Mme C.J née en 1948

Admise le 3/8/2005 en réanimation médicale pour altération de l’état général avec hypotension, état de choc dans un contexte de diarrhée évoluant depuis 1 mois accompagnée de douleurs abdominales

ATCD Chirurgicaux: Amygdalectomie pour angine dans enfance Césarienne 1975 Cholécystectomie pour lithiase 1985 Ovariectomie pour endométriose Ténolyse-arthrolyse des 2 mains pour maladie goutteuse avec tophi 1999 Médicaux: HTA Cardiomyopathie hypertrophique à coronaires saines 2004 ( FE=50%, fuite mitrale) Allergie à l’iode Hypothyroïdie non étiquetée

Insuffisance rénale dialysée IRC découverte en 1991 (creat=170mcmoles/l) Juin 2004 profil biologique de syndrome néphrotique sans hématurie, PBR ne permettant pas de caractériser une glomérulopathie primitive Dialyse sur FAV bras gauche depuis octobre 2004, trois dialyse hebdomadaire Sur liste de greffe

TRAITEMENT HABITUEL Bicarbonate de Na: 6g/j Renagel: 3cp x3/j Inexium 40:1cp/j Stilnox:1cpJ Lexomil:1/2cp/j Aranesp

HISTOIRE DE LA MALADIE

3/8/2005 NEPHROLOGIE Première hospitalisation du 3 au 8 Août 2005 en néphrologie pour fièvre (38°) altération de l’état général, myalgies diffuses et intenses à la palpation, marche impossible, avec adénopathie axillaire gauche de 1cm mobile. Biologie perturbée avec pancytopénie(GB 2 900/mm3, Hb 11,6 g/dl, P 41 000/mm3), schizocyte=o, TP 88%, CRP 123mg/l, amylase=281ui/l, lipase=45 UI/l, ASAT=48 ALAT=35, cholestase[ POH-=400, GGT=301]

Myélogramme du 4/8/2005 Frottis de richesse normale Lignée mégacaryocytaire présente, certains éléments sont dysplasiques mono lobés Défaut de maturation de la lignée granuleuse avec diminution des PN, éléments dysplasiques mais non dé granulés, et présence de PN anormaux (apoptose?) Lignée rouge montrant environ 20% d’éléments dysplasique, sans mégaloblastose Conclusion: cytopénies d’origine centrale compte tenu de l’installation rapide on peut penser à une toxicité (médicaments?)

Bilan infectieux ECBU(pyurie, E.coli>10 7/ml) Coproculture:rares Pnucléaires pas de germes pathogènes Hémocultures stériles, sérologie Rickettsiose négative PCR virales (HSV, CMV, VZV,EBV) négatives dans le plasma et les cellules sanguines (patiente vaccinée pour hépatite B), sérologies hépatite C, parvovirus, myxovirus, adenovirus coxsackie négatives NB: pas d’arguments retenus pour une cause médicamenteuse

EVOLUTION Cliniquement satisfaisante, avec régression de la pancytopénie (le 8 août soit à J5: GB=4 110/mm3 dont 1845 PNN, P=179 000/mm3) et régression de la cholestase (GGT 191, POH-=315) L’hypothèse virale est retenue . L’antibiothérapie par gentamicine-clamoxyl est arrêtée et sortie le 8 Août

21/08/2005 NEPHROLOGIE Nouvelle hospitalisation du 21 au 30/08/05 pour altération de l’état général, sans fièvre, vomissements-diarrhée-douleurs abdominales, et apparition d’une alopécie depuis 5-6 jours Biologie d’admission: GB 6200/mm3, P=129 000/mm3, Hb=9,8g/dl, K+=8,8meq/l, ASAT=51, ALAT=23, POH-=322, GGT=104, LDH=786, Amylase=250, Lipase=44, procalcitonine=929,22ng/ml On évoque (outre une pathologie infectieuse) un LEAD, STILL, Lymphome

BILAN ETIOLOGIQUE COMPLEMENTAIRE Coproculture:présence d’un SAMR, (C.difficile -), Hémocultures stériles Complément de sérologie négative (HIV, parvovirus B19, Brucellose, Coxiella,Chlamidia,Mycoplasma)) AAN et ANCA négatifs, Marqueurs tumoraux normaux (NSE,ACE) sauf AFP=10mcg/l (N<6) et CA19/9=52U/l (N<37) TDM et échographie abdominale:pas d’anomalies foie-pancréas, kystes rénaux bilatéraux avec atrophie rénale, pas d’adénopathies, légère dilatation des anses intestinales du grêle au colon sans niveau hydroaérique

