinent de manière aléatoire, alors la probabilité d’avoir le génotype AA est le produit des probabilités de chaque allèle ( p*p ) De même la probabilité d’obtenir aa est le produit des probabilités q*q. De même la probabilité d’obtenir pour le génotype Aa est (p*q) + (p*q)

Distribution des génotypes Dans le cas d’un gène à 2 allèles, les différentes fréquences génotypiques attendues sous HW en fonction de la fréquence d’un des deux allèles (p) peuvent être représentées par ce graphe. On peut observer que les hétérozygotes sont le génotype le plus fréquent lorsqu’on a: 1/3  p  2/3.

Le triangle de De Finetti Chaque point à l’intérieur du triangle représentent une population. Les côtés, d’une valeur arbitraire de 1, représentent les fréquences génotypiques. Les perpendiculaires à un point représentent les fréquences génotypiques de la population: D=f(AA), H=f(Aa), R=f(aa). La population 1 n’est pas en équilibre HW alors que les populations 2 et 3 le sont. Toutes les populations en équilibre HW sont sur la parabole bleue.

Importance du module

Caractéristiques de la loi de HW: début … 1. La variabilité génétique peut persister indéfiniment sous les conditions de HW. Les fréquences alléliques restent stables au cours du temps. 2. Dans une population en équilibre de HW, il est possible de prédire les fréquences des différents génotypes à partir des seules fréquences alléliques 3. La loi de HW est un modèle mathématique de référence (null case) qui permet de mesurer l’ impact des forces évolutives par rapport à une population qui n’évolue pas

… fin 4. Les relations de dominance entre allèles n'ont aucun effet sur l'évolution des fréquences alléliques. 5. La ségrégation mendélienne aléatoire des chromosomes préserve la variabilité génétique des populations. 6. Une population diploïde en HW n'évolue pas: Il n’y a pas de changements dans les fréquences alléliques et génotypqiues. 7. Seules les violations des propriétés de la population idéale (en HW) permettent le processus évolutif.

Estimation des fréquences alléliques en cas de dominance: début … Dans le cas de dominance entre allèles à un locus, il est souvent impossible de calculer les fréquences génotypiques à partir des fréquences phénotypiques puisque les homozygotes dominants et les hétérozygotes ont le même phénotype. Sauf dans le cas d’une population en équilibre HW. En effet, dans ce cas, on sait que la fréquence des homozygotes récessifs est le carré de la fréquence de l’allèle récessif.

… La chondrodystrophie chez le condor entraîne de sévères malformations des os longs ainsi que des morti-natalités. Dans leur étude, Ralls et coll. (2000) ont observé 5 oisillons atteints sur 169. Si on considère que la population est en équilibre HW, on peut calculer la fréquence de l’allèle chondrodystrophique dw.

… fin Si nous utilisons les symboles + pour l’allèle normal et dw pour l’allèle responsable de la chondrodystrophie, on a: Phénotypes Normal Atteint Génotypes ++ ou +dw dwdw Fréquence 0.9704 0.0296 Si on accepte que la population est en équilibre HW, on peut estimer la fréquence de l’allèle dw car f(dwdw) = 0.0296 = q². Donc, q = f(dw) = 0.0296 = 0.17 Donc, la fréquence de l’allèle de la chondrodystrophie est de 17%. Cette fréquence est élevée pour un allèle délétère mais n’est pas surprenante lorsqu’on sait que la population de condors est fortement réduite.

Estimation des fréquences des porteurs: début … En médecine vétérinaire et dans les programmes de conservation des espèces, il est important de connaître la fréquence des animaux porteurs (hétérozygotes) d’un allèle récessif défavorable (ex: maladie). Mais, il est impossible de distinguer les homozygotes sains (sans l’allèle défavorable) des hétérozygotes sains (porteurs de l’allèle défavorable). Sauf si la population est en équilibre HW. Dans ce cas, la fréquence des porteurs sains est de 2 pq tandis que la fréquence de tous les individus sains est de p²+ 2pq.

… Donc, la proportion des porteurs parmi les individus sains est: Dans le cas de la chondrodystrophie du condor, cette proportion est: 2 * (0.17) / (1+ 0.17) = 0.29. Donc, près de 30% des condors sains sont porteurs de l’allèle dw qu’ils peuvent transmettre à leur descendance.

