Le maniement de la morphine et des opioïdes en général Institut UPSA de la Douleur Douleur et cancer Le maniement de la morphine et des opioïdes en général KIT DE FORMATION Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Douleur et cancer : sommaire Les chiffres clés Douleur aiguë / douleur chronique Les composantes de la douleur Les mécanismes générateurs Evaluation Spécificités : enfants / patients âgés La morphine Historique Combattre les préjugés Recommandations de l’OMS Galéniques Bithérapie morphinique Caractéristiques Alternatives / associations Les soins oncologiques de support Les soins palliatifs Recommandations : EAPC et SOR Questions / réponses Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Les chiffres clés Douleur et cancer Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Epidémiologie(1) Incidence chez l’homme en 2005 183 000 nouveaux cas de cancers Prostate : 62 000 Poumon : 24 000 Colon-rectum : 20 000 Bouche, pharynx, larynx : 13 000 Vessie : 8 000 Lymphome non Hodgkin : 5 500 Rein : 5 400 Foie : 5 100 Estomac : 4 400

Epidémiologie(1) Incidence chez la femme en 2005 136 000 nouveaux cas de cancers Sein : 50 000 Colon-rectum : 17 500 Poumon : 6 700 Corps utérin : 5 800 Mélanome : 4 700 Ovaire : 4 700 Col de l’utérus : 4 100

Prévalence(2) La douleur cancéreuse est souvent un signe tardif dans l’histoire de la maladie Elle concerne 40% des patients au stade curatif et 80% en phase avancée Les principales causes de douleurs sont : les tumeurs : 75 à 80% des cas les traitements : 15 à 19% des cas autres causes : 3 à 5% des cas La prévalence de la douleur chez le patient cancéreux Le cancer est une des rares pathologies dont la douleur ne constitue pas un signal d’alarme. En effet, celle-ci apparaît souvent tardivement dans l’histoire de la maladie, à un stade où le pronostic vital du patient est parfois déjà engagé. La prévalence de la douleur augmente avec la progression de la maladie : elle concerne 40% des patients en phase active de traitement (curative) et 80% des patients en phase avancée. L’origine de la douleur est liée à la tumeur dans 75 à 80% des cas, aux traitements anticancéreux dans 15 à 19% des cas et à une autre cause dans 3 à 5% des cas. Les mécanismes générateurs de souffrance sont : les douleurs par excès de nociception, les douleurs neuropathiques et les douleurs mixtes ; nous verrons ces mécanismes un peu plus loin.

Prévalence(2) La douleur cancéreuse est souvent un signe tardif dans l’histoire de la maladie Elle concerne 40% des patients au stade curatif et 80% en phase avancée Les principales causes de douleurs sont : les tumeurs : 75 à 80% des cas les traitements : 15 à 19% des cas autres causes : 3 à 5% des cas Il existe une classification des douleurs cancéreuses en 5 points créée par Foley (1993) La prévalence de la douleur chez le patient cancéreux Il existe une classification du type de douleur cancéreuse en 5 points établie par Foley en 1993 : la douleur aiguë liée au cancer : tumeur, traitement, exacerbations ou complications du cancer ; la douleur chronique en rapport avec le cancer : progression du cancer, traitement ; la douleur préexistante associée à une douleur liée au cancer ; la douleur cancéreuse chez les patients ayant une toxicomanie ou une dépendance à une substance ; la douleur en rapport avec la phase terminale d’un cancer.

Prévalence par type de cancer(2) A un stade avancé de la pathologie, la douleur touche en pourcentage de patients : OS : 75 à 80% Lymphome : 52% Pancréas : 79% Leucémie : 50% Estomac : 75% Colon : 69% Sein : 72% Prostate : 70% Utérus : 75% Poumon : 72%

Douleur aiguë Douleur chronique Douleur et cancer Douleur aiguë Douleur chronique Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Douleur aiguë / Douleur chronique Définition de la douleur : La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, liée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles, ou décrites en termes de telles lésions (International Association for the Study of Pain)

Douleur aiguë / Douleur chronique(3) Symptôme = signal d’alarme Aide au diagnostic : première cause de consultation chez le médecin généraliste Douleur transitoire qui cède dans le temps avec ou sans antalgique Douleur aiguë / Douleur Chronique La durée d'évolution permet de distinguer la douleur aiguë, « signal d'alarme », de la douleur chronique, « douleur maladie ». La douleur aiguë est un symptôme qui aide au diagnostic et qui généralement décroît et disparaît lorsqu'un traitement étiologique est institué. Elle doit être traitée dès lors que le signal d'alarme a été perçu : son maintien est inutile, voire néfaste, pour le patient. Lorsqu’elle est prévisible (par exemple une douleur provoquée par des gestes invasifs, ou une douleur postopératoire) elle doit être prévenue. Elle peut s'accompagner d'anxiété qui cède avec l’antalgie.

Douleur aiguë / Douleur chronique(3) Symptôme = signal d’alarme Aide au diagnostic : première cause de consultation chez le médecin généraliste Douleur transitoire qui cède dans le temps avec ou sans antalgique Douleur chronique : Syndrome = douleur maladie Persiste depuis 3 à 6 mois Nécessite souvent une prise en charge globale Douleur aiguë / Douleur Chronique Une douleur chronique est une douleur qui évolue et dure depuis 3 à 6 mois : elle envahit le langage, la vie quotidienne du patient et devient invalidante. Au stade de douleur chronique, elle représente pour le patient l'essentiel de sa maladie et peut s'accompagner de dépression conduisant à la nécessité d’une prise en charge globale.

Douleur aiguë / Douleur chronique(3) Douleurs aiguës : exemples Lombo-sciatique hyperalgique, tendinite, … Traumatisme, piqûre, brûlure, crampes abdominales, … Douleurs prévisibles : postopératoires, rééducation, soins infirmiers, … Effets indésirables de médicaments, infections, … Douleur aiguë / Douleur Chronique Les douleurs aiguës sont provoquées par des agressions telles que la brûlure, la piqûre ,un pincement. Elles persistent jusqu'à la fïn du processus de cicatrisation. Les traitements étiologiques les font en général disparaître. Cependant, cette fonction d'alarme est imparfaite; en effet les lésions cancéreuses n'induisent une douleur que lorsqu'elles ont évolué localement, et dans ce cas la destruction tissulaire est permanente, ou lorsqu'elles ont métastasé. Quand ces lésions se manifestent, le plus souvent elles ne sont plus accessibles aux thérapeutiques. De plus, lorsque la douleur se prolonge et qu'elle n'est pas rapidement traitée, elle perd sa fonction utile et devient préjudiciable, elle donne naissance à une douleur chronique.