Traitement symptomatique (EER) et antibiothérapie par oflocet Evolution marquée par la survenue d’un nouvel épisode de pancytopénie (24/8/05 GB=700/mm3, Hb=9,8g/dl, P=90 000/mm3) régressif en 4j spontanément (28/8/05:GB=4 200/mm3, P=266 000/mm3) Cs dermatologue: alopécie diffuse sur cuir chevelu normal, secondaire à un stress psychologique et traitée par MINOXIDIL local-BEPANTHENE-BIOSTIM Sortie le 30/8/05 après franche amélioration des signes et du bilan biologique

DIAGNOSTIC?

19/09/05 NEPHROLOGIE Troisième hospitalisation en 6 semaines pour AEG, diarrhée liquide jaunâtre, douleurs abdominales, 36°2, hypotension artérielle (TAS=60mmHg) avec signes périphériques de choc Biologie:GB=6 200/mm3, P=112 000/mm3, Hb=12,3g/dl, hypoglycémie=1,7mmol/l, Co2T=10,1mmol/l, ASAT=154, ALAT=26,LDH=1379, POH-=556, GGT=81, CPK=256

20/09/05 REANIMATION Car persistance de l’instabilité hémodynamique, épuisement Examen d’admission: Apyrexie, TA 80/50mmHg, acrocyanose++ Épuisée, pas de syndrome méningé Polypnéique, auscultation pulmonaire N SS d’IM connue Douleur abdominale diffuse, diarrhée Hépatomégalie de 2 travers de doigts, adénopathie axillaire gauche centimétrique, pas de splénomégalie Alopécie, plaie de langue hémorragique

BIOLOGIE DU 20/9/05 Pancytopénie: GB=1 800/mm3, Hb=8,9g/dl, P=20 000/mm3 CIVD? [TP 39%, PDF(+), F V=96%, Fg=5,67g/l] Cholestase [BiliT=44mcmol/l,BC=26, GGT505, POH-=995], ASAT=230, ALAT=27 2 hémocultures à S.oralis

EVOLUTION Traitement symptomatique du choc septique à porte d’entrée ORL(Ventilation, remplissage, catécholamines , CVVH ..etc.), et antibiothérapie par Vancomycine la patiente signalant une allergie aux bétalactamines Traitement symptomatique de l’aplasie médullaire qui s’installe dés le 22/8/05 soit trois jour après l’admission (GB 700/mm3, Hb=6,8g/dl, P=9/mm3) Myélogramme du 23/9: moelle désertique

Administration de neupogène le 27/9/05, myélémie le 28/9, et sortie d’agranulocytose le 28/9 (1700 PNN le matin, 5 256 PNN le soir), la remontée des P plus lente (100 000/mm3 le 12/10) contrairement à ce qui avait été observé lors des 2 premiers épisodes de pancytopénies d’évolution spontanées (rôle sélectif du GCSF sur les cellules souches de la lignée granuleuse?) Présentation du dossier aux hématologues et internistes: syndrome d’activation macrophagique? (triglycérides et ferritine augmentés …) mais secondaire à quoi?

NOUVEAU COMPLEMENT D’EXPLORATION TDM thoracique:présence de lésions nodulaires 3 à droite(2 apicales assez périphériques, et 1 proximale segment antérieur de la pyramide basale droite), 3 à gauche (1 apicale, 1 culmen, 1 segment postérieur du lobe supérieur) de 12 à 20 mm de diamètre pouvant être soit tumorales soit infectieuses selon les pneumologues Fibroscopie bronchique: pas d’anomalies endoscopiques, cytologie du LBA inflammatoire pas de cellules suspectes ETT: pas d’arguments pour une endocardite

BOM: faite à distance du 3 eime épisode moelle hétérogène de richesse diminuée sans signe de dysplasie.Pas de signes de malignité, pas d’excès de blastes, pas d’histiocytes hémophagocytaires Nouveau marqueurs tumoraux:ACE AFP CA15-3 NSE normaux, CA19-9=70U/ml(N<37) Sérologie de leishmaniose normale On refait tout le bilan immunologique, on ne retrouve rien!!