… fin Le rapport entre la fréquence des porteurs sains et la fréquence des homozygotes malades augmente lorsque la fréquence de la maladie diminue:

Exercices

Fréquence allèle A3 Dans le tableau ci-dessous, on a des informations sur la couleur du pelage. Sachant que le gène responsable de la couleur du pelage dans cette population a trois allèles et que la population est en équilibre Hardy-Weinberg, quelle est la fréquence de l'allèle A3 (réponse à 2 décimales)? Génotype Fréquences génotypiques Phénotype Effectifs observés     A1A1 p²   A1A2 2 p q Noir 25 (X) A1A3 2 p r       A2A2 q² Acier 94 (Y) A2A3 2 q r       A3A3 r² Platine 61 (Z)     Total 1  N = X + Y + Z Rep:0.58 Comme la population est en équilibre HW, la fréquence de l'allèle récessif est la racine carrée de la fréquence des homozygotes recessifs = sqrt[Z/N] = sqrt(61/(25+94+61) = 0,58

fréquence allèle A2 Dans le tableau ci-dessous, on a des informations sur la couleur du pelage. Sachant que le gène responsable de la couleur du pelage dans cette population a trois allèles et que la population est en équilibre Hardy-Weinberg, quelle est la fréquence de l'allèle A2 (réponse à 2 décimales)? Génotype Fréquences génotypiques Phénotype Effectifs observés     A1A1 p²   A1A2 2 p q Noir 25 (X) A1A3 2 p r       A2A2 q² Acier 94 (Y) A2A3 2 q r       A3A3 r² Platine 61 (Z)     Total 1  N = X + Y + Z Rep: 0.35 Comme la population est en équilibre HW et que r est connu, la fréquence Y/N = q² + 2qr et donc, on peut obtenir la valeur de q en solutionnant le polynomial de second degré: q² + 2qr + r² = (q+r)²  q = 1- sqrt[(Y+Z)/N] = 1-sqrt(155/(25+94+61) = 0,35

fréquence allèle A1 Dans le tableau ci-dessous, on a des informations sur la couleur du pelage. Sachant que le gène responsable de la couleur du pelage dans cette population a trois allèles et que la population est en équilibre Hardy-Weinberg, quelle est la fréquence de l'allèle A1 (réponse à 2 décimales)? Génotype Fréquences génotypiques Phénotype Effectifs observés     A1A1 p²   A1A2 2 p q Noir 25 (X) A1A3 2 p r       A2A2 q² Acier 94 (Y) A2A3 2 q r       A3A3 r² Platine 61 (Z)     Total 1  N = X + Y + Z Rep: 0.07 Comme la somme des fréquences alléliques est l'unité, la fréquence de l'allèle A1 est la différence 1 - q – r = 1 – 0,58 – 0,35 = 0,07

Chevaux albinos On sait que les chevaux albinos sont porteurs des deux allèles récessifs a. Dans une population hypothétique de 557 chevaux, on observe 30 chevaux albinos. Sachant que la population est en équilibre Hardy Weinberg à ce locus, calculez la fréquence du phénotype albinos Rep: 0.05 La fréquence est calculée en divisant le nombre total d'individus albinos (x) par le nombre total d'individus (x+y) = 30/557 Dans une autre population hypothétique de 834 chevaux, on observe 98 chevaux albinos. Sachant que la population est en équilibre Hardy Weinberg à ce locus, calculez la fréquence du phénotype normal (non-albinos) Rep: 0.88 La fréquence est calculée en divisant le nombre total d'individus normaux (y) par le nombre total d'individus (x+y) = (834-98)/834 = 0.88 Dans une autre population de 264 chevaux, il y a 24 chevaux albinos. Cette population est aussi en équilibre Hardy Weinberg. La fréquence des animaux homozygotes récessifs albinos est donc de: Rep: 0.09 Les animaux albinos sont homozygotes récessifs aa. Leur fréquence est calculée en divisant le nombre total d'individus homozygotes (x) par le nombre total d'individus dans le troupeau (x+y). Comme la population est en équilibre HW, cette fréquence est q² si on désigne f(a) = q = 0.09

Maladie génétique rare chez homozygotes récessifs Soit une population dans laquelle une maladie génétique rare s'exprime uniquement chez les homozygotes récessifs. La fréquence moyenne des individus possédant cette maladie est 1/919. Sachant que la population est en équilibre HW à ce locus, quelle est la fréquence des hétérozygotes parmi les individus normaux ? Rep: 0,066 La population étant en équilibre HW, la fréquence des homozygotes récessifs 1/X est q² où q est la fréquence de l'allèle récessif. Donc, q = sqrt(1/X) = 0,03 La fréquence des hétérozygotes dans une population en équilibre HW est 2 (1-q) q, et la fréquence des homozygotes dominants est de (1-q)². Les homozygotes dominants et les hétérozygotes sont normaux. Donc, la fréquence des hétérozygotes parmi les individus normaux est de [2(1-q)q]/[2(1-q)q+(1-q)²] ou 2q/[q+1]