Douleur aiguë / Douleur chronique(3) Douleurs aiguës : exemples Lombo-sciatique hyperalgique, tendinite, … Traumatisme, piqûre, brûlure, crampes abdominales, … Douleurs prévisibles : postopératoires, rééducation, soins infirmiers, … Effets indésirables de médicaments, infections, … Douleurs chroniques : exemples Arthrose, névralgie cervico-brachiale, … Cancers, Migraine, Amputation, lésions nerveuses, douleur post-zostérienne, … Douleur aiguë / Douleur Chronique La douleur chronique. La douleur chronique peut être symptomatique d'une maladie encore évolutive (cancer, pathologie rhumatismale), elle peut résulter de séquelles traumatiques ou chirurgicales (avulsion plexique, amputation de membre), ou d'une maladie guérie (par exemple, la douleur post-zostérienne). Dans tous les cas, la douleur chronique va induire différents retentissements sur le plan physique et psychologique qui peu à peu constituent un véritable syndrome douloureux chronique qui va évoluer pour son propre compte. On peut distinguer les douleurs dont on connaît la cause et les douleurs pour lesquelles les mécanismes physio-pathologiques ne sont pas encore clairement élucidés. De façon paradoxale, celles qui sont parmi les mieux appréhendées sur le plan diagnostic telles que les douleurs post-zostériennes, d'amputation ou d'avulsion plexique ne sont pas celles qui répondent à un traitement parfaitement bien codifié. Il est vrai que l'on retrouve préférentiellement dans ce groupe des lésions tenant plus de la neuropathie. Dans l'autre groupe comprenant par exemple les algies vasculaires de la face, les migraines ou les névralgies du trijumeau, les données physio-pathologiques ne sont pas encore claires, alors que les thérapeutiques apportent des réponses.

Les composantes de la douleur Douleur et cancer Les composantes de la douleur Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Composantes(4) Sensori-discriminative Décodage du message nociceptif en termes de qualité (brûlure, décharge, torsion, ..) de durée d’intensité de localisation Ces douleurs peuvent parfois être imprécises, exemples : douleurs viscérales profondes douleurs référées (infarctus, pyélonéphrites, …) Composante sensori-discrminative La dimension sensori-discriminative de la douleur correspond aux mécanismes neurophysiologiques qui permettent son décodage ; elle se décrypte en 4 termes : sa qualité ( sensation de brûlure, de décharges électriques, de torsion, etc.), sa durée et son évolution (brève, continue, chronique, récidivante, etc.), son intensité et sa localisation. Comme dans d’autres systèmes sensoriels, le décodage du message nociceptif varie beaucoup selon les individus, voire chez un même individu. La douleur peut être absente là où elle était pressentie (stade avancé de cancer par exemple) ou apparaître alors que l’anatomie semble apparemment normale. La composante sensori-discriminative peut être trompeuse : c’est le cas pour les douleurs viscérales dont la localisation est souvent imprécise ainsi que pour les douleurs projetées (ou référée). Du fait de ces caractéristiques sensorielles, certains auteurs considèrent que la douleur se rapproche plus de la perception d’un état de besoin et d’alerte comme la faim ou la soif que d’un système sensoriel comme la vision, l’audition, l’olfaction ou le toucher.

Composantes(4) Affective et émotionnelle Tonalité désagréable, agressive, pénible de la douleur Phénomène amplifié par l’aspect durable ou récurent de la douleur Amplificateur de la perception subjective : mémoire de la douleur / douleur anticipatoire La douleur aiguë est anxiogène ; l’anxiété cède avec une antalgie précoce dans la majorité des cas La douleur chronique peut s’aggraver d’un syndrome dépressif qui nécessitera une prise en charge globale Composante affective et émotionnelle Si la douleur occupe une place spéciale parmi les perceptions, c’est du fait de sa composante affective particulière qui fait partie intégrante de l’expérience douloureuse et lui confère sa tonalité désagréable, agressive, pénible, difficilement supportable. Si la douleur intense impose un traitement symptomatique, c’est à cause de cet impact sur l’individu. Émousser la tonalité affective d’une douleur représente déjà une forme de succès d’un traitement. Elle est déterminée, non seulement par la cause de la douleur elle-même, mais également par son contexte. La signification de la maladie ainsi que l’incertitude sur son évolution sont autant de facteurs qui moduleront le vécu douloureux. La douleur constitue un signal d’alerte essentiel à la survie et il n’est pas surprenant qu’elle implique les systèmes émotionnels “anciens” du cerveau comme l’amygdale et l’hypothalamus ; cette implication peut être inconsciente et créer des conditionnements durables pour des douleurs perçues dans l’enfance, voire au cours d’anesthésies générales ou autres situations qui font que le sujet n’a pas pu mémoriser la situation douloureuse initiale. La composante affective peut se prolonger vers des états émotionnels voisins comme l’anxiété ou la dépression. Cette proximité explique une règle d’approche de tout malade douloureux qui est d’évaluer systématiquement la sémiologie émotionnelle en refusant de dichotomiser à l’excès douleur physique et souffrance morale.

Composantes(4) Cognitive Elle concerne l’importance accordée par le patient à sa douleur sa capacité à s’en extraire ou non sa culture, sa religion, son histoire l’analyse qu’il fait de l’attitude de son environnement socioprofessionnel et familial Composante cognitive Le terme cognitif désigne l’ensemble des processus mentaux qui accompagnent et donnent du sens à une perception, ce qui concerne les processus d’attention, d’anticipation et de diversion, les interprétations et les valeurs attribuées à la douleur, le langage et le savoir sémantique incluant les phénomènes de mémoire d’expériences douloureuses antérieures personnelles. On connaît aujourd’hui l’influence relative de la signification accordée à la maladie à partir de l’intensité d’une douleur. En étudiant comparativement deux groupes de blessés, militaires et civils, qui présentaient des lésions identiques en apparence, Becher a observé que les militaires réclamaient moins d’analgésiques. En effet, le traumatisme et son contexte revêtent des significations tout à fait différentes : comparativement positives pour les militaires (vie sauve, fin des risques du combat, espérance d’une bonne considération du milieu social, etc.), elles sont négatives pour les civils (impuissance totale, perte d’emploi, pertes financières, désinsertion sociale, etc.).

Composantes(4) Comportementale Ensemble des manifestations verbales et non verbales : cris, plaintes, attitude de protection ou d’évitement, … Réponses végétatives et réflexes Manifestations proportionnelles à l’intensité de la douleur (douleur aiguë) Comportement pouvant se traduire par une prostration (douleur chronique) Influence de l’entourage : surprotection ou rejet Composante comportementale La composante comportementale englobe l’ensemble des manifestations verbales et non verbales observables chez la personne qui souffre (plaintes, mimiques, postures antalgiques, impossibilité de maintenir un comportement normal, etc.) mais aussi des réponses végétatives et réflexes qui nécessitent le recueil des données biologiques. Ces manifestations peuvent apparaître comme réactionnelles à une douleur perçue et proportionnelles à l’importance de celle-ci. Mais elles assurent aussi une fonction de communication avec l’entourage. Les réactions de l’entourage (familial, professionnel, soignant) peuvent interférer avec le comportement du malade douloureux et contribuer à son entretien. Ainsi, la douleur chronique comporte toujours une part de construction culturelle et sociale.

Les mécanismes générateurs de la douleur Douleur et cancer Les mécanismes générateurs de la douleur Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Mécanismes générateurs(3) Douleurs par excès de nociception (les plus fréquentes. Signal d’alarme ex. brûlure) Nociception  douleur  souffrance Nociception : mécanisme physiologique de transmission Douleur : sensation ressentie Souffrance : intégration des dimensions émotionnelles et cognitives propres à chacun Douleurs par excès de nociception Quelques définitions : La nociception est le phénomène physiologique par lequel la stimulation d’un nocicepteur induit un influx nerveux qui va emprunter des voies spécifiques de la périphérie jusqu’au cerveau. Ce stimulus peut être bloqué en chemin par les systèmes inhibiteurs et ne sera donc jamais traduit en termes de douleur. La douleur est la traduction sensorielle et discriminante de l’influx ayant emprunté les voies de la nociception : ce n’est plus uniquement un influx nerveux, mais une douleur ressentie. La souffrance est l’association de la sensation douloureuse avec les composantes cognitives et émotionnelles. La souffrance traduit donc l’expérience essentiellement individuelle de la douleur.