Après une phase d’amélioration nouvel épisode de choc septique le 26/9 avec mise en évidence de BGN aux hémocultures non identifiés traité par TIENAM-AMIKLIN 15/10 épisode d’agitation-désinhibition avec cliniquement une faiblesse musculaire une abolition des réflexes aux membres inférieurs et une franche diminution aux membres supérieurs, RCP en flexion sur EEG un état de mal diffus?PL sans particularité sauf protéinorrachie à 0,61g/l. Le TDM cérébral est normal Épisode neurologique régressif en trois jour après arrêt de Hyperium-Lioresal introduits récemment , considéré comme ESI Sortie de réanimation le 17/10/05 avec un tableau clinique de neuromyopathie de réanimation Quitte la néphrologie après une longue hospitalisation , récupération motrice et repousse de cheveux

DIAGNOSTIC?

HYPOTHESE INTOXICATION COLCHICINE? Évoquée en cours d’hospitalisation en réanimation Le tableau clinique est compatible (diarrhée et douleurs abdominales,aplasie, neuromyopathie…) MAIS pourquoi le caractère répétitif du tableau? l’intensité des myalgies initiales? ET SURTOUT l’anamnèse déroute: La patiente dit ne pas avoir consommé de colchicine depuis plusieurs mois L’enquête de pharmacovigilance n’est pas contributive (interrogatoire de l’entourage mari-enfants, du médecin traitant, et analyse du dossier hospitalier)

Colchimax délivré depuis au moins 6 mois : Ce n’est que la prise de contact avec les pharmaciens d’officine à notre demande que l’on apprend la consommation débridée non contrôlée de ce médicament Colchimax délivré depuis au moins 6 mois : 180 cp en trois mois soit en moyenne deux cp par jour chez une insuffisante rénale dialysée 40cp délivrés le 28/7/05 (5 j avant la première hospitalisation) et 40cp le 16/9/05 (3 jour avant la troisième hospitalisation) Imputabilité maximum ( I 4)donnée par le centre de pharmacovigilance d’ANGERS malgré l’absence de dosage à la phase initiale (qui aurait probablement été peu contributif car la colchicine disparaît en 70 h du sang le plus souvent, et est habituellement nulle a la phase d’aplasie Plus qu’une pathomimie ou un état suicidaire, il s’agit d’une patiente très particulière dont l’automédication est régulière

INTOXICATION COLCHICINE

CONTEXTE DE SURVENUE -Surdosage thérapeutique(oral mais aussi IV), ou le décès est le plus souvent secondaire à la complication de l’aplasie médullaire (septique ou hémorragique) -Intoxication volontaire, ou le décès survient dans les 72h par défaillance cardio-circulatoire aiguë (intérêt de l’immunothérapie)

STADES CHRONOLOGIQUES Stade I: Troubles gastro-intestinaux Hypovolémie hyper leucocytose Stade II: (persistance des signes du stade I, plus:) OAP (cardiogénique, ou lésionnel) Choc (hypovolémique, cardiogénique Thrombopénie, leucopénie agranulocytose Iléus Confusion, polynévrite sensitivomotrice CIVD, SIADH,acidose métabolique,insuffisance rénale Stade III: Alopécie Hyper leucocytose réactionnelle

APLASIE MEDULLAIRE BISMUTH C. nouv.press.med.1977,6,1625-1629 Facteurs de gravité: Réticulocytes<20 000/mm3 PN<500/mm3, P<20 000/mm3 Cinétique d’installation: Installation au 3 – 4 eime jour Durée:2 à 6 jours brève Particularités: A la phase d’aplasie la détection du toxique donne des résultats nuls à partir de la 70eime heure sauf exception Alopécie constante dans les suites Mortalité: 2/20 Infection pour les 2 patients

CHOC CARDIOGENIQUE Apparaît pour des intoxications aiguës massives (>0,8mg/kg) Précoce (parfois avant l’installation de l’aplasie médullaire) réfractaire aux drogues inotropes (probablement par effet direct de la colchicne sur les microtubules cardiaques ou par effet indirect par hypocalcémie observée dans les intox proche de la DL50) Élément pronostic essentiel et peut-être l’indication de l’immunothérapie car 100% de décès avant ce traitement…

FACTEUR PRONOSTIC DOSE BISMUTH 1967-1976= avant immunothérapie clinique Nb de cas Décès < 0,5mg/kg Troubles digestifs baisse des facteurs de coagulation 38 0,5 à 0,8mg/kg Idem + aplasie médullaire 20 10% >0,8mg/kg Idem + insuffisance cardiocirculatoire 11 100% en 72h

AUTRES FACTEURS PRONOSTICS TP < 20% ++ GB > 18 000/mm3 dans les 48 premières heures (GB max) ++ PAS< 80 mm Hg après remplissage ou sous drogues vasopressives ou inotropes positives dans les 4 premiers jours suivant l’ingestion SDRA