Mécanismes générateurs(3) Douleurs par excès de nociception (les plus fréquentes. Signal d’alarme ex. brûlure) Nociception  douleur  souffrance Nociception : mécanisme physiologique de transmission Douleur : sensation ressentie Souffrance : intégration des dimensions émotionnelles et cognitives propres à chacun Elles résultent de la lésion des tissus périphériques Transmission par les afférences de l’influx nociceptif jusqu’au cerveau Causes : brûlures, traumatismes, suites d'une opération, grand nombre de maladies Douleurs par excès de nociception Rappelons que les douleurs par excès de nociception résultent de lésions tissulaires périphériques (brûlures, coupures, traumatismes, opérations chirurgicales ou maladies). Il s’agit d’un fonctionnement normal du système sensoriel activé par un excès de stimulation. Les caractéristiques de ces douleurs sont très variables en intensité, en durée et en précision dans leur localisation. Par exemple, les douleurs touchant les tissus superficiels, les muscles, les articulations sont en général plus précises dans leur localisation que les douleurs d’origine viscérales profondes. Classiquement, ces douleurs sont efficacement soulagées par les antalgiques non opioïdes et opioïdes. Dans certains cas, des techniques comme les blocages nerveux ou l’interruption neurochirurgicale peuvent être appliquées, essentiellement pour les douleurs chroniques rebelles.

Mécanismes générateurs(5) Douleurs par excès de nociception Neurotransmetteurs périphériques Une lésion provoque la libération de bradykinine, d’histamine, de sérotonine et de potassium : vasodilatation, activation des nocicepteurs, abaissement du seuil d’activation des fibres nociceptives Douleurs par excès de nociception Une lésion tissulaire va être responsable d'une cascade d'événements sur le plan local. Les destructions cellulaires vont entraîner notamment la libération de bradykinine, d'histamine, de sérotonine et de potassium. Ces substances peuvent, non seulement, activer directement les nocicepteurs chémosensibles, mais aussi abaisser les seuils d'activation des fibres associées à ces nocicepteurs, les sensibilisant aux stimulations mécaniques et thermiques. De plus, ces substances peuvent avoir une action synergique : c’est la « soupe inflammatoire ».

Mécanismes générateurs(5) Douleurs par excès de nociception Neurotransmetteurs périphériques Une lésion provoque la libération de bradykinine, d’histamine, de sérotonine et de potassium : vasodilatation, activation des nocicepteurs, abaissement du seuil d’activation des fibres nociceptives de prostaglandines et de leucotriènes, puissants médiateurs de l’inflammation Douleurs par excès de nociception • la synthèse de l'acide arachidonique réalisée à partir des lésions tissulaires est à l'origine de puissants médiateurs de l'inflammation, a savoir les prostaglandines et les leucotriènes qui vont augmenter la sensibilité des nocicepteurs aux substances algogènes.

Mécanismes générateurs(5) Douleurs par excès de nociception Neurotransmetteurs périphériques Une lésion périphérique provoque la libération de bradykinine, d’histamine, de sérotonine et de potassium : vasodilatation, activation des nocicepteurs, abaissement du seuil d’activation des fibres nociceptives de prostaglandines et de leucotriènes, puissants médiateurs de l’inflammation de substance P à partir du ganglion rachidien des fibres afférentes : libération d’histamine et de sérotonine provoquant œdème, sensibilisation des nocicepteurs adjacents et persistance de la douleur Douleurs par excès de nociception Les cellules lésées ne sont pas les seules à produire ce type de substance : les nocicepteurs eux-mêmes peuvent libérer des substances activatrices ou facilitatrices comme la substance P. Ce peptide est présent dans les fibres afférentes primaires et peut être libéré lorsqu’elles sont stimulées. La substance P possède une action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins et produit une libération d'histamine et de sérotonine. L'augmentation de la concentration de ces deux substances va sensibiliser les nocicepteurs adjacents. Tout ceci se traduit cliniquement par la persistance des douleurs et l'apparition d'une hyperalgésie alors que le stimulus initial n'existe plus.

Mécanismes générateurs(5) Douleurs par excès de nociception Neurotransmetteurs périphériques Une lésion périphérique provoque la libération de bradykinine, d’histamine, de sérotonine et de potassium : vasodilatation, activation des nocicepteurs, abaissement du seuil d’activation des fibres nociceptives de prostaglandines et de leucotriènes, puissants médiateurs de l’inflammation de substance P à partir du ganglion rachidien des fibres afférentes : libération d’histamine et de sérotonine provoquant œdème, sensibilisation des nocicepteurs adjacents et persistance de la douleur Une lésion périphérique provoque une hyperalgésie primaire : sur le site même de la lésion puis une hyperalgésie secondaire par sensibilisation des nocicepteurs à distance de la lésion Douleurs par excès de nociception L’hyperalgésie L' hyperalgésie est un phénomène que chacun a pu constater par lui-même. Pour exemple, une brûlure sur la peau entraîne une hypersensibilité qui va s'étendre progressivement autour de la lésion initiale en quelques minutes. Ainsi, tous les stimuli seront perçus de façon plus intense s'ils sont appliqués sur la zone de la lésion. Que les stimuli entrainent une sensibilisation des nocicepteurs sur le siège de la stimulation est compréhensible, c’est l’hyperalgésie primaire et c’est même le rôle de système d’alarme de la douleur. Ce système nous oblige à protéger la zone lésée. Alors, comment expliquer que cette sensation puisse déborder et se manifester à distance du site de l'agression créant une hyperalgésie secondaire ? En plus des phénomènes de vasodilatation provoquant une extravasation des substances nociceptives et la sensibilisation des nocicepteurs non concernés à l’origine par la lésion, la stimulation d'une fibre nociceptive entraîne la conduction de potentiel d'action dans le sens antidromique, c'est-à-dire vers la périphérie ; c’est ce que l’on appelle le réflexe d’axone. Ces potentiels d’actions peuvent entraîner des signes cliniques locaux tels qu'une vasodilatation et un œdème qui ne siègent plus au niveau de la lésion mais à son pourtour.

Mécanismes générateurs(6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau périphérique Les nocicepteurs réagissent à trois types de stimulations : mécanique, thermique, chimique leur seuil d’activation est élevé et s’abaisse lors d’une lésion l’activation des chémonocicepteurs par les médiateurs libérés suite à une lésion explique en partie la persistance de la douleur alors que la cause de la lésion a disparu certains nocicepteurs sont spécifiques à une stimulation particulière, d’autres sont dits polymodaux Les fibres nerveuses impliquées A et β : myélinisées (conduction rapide)  informations somesthésiques non nociceptives A : faiblement myélinisées  douleur précise, bien localisée, sensation de piqûre C : amyéliniques (lentes)  douleur diffuse, sensation de brûlure Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur en périphérie Les nocicepteurs réagissent à trois types de stimulations : mécaniques, thermiques et chimiques. Certains sont spécifiques, par exemple les mécanonocicepteurs, d’autres sont dits polymodaux. Les nocicepteurs reliés aux fibres A réagissent à des stimulations mécaniques et/ou thermiques alors que les nocicepteurs reliés aux fibres C réagissent à une gamme variée de stimulations, mécaniques, thermiques et chimiques ; ils sont donc polymodaux. Les caractéristiques des nocicepteurs sont : l’absence d'activité spontanée, un seuil d'activation élevé, la capacité de codage de l'intensité de la stimulation, l’absence d'habituation et une sensibilisation à la stimulation intense et/ou répétitive. Dans les conditions pathologiques telles qu’une lésion tissulaire ou une inflammation, la présence de substances chimiques algogènes modifient ces caractéristiques dans le sens d'une hyperalgésie avec démasquage de récepteurs silencieux, abaissement du seuil d'activation pouvant aboutir à une activité spontanée. Pour rappel, l’hyperalgésie correspond à la disproportion entre une douleur ressentit et l’intensité de la stimulation qui en est la cause. Par exemple, si j’effleure une zone lésée de ma peau, la douleur est immédiatement exacerbée alors que la stimulation n’est pas nociceptive. L’hyperalgésie a donc, dans un premier temps, un rôle protecteur pour éviter l’aggravation d’une lésion en induisant un comportement de retrait et de protection de la zone lésée.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau central La corne postérieure de la moelle Convergence des fibres nociceptives et non nociceptives Connexion entre le 1er et 2nd neurone pour les fibres A et C Facilitateurs du message nociceptif : substance P (récepteurs NK1), prostaglandines centrales, glutamate (récepteurs NMDA), … abaissement du seuil d’activation du 2nd neurone, inflammation neurogène, sensibilisation centrale Inhibiteurs du message nociceptif : opioïdes endogènes (récepteurs µ,  et ), noradrénaline (récepteurs 2) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur au niveau central C’est au niveau de la corne dorsale de la moelle que convergent les fibres nociceptives et non nociceptives, avec une différence importante : les fibres sensorielles non nociceptives de gros calibre et myélinisées A et β rejoignent directement les centres supra-spinaux. Cela explique que les sensations tactiles fines soient perçues par le cerveau bien avant la sensation douloureuse. Les fibres nociceptives A et C font l’objet d’une première connexion synaptique : soit le message nociceptif passe, soit il est bloqué. Au niveau de la corne dorsale, de nombreux médiateurs se chargent d’abaisser le seuil d’activation du second neurone : substance P, prostaglandines centrales, glutamate, pour ne citer que les plus importants. En réponse, les opioïdes endogènes, via les récepteurs µ,  et , ainsi que la noradrénaline via les récepteurs 2 vont chercher à bloquer la transmission vers le cerveau. Mais lorsque la lésion est importante, la soupe inflammatoire périphérique est relayée au niveau central par une inflammation neurogène qui se traduit par un abaissement durable du seuil d’activation du second neurone : c’est la sensibilisation centrale.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau central La corne postérieure de la moelle Convergence des fibres nociceptives et non nociceptives Connexion entre le 1er et 2nd neurone pour les fibres A et C Facilitateurs du message nociceptif : substance P (récepteurs NK1), prostaglandines centrales, glutamate (récepteurs NMDA), … abaissement du seuil d’activation du 2nd neurone, inflammation neurogène, sensibilisation centrale Inhibiteurs du message nociceptif : opioïdes endogènes (récepteurs µ,  et ), noradrénaline (récepteurs 2)  La substance P et les récepteurs µ capables d’en inhiber l’action sont synthétisés dans le ganglion rachidien du 1er neurone de manière proportionnelle à l’importance de la lésion initiale. C’est un élément clé pour expliquer l’effet dose-réponse de la morphine qui sera abordé plus loin. Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur au niveau central La substance P est synthétisée dans le ganglion rachidien, comme les récepteurs opioïdes et dans les mêmes proportions. Cela signifie que potentiellement, quelle que soit la quantité de substance P produite, son action peut être bloquée ; si les opioïdes endogènes sont insuffisants, les opioïdes exogènes comme la morphine peuvent prendre le relais. Cela explique le mécanisme inversement proportionnel entre les effets indésirables dose-réponse de la morphine (sédation, dépression respiratoire, confusion, …) et l’intensité de la douleur.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau central La corne postérieure de la moelle Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau central L’intégration supra-spinale Substance réticulée, thalamus, système limbique, cortex, … discrimination, dimension affective cognitive et comportementale de la douleur Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur au niveau supra-spinal A partir du tronc cérébral, les afférences nociceptives atteignent de nombreuses aires supra- spinales comme la substance réticulée, le thalamus, le cortex et le système limbiques. Ainsi, il n’existe pas de zone anatomique spécifique à la perception douloureuse dont l’inhibition provoquerait l’antalgie. C’est ce qui explique la complexité du phénomène douleur dans toutes ses composantes et l’importance de la variabilité interindividuelle face aux antalgiques.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau central L’intégration supra-spinale Substance réticulée, thalamus, système limbique, cortex, … discrimination, dimension affective cognitive et comportementale de la douleur CIDN : Contrôles Inhibiteurs Diffus induits par les stimulations Nociceptives inhibition de tous les signaux non nociceptifs pour mieux isoler et identifier la douleur inhibition des afférences nociceptives par l’activation des récepteurs 2 (voie adrénergique) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur au niveau supra-spinal Le cerveau est doté d’un système qui inhibe toute information autre que nociceptive lors d’une lésion importante. L’objectif est d’isoler le signal nociceptif pour mieux en définir les caractéristiques. C’est la raison pour laquelle, lorsqu’on se blesse, toute l’attention se focalise sur la douleur. Imaginons qu’une dizaine de personnes parlent en même temps dans une salle. Il est bien difficile d’isoler et de comprendre clairement tel ou tel orateur. Si 9 se taisent brutalement, l’orateur qui continue à parler au même volume devient parfaitement perceptible. C’est la même chose pour la douleur par inhibition du bruit de fond alimenté par tous les sens. Ce mécanisme se nomme CIDN ou Contrôles Inhibiteurs diffus induits par les stimulations Nociceptives. Au-delà de la vocation de signal d’alarme, ce phénomène tend à perdurer bien après que le signal nociceptif ait délivré son message. Il devient donc non seulement inutile mais délétère, participant activement au côté obsédant, insupportable et anxiogène de la douleur intense. Une des particularités des opioïdes est de pouvoir inhiber les CIDN et ainsi de rétablir le bruit de font sensoriel qui va noyer le message nociceptif le rendant plus difficilement identifiable par le cerveau. Un surdosage aux opioïdes amplifie l’inhibition de l’activité supra-spinale : ainsi la confusion et la sédation sont les premiers signaux indiquant la nécessité de réévaluer à la baisse la posologie de l’opioïde prescrit.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur : au niveau central L’intégration supra-spinale Substance réticulée, thalamus, système limbique, cortex, … discrimination, dimension affective cognitive et comportementale de la douleur CIDN : Contrôles Inhibiteurs Diffus induits par les stimulations Nociceptives inhibition de tous les signaux non nociceptifs pour mieux isoler et identifier la douleur inhibition des afférences nociceptives par l’activation des récepteurs 2 (voie adrénergique) Voies descendantes inhibitrices sérotoninergiques et adrénergiques inhibition des afférences nociceptives par l’activation des interneurones endomorphiniques (voie sérotoninergique) Douleurs par excès de nociception Les voies de la douleur au niveau supra-spinal Parmi les mécanismes inhibiteurs des afférences nociceptives, les voies efférentes adrénergiques et sérotoninergiques ont une importance fondamentale. Nous aborderons ici essentiellement la voie sérotoninergique qui met en jeu la libération des endomorphines. Cette voie prend naissance dans le noyau raphé magnus et a pour neuromédiateur la sérotonine via les récepteurs 5HT2 et 5HT3. C’est donc une voie excitatrice qui descend tout au long de la moelle. A chaque segment de moelle, la voie est connectée à des interneurones inhibiteurs qui finissent leur course dans la corne postérieure. A ce niveau, ils libèrent des endomorphines qui se fixent aux récepteurs opioïdes, lesquels inhibent la libération de substance P et augmentent de fait le seuil d’activation du second neurone afférent. A l’état normal, il existe un équilibre entre l’intensité de la douleur perçue et l’importance de la réponse inhibitrice efférente. Cela explique que la plupart des bobos de la vie quotidienne ne nécessitent pas l’usage d’antalgiques. Dans le contexte de lésions périphériques importantes, nous avons vu qu’elles s’accompagnent d’une inflammation qui non seulement va s’auto-entretenir, mais également stimuler des nocicepteurs distants amplifiant encore plus le phénomène douleur. Les endomorphines se trouvent rapidement débordées, incapables de se fixer durablement sur l’ensemble des récepteurs opioïdes libres. Le message nociceptif peut alors passer presque sans entrave. C’est là que les opioïdes exogènes comme la codéine ou la morphine interviennent et prennent le relai.

Mécanismes générateurs Douleurs par excès de nociception : synthèse Lésion périphérique Inflammation : AINS Douleurs par excès de nociception Synthèse Une lésion périphérique est à l’origine de la libération d’un grand nombre de neurotransmetteurs excitateurs à l’origine de l’hyperalgésie primaire puis secondaire. Parmi les acteurs majeurs de cette réaction en chaîne auto-entretenue, on retrouve les prostaglandines périphériques. Les AINS ont le pouvoir d’en bloquer la synthèse.

Mécanismes générateurs Douleurs par excès de nociception : synthèse Voies afférentes de la douleur : paracétamol Lésion périphérique Inflammation : AINS Douleurs par excès de nociception Synthèse La corne dorsale de la moelle est le théâtre d’un conflit entre substances activatrices ou facilitatrices (glutamate, substance P, prostaglandines centrales, …) et inhibitrices (opioïdes endogènes, noradrénaline). Le paracétamol est un inhibiteur des prostaglandines centrales.

Mécanismes générateurs Douleurs par excès de nociception : synthèse Inhibition des CIDN : opioïdes exogènes Cerveau : intègre la douleur ; CIDN ; déclenche les voie inhibitrices Voies afférentes de la douleur : paracétamol Lésion périphérique Inflammation : AINS Douleurs par excès de nociception Synthèse Au niveau supra-spinal le signal nociceptif est perçu comme une douleur et une souffrance. Les CIDN en facilitent la perception par le cerveau. Les opioïdes ont la capacité d’inhiber les CIDN pour noyer le message nociceptif au milieu des messages non nociceptifs.

Mécanismes générateurs Douleurs par excès de nociception : synthèse Inhibition des CIDN : opioïdes exogènes Cerveau : intègre la douleur ; CIDN ; déclenche les voie inhibitrices Voie inhibitrice efférente sérotoninergique : tramadol / antidépresseurs paracétamol (?) Voies afférentes de la douleur : paracétamol Lésion périphérique Inflammation : AINS Douleurs par excès de nociception Synthèse A partir du noyau Raphé magnus est activée la voie sérotoninergique efférente. Le tramadol et certains antidépresseurs (IRS et tricycliques) ont la capacité de stimuler cette voie. Le paracétamol aurait également une action positive sur cette voie via la cyclo-oxygénase 3, mais c’est encore un axe de recherches.

Mécanismes générateurs Douleurs par excès de nociception : synthèse Inhibition des CIDN : opioïdes exogènes Cerveau : intègre la douleur ; CIDN ; déclenche les voie inhibitrices Voie inhibitrice efférente sérotoninergique : tramadol / antidépresseurs paracétamol (?) Voies afférentes de la douleur : paracétamol Interneurones synthétisant les endomorphines Lésion périphérique Inflammation : AINS Douleurs par excès de nociception Synthèse La voie efférente sérotoninergique se connecte à chaque segment de moelle à des interneurones qui vont libérer les opioïdes endogènes afin de bloquer l’action facilitatrice de la substance P. Les opioïdes exogènes agissent de la même manière, mais avec un effet plus puissant et plus durable. Le fait d’agir sur un même circuit à des endroits différents peut se révéler très bénéfique, aussi bien en terme de synergie que de tolérance : associer AINS, paracétamol et opioïdes est donc une solution à ne pas négliger. Récepteurs opioïdes : endomorphines opioïdes exogènes

Mécanismes générateurs(2-5) Etiologies des douleurs par excès de nociception Métastases osseuses 1ère cause de douleurs 75 à 80% des patients concernés à un stade avancé de la maladie Cancer du sein, du poumon, de la prostate Douleur profonde, permanente et intense Localisations : rachis, os longs, épaule, bassin, hanches Efficacité des AINS en première intention, des opioïdes en association et de la radiothérapie Douleurs par excès de nociception Les métastases osseuses La douleur osseuse est l’origine la plus répandue de douleurs liées au cancer. Des métastases osseuses se manifestent chez 30 à 70% des patients atteints de cancer (75 à 80% à un stade avancé). Les cancers du poumon, du sein et de la prostate sont ceux qui disséminent le plus fréquemment vers le squelette. La douleur, quand elle est présente, est très souvent profonde, sur un fond douloureux permanent et augmentant d’intensité jusqu’à devenir intolérable. Le rachis est le site le plus fréquent des localisations métastatiques. Les douleurs induites peuvent être directement liées à l’atteinte du tissu osseux, à un tassement vertébral et/ou à l’atteinte de la moelle sous-jacente et des racines nerveuses par compression. Autres localisations fréquentes : les os longs, les épaules, le bassin, les hanches. Les douleurs se déclenchent surtout au mouvement. À ce niveau, les métastases peuvent être responsables de fractures qui vont exacerber la douleur et aggraver l’impotence fonctionnelle. Des PGE2 (prostaglandines E2) sont synthétisées à partir des structures osseuses atteintes, ce qui expliquerait l’efficacité des AINS souvent mieux indiqués, en première intention, que la morphine qui sera prescrite en association dès que l’intensité de la douleur le justifie. De même la radiothérapie reste un traitement efficace de ce type de douleurs, aussi bien au stade curatif qu’au stade palliatif. La fragilisation de l’os peut être combattue par l’utilisation conjointe de produits comme les biphosphonates : ils inhibent l’action des ostéoclastes au profit de l’action des ostéoblastes.

Mécanismes générateurs(2-5) Etiologies des douleurs par excès de nociception Douleurs viscérales Diffuses et difficiles à localiser Abdominales, thoraciques ou pelviennes Antalgiques +/- antispasmodiques Douleurs par excès de nociception Les douleurs viscérales À l’inverse des douleurs dites somatiques, les douleurs viscérales sont plus diffuses et difficiles à localiser par le patient. L’infiltration viscérale est une source fréquente de douleur chez les patients cancéreux. La localisation est en général abdominale, thoracique ou pelvienne. Les mécanismes impliqués sont la distension des organes creux, l’inflammation, l’ischémie et la nécrose. Ces douleurs répondent en général bien aux antalgiques, souvent associés ici à un antispasmodique.

Mécanismes générateurs(2-5) Etiologies des douleurs par excès de nociception Douleurs viscérales Diffuses et difficiles à localiser Abdominales, thoraciques ou pelviennes Antalgiques +/- antispasmodiques Douleurs par atteinte des muqueuses (mucites) ORL, du tube digestif, de l’appareil urogénital Soins d’hygiène locale Douleurs par excès de nociception Les douleurs par atteinte des muqueuses ou mucites La nécrose des muqueuses est la conséquence directe des cancers ORL, du tube digestif ou de l’appareil urogénital. Elle s’accompagne d’une inflammation, d’une infection et d’une ulcération des tissus affectés par la tumeur et devient source de douleurs pouvant être très intenses. La prise en charge antalgique passe par des soins d’hygiène locale. Les opioïdes ont une efficacité inconstante. Une atteinte des muqueuses peut également apparaître après un traitement par radiothérapie ou chimiothérapie.

Mécanismes générateurs(2-5) Etiologies des douleurs par excès de nociception Douleurs viscérales Diffuses et difficiles à localiser Abdominales, thoraciques ou pelviennes Antalgiques +/- antispasmodiques Douleurs par atteinte des muqueuses (mucites) ORL, du tube digestif, de l’appareil urogénital Soins d’hygiène locale Douleurs par atteinte vasculaire Lymphangites et vasospasmes Antalgiques non opioïdes et opioïdes Douleurs par excès de nociception Les douleurs par atteinte vasculaire La colonisation des vaisseaux sanguins par les cellules cancéreuses est responsable de lymphangites et de vasospasmes. Elle engendre un œdème et donc une distension des tissus. La douleur est diffuse, progressive, à type de brûlure. Les antalgiques non opioïdes et opioïdes donnent de très bons résultats sur ces douleurs.

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques Définition de l’IASP « douleur initiée ou causée par une lésion primitive ou un dysfonctionnement du système nerveux » Epidémiologie Affecte 7 % de la population française, ce qui représente un quart des patients douloureux chroniques La douleur neuropathique est officiellement définie par l’association internationale pour l’étude de la douleur (International Association for the Study of Pain, IASP) depuis 1994 comme une « douleur initiée ou causée par une lésion primitive ou un dysfonctionnement du système nerveux ». Les douleurs neuropathiques sont souvent méconnues, sous-estimées et sous traitées. Cependant, ces douleurs ne sont pas rares, puisque, selon une étude épidémiologique récente en population générale, des douleurs chroniques de caractéristiques neuropathiques affectent 7 % de la population française ce qui représente un quart des patients douloureux chroniques. Les douleurs neuropathiques ne sont donc pas l’exclusivité du neurologue et n’apparaissent pas seulement dans un contexte neurologique.

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques La 2ème cause de douleurs chez les patients cancéreux Douleurs par atteinte nerveuse Les douleurs neuropathiques, sont la deuxième cause de douleurs liées au cancer. Ces douleurs siègent sur le territoire du nerf atteint. Leur survenue peut être progressive dans le cas d’une compression liée à l’évolution de la tumeur, ou brutale dans le cas d’une fracture métastatique contiguë à un trajet nerveux. Les douleurs peuvent être périphériques (atteinte du plexus brachial ou lombaire) ou centrales (méningite carcinomateuse, myélome).

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques La 2ème cause de douleurs chez les patients cancéreux Principales causes dans le cancer Périphériques Mononeuropathies post-chirurgicales. Mononeuropathie par compression ou envahissement nerveux. Plexopathies post-radiques. Polyneuropathies chimio-induites. Polyneuropathies sensitives paranéoplasiques. (Sd Denny-Brown) Douleurs post-zostériennes. Douleurs par atteinte nerveuse Les 5 principales causes des douleurs neuropathiques dans le cancer sont les suivantes : Par atteinte d’un tronc nerveux : mononeuropathies postchirurgicales, ou occasionnées par la progression de la tumeur par compression ou envahissement nerveux. Des atteintes des plexus nerveux, essentiellement par lesion post-radiques Des polyneuropathies toxiques, chimio-induites Des polyneuropathies sensitives paranéoplasiques . Ces neuropathies précèdent la découverte d’un cancer en cause, le plus souvent cancer du poumon à petites cellules. Les douleurs postzostériennes , le zona étant pus fréquent chez les patients cancéreux car plus souvent immunodéprimés et fatigués

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques La 2ème cause de douleurs chez les patients cancéreux Principales causes dans le cancer Périphériques Mononeuropathies post-chirurgicales. Mononeuropathie par compression ou envahissement nerveux. Plexopathies post-radiques. Polyneuropathies chimio-induites. Polyneuropathiessensitives paranéoplasiques. (Sd Denny-Brown) Douleurs post-zostériennes. Centrales Méningite carcinomateuse Tumeurs cérébrales Envahissement médullaire Douleurs par atteinte nerveuse Enfin, les causes centrales : Les métastases cérébrales et méningites carcinomateuses sont fréquentes en cas de cancer du poumon, du sein, des testicules ou colorectal. La céphalée est le premier signe clinique. Elle est plus intense le matin et s’accompagne souvent de nausées, de vomissements et d’une raideur de la nuque. Les métastases cérébrales peuvent aussi se révéler par des crises d’épilepsie.

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques Diagnostic (1) Devant toute douleur chronique, il est nécessaire de faire la part entre la douleur nociceptive et neuropathique Le diagnostic de douleur neuropathique repose sur un interrogatoire et un examen clinique La douleur neuropathique comporte le plus souvent une composante spontanée continue ou paroxystique, et des douleurs provoquées par des stimulations diverses Devant toute douleur chronique, il est nécessaire de faire la part entre la douleur nociceptive et neuropathique En pratique, le diagnostic de douleur neuropathique repose sur un interrogatoire et un examen clinique bien conduits. L’interrogatoire permet en premier lieu de rechercher une sémiologie douloureuse particulière. En effet, la sémiologie de la douleur neuropathique comporte le plus souvent une composante spontanée (survenant en l’absence de stimulation) continue ou paroxystique, et des douleurs provoquées par des stimulations diverses (tactiles, thermiques). Ces deux composantes peuvent exister seules ou en association chez le même patient.

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques Diagnostic (1) Devant toute douleur chronique, il est nécessaire de faire la part entre la douleur nociceptive et neuropathique Le diagnostic de douleur neuropathique repose sur un interrogatoire et un examen clinique La douleur neuropathique comporte le plus souvent une composante spontanée continue ou paroxystique, et des douleurs provoquées par des stimulations diverses Certains descripteurs doivent attirer l’attention : brûlure, décharge électrique, froid douloureux Des sensations étranges sont souvent associées à la douleur telles que fourmillements, picotements, démangeaisons, engourdissement Le vocabulaire utilisé par le patient doit attirer l’attention, puisque certains descripteurs sont plus fréquemment utilisés que d’autres pour décrire la douleur neuropathique (brûlure, décharge électrique, froid douloureux). Les symptômes douloureux sont fréquemment accompagnés de sensations anormales (paresthésies, dysesthésies) non douloureuses, mais souvent désagréables, telles que fourmillements, picotements, démangeaisons, engourdissement. L’interrogatoire recherche en outre un contexte éventuel de lésion ou de maladie du système nerveux. Il peut exister un intervalle libre entre la lésion et l’apparition de la douleur. La chronicité est établie par la persistance de la douleur depuis plus de trois mois.

Mécanismes générateurs(6-7) Douleurs neuropathiques Diagnostic (2) L’examen recherche l’association de signes neurologiques déficitaires (déficit sensitif tactile, à la piqûre, ou thermique) Examen clinique en 3 gestes Recherche Allodynie au frottement Recherche Hypoesthésie au tact et à la piqûre L’examen recherche l’association de signes neurologiques déficitaire (déficit sensitif tactile, à la piqûre, ou thermique) à des signes positifs tels que allodynie* ou hyperalgésie ** (au frottement, à la pression ou thermique). Trois gestes simples sont à connaître dans la recherche d’une douleur neuropathique Recherche d’une allodynie au frottement avec un pinceau ou une compresse La recherche d’une hypoesthésie à la pression ( au doigt) La recherche d’une hypoesthésie à la piqûre ( bout de trombone) * Allodynie : douleur en réponse à une stimulation qui normalement ne provoque pas de douleur ** Hyperalgésie : augmentation de la réponse à un stimulus normalement douloureux.

Mécanismes générateurs Douleurs neuropathiques Le DN4 est un outil de diagnostique simple et rapide d’utilisation disponible en France pouvant apporter une aide précieuse au diagnostic de douleur neuropathique Score ≥ 4 Spécificité 89,9% Sensibilité 82,9% C’est la convergence des éléments de l’interrogatoire et de l’examen clinique qui permet de reconnaître une douleur neuropathique. Le DN4 est un outil de diagnostique simple et rapide d’utilisation disponible en France pouvant apporter une aide précieuse au diagnostic de douleur neuropathique. L’outil DN4 (Douleur Neuropathique en 4 Questions) comporte une partie « interrogatoire » fondée sur des descripteurs visant à rechercher la présence de certains symptômes spécifiques et une partie « examen clinique ». Il a fait l’objet d’une validation complète en français et présente une excellente spécificité et sensibilité. Cet outil est donc recommandé en pratique clinique pour l’aide au diagnostic de douleur neuropathique

Mécanismes générateurs 6 points clés des recommandations françaises En première intention, la prescription en monothérapie d’un antidépresseur tricyclique (ex amitriptyline 25-150mg/jour) ou d’un antiépileptique (gabapentine 1200-3600 mg/jour ou prégabaline 150-600 mg/jour) est recommandée dans le traitement de la douleur neuropathique. Les emplâtres de lidocaïne sont recommandés en première intention dans la douleur post-zostérienne chez les sujets âgés souffrant d’allodynie au frottement. Le tramadol est recommandé en première intention dans les douleurs neuropathiques associées à une forte composante nociceptive associée à ces douleurs (accord professionnel) et en cas d’à-coups douloureux. En cas d’efficacité partielle d’un traitement de première intention, une association médicamenteuse peut être proposée entre médicaments de première intention de classe différente. Il n’y a pas lieu de recommander le clonazépam dans le traitement des douleurs neuropathiques du fait de l’absence de preuve d’efficacité dans ces douleurs et du risque potentiel de dépendance. La prescription d’opiacés forts est recommandée dans le traitement de la douleur neuropathique chronique persistante d’intensité élevé après échec des traitements de première intention utilisés en monothérapie et le cas échéant en association. Ces dernières années, un consensus thérapeutiques semble s’être dégagé tant sur le plan international que national dans le traitement des douleurs neuropathiques chroniques. Cinq classes thérapeutiques ont bien montré leur efficacité dans le soulagement de la douleur neuropathique chronique: antidépresseur tricyclique, antiépileptiques gabaergiques, antidépresseur mixte, opioïdes et la lidocaine en topique. En France, les recommandations pour la pratique clinique de la Société Française d’Etude et de Traitement de la Douleur propose une stratégie de prise en charge médicamenteuse reposant à la fois sur l’efficacité et la sécurité d’emplois. Ces recommandations décrivent les étapes successives d’un traitement bien conduit. On y aborde également les règles de prescription, ainsi que les gardes fous qui doivent conduire le médecin de ville à adresser le malade à un centre anti douleur. Ces recommandations sont publiées dans neurologie de janvier 2010. Volume 13.

Mécanismes générateurs(6) Douleurs mixtes Association de douleurs par excès de nociception et de douleurs neuropathiques Elles sont les plus fréquentes à un stade avancé de la maladie cancéreuse Douleurs mixtes Elles sont très fréquentes à un stade avancé de la maladie cancéreuse. L’association de douleurs par excès de nociception et de douleurs neuropathiques peut être due à l’évolution de la tumeur elle-même, aux disséminations métastatiques et/ou à des causes iatrogènes.

Mécanismes générateurs(6) Douleurs mixtes Association de douleurs par excès de nociception et de douleurs neuropathiques Elles sont les plus fréquentes à un stade avancé de la maladie cancéreuse Douleurs idiopathiques Douleurs dont on ne connaît pas la cause physiopathologique Entités cliniques bien définies sur un plan sémiologique et anatomique, exemples : céphalées de tension, glossodynie Douleurs idiopathiques Si la description de la douleur permet clairement d’identifier son caractère et sa localisation anatomique, la cause permettant de poser le diagnostic n’est pas avérée. Les céphalées de tension et les glossodynies en sont des exemples frappants. De fait, la prise en charge de ces douleurs est complexe et les antalgiques classiques souvent peu efficaces.

Mécanismes générateurs(6) Douleurs mixtes Association de douleurs par excès de nociception et de douleurs neuropathiques Elles sont les plus fréquentes à un stade avancé de la maladie cancéreuse Douleurs idiopathiques Douleurs dont on ne connaît pas la cause physiopathologique Entités cliniques bien définies sur un plan sémiologique et anatomique, exemples : céphalées de tension, glossodynie Douleurs psychogènes Sémiologie psychopathologique avérée Exemples : conversion hystérique, dépression, hypochondrie Douleurs psychogènes Elles se manifestent sur un terrain psychologique fortement altéré. Mais attention, il ne faut pas confondre une douleur psychogène, par définition sans cause organique, et les conséquences psychologiques d’une douleur somatique. Alors, avant toute conclusion hâtive, lorsqu’une pathologie sous jacente est avérée, un échec dans la prise en charge de la douleur doit avant tout passer par deux questions : - est-ce la bonne molécule ? - est-ce la bonne posologie ? Pour exemple, et nous y reviendrons, la morphine n’a pas de posologie maximale. Seul le rapport efficacité/tolérance est juge. Donc seul le patient peut dire à quelle posologie il est soulagé avec le minimum d’effets indésirables. Encore faut-il accepter de croire le patient qui continue à souffrir malgré une prescription de morphine.

Mécanismes générateurs(6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Soins : pose de cathéter, pansement Biopsie Ponction Rééducation active Effets indésirables d’un médicament Douleurs iatrogènes Les douleurs liées aux actes médicaux ou iatrogènes sont souvent des douleurs prévisibles qui doivent donc être prévenues. Dans le cadre d’un acte algogène répétitif, la non prise en charge de la douleur peut développer la mémoire de celle-ci associée à une anxiété anticipatoire et donc aboutir à une exacerbation de la sensation douloureuse. Par exemple, la pose d’un pansement contenant un anesthésique locorégional 1 heure avant le soin ou la prise orale de morphine à libération immédiate 45 minutes avant une rééducation active ou le changement d’un pansement d’escarre permettent de considérablement atténuer la douleur liée à l’acte médical.

Mécanismes générateurs(6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Post-chimiothérapie Immédiates au point d’injection Retardées : mucites : inflammation des muqueuses polynévrites Tardives : neuropathies périphériques Douleurs iatrogènes post chimiothérapie Les douleurs iatrogènes peuvent être immédiates (douleurs à l’injection, réactions immédiates diverses), retardées (mucites, polynévrites,…) ou tardives (neuropathies, …). Les mucites favorisent les hémorragies et les perforations avec ou sans surinfection. Elles sont secondaires à l’utilisation de certains traitements comme le méthotréxate, le 5 fluorouracile, la doxorubicine, ou la bléomycine. Ces inflammations sont encore plus fréquentes lorsqu’on associe chimiothérapie et radiothérapie. Leur siège est buccal, pharyngé, oesophagien ou ano-rectal. Elles favorisent les hémorragies et les perforations. Enfin, elle peuvent se surinfecter occasionnellement. Leur traitement n’est pas aisé dans la mesure où elles répondent mal aux anesthésiques locaux ; il peut-être nécessaire d’utiliser la morphine par voie parentérale lorsque la voie orale devient impossible. Certaines neuropathies périphériques peuvent se manifester suite à un traitement au cisplatine ou à la vincristine qui peuvent altérer les fibres sensitives de gros diamètre (A et A) par altération du transport axonal rapide des nerfs périphériques. Les atteintes touchent de manière bilatérale les mains et les pieds. Les douleurs ressenties sont des brûlures intenses, accompagnées d’allodynies et d’hyperesthésie. Des myalgies et des arthralgies peuvent également survenir, liées à ces traitements. En général ces douleurs régressent avec l’arrêt des traitements en cause. La perception des effets indésirables est très variable d’un patient à un autre : certains seront peu sensibles à la survenue de nausées ou d’une alopécie, alors que d’autres ne supporteront pas la moindre ponction veineuse ou une hospitalisation même courte. Cette variabilité rend l’évaluation de la douleur comme de la qualité de vie encore plus indispensable : le moment d’application du traitement en fonction de la période curative ou palliative de la maladie, des traitements antérieurs et de leur tolérance, de l’état général, de l’âge et des attentes du malade est fondamental et fera du traitement une arme utile ou non à sa qualité de vie.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Corticothérapie Nécrose aseptique de la tête fémorale Fractures pathologiques Pseudo rhumatisme Douleurs liées à une corticothérapie Les corticoïdes sont utilisés avec la chimiothérapie dans les leucémies et les lymphomes. Seuls, ils sont indiqués dans les compressions médullaires ou dans les céphalées d’hypertension intracrânienne. La durée de traitement dépasse souvent plusieurs semaines voire plusieurs mois à fortes doses. Trois types de complications liées à une corticothérapie peuvent survenir : - une nécrose aseptique de la tête fémorale qui s’accompagne d’ostéoporose ; la douleur est constante et profonde, souvent bilatérale et nécessite la plupart du temps une réduction importante des doses ou l’arrêt du traitement. - des fractures pathologiques - un pseudo rhumatisme  qui survient après un sevrage ou pendant la diminution des doses de corticoïde et qui est caractérisé par des myalgies, des arthralgies et une fatigabilité importante.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Radiothérapie Essentiellement liées au blocage de la division cellulaire : mucites donnant des nausées, vomissements et diarrhées Effets tardifs liés à l’atteinte des micro- vaisseaux : fibroses, nécroses tissulaires, atteintes neurologiques souvent irréversibles La précision des dernières techniques permet de limiter de manière conséquente ces effets indésirables mais l’actualité récente a montré à quel point un mauvais réglage de l’irradiation pouvait provoquer des effets délétères parfois irréversibles Douleurs liées à une radiothérapie Les effets délétères de la radiothérapie sont dose-dépendants ; certains sont immédiats et d’autres plus tardifs : Effets secondaires immédiats : Ils sont dus au blocage de la division cellulaire de tous les tissus à renouvellement rapide. Si la peau est aujourd’hui en majorité épargnée, les muqueuses, elles, sont particulièrement abrasées. Ces mucites peuvent provoquer nausées, vomissements et diarrhées. La récupération intervient en une quinzaine de jours. Plus rarement des neuropathies précoces et réversibles peuvent survenir, mais essentiellement dans les cas d’association de radiothérapie et de chimiothérapie. Les effets secondaires tardifs : Ils apparaissent plusieurs mois après la fin du traitement et sont essentiellement dus à l’atteinte de micro-vaisseaux. En fonction de la zone touchée, ces effets peuvent être des fibroses, des nécroses tissulaires, des atteintes neurologiques souvent irréversibles (plexites, myélites, …) lorsque les doses de radiation ont été trop fortes ; ce cas de figure est de plus en plus rare. Les nécroses osseuses sont les complications les plus sévères et les moins réversibles ; elles sont dues à la destruction accidentelle de vaisseaux sanguins irriguant l’os qui ne peut plus se régénérer. La douleur est toujours intense et le risque d’infection important. Le traitement curatif de ce type de complication fait appel à l’oxygénothérapie et à la chirurgie.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Chirurgie : douleurs postopératoires Douleurs aiguës postopératoires Douleurs liées à la chirurgie Quelle que soit son origine, la douleur postopératoire est prévisible et doit donc être prise en charge sans attendre. Le programme PROCEDOL élaboré par l’Institut Upsa de la Douleur est destiné aux établissements hospitaliers soucieux de mettre en place des protocoles pour améliorer la prise en charge des douleurs postopératoires. Il propose des protocoles précis et actualisés pour des interventions chirurgicales fréquentes et douloureuses.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Chirurgie : douleurs postopératoires Douleurs aiguës postopératoire Douleurs neuropathiques post-thoracotomie Douleurs liées à la chirurgie Les douleurs post-thoracotomies en rapport avec un cancer du poumon se développent sur le trajet d’un nerf intercostal lésé lors de l’intervention chirurgicale. La douleur survient un à deux mois après l’opération : elle est constante, permanente et s’accompagne d’allodynies. Ces douleurs sont majorées par le stress.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Chirurgie : douleurs postopératoires Douleurs aiguës postopératoire Douleurs neuropathiques post-thoracotomie Douleurs neuropathiques post-mastectomie Douleurs liées à la chirurgie. Les douleurs post-mastectomie en rapport avec un cancer du sein sont plus rares et apparaissent également un à deux mois après l’intervention. Elles touchent le bras et irradient dans la région thoracique. La patiente ressent des brûlures exacerbées au moindre mouvement du bras.

Mécanismes générateurs(5-6) Douleurs liées aux actes : douleurs iatrogènes Chirurgie : douleurs postopératoires Douleurs aiguës postopératoire Douleurs neuropathiques post-thoracotomie Douleurs neuropathiques post-mastectomie Douleurs neuropathiques du membre fantôme post-amputation Douleurs liées à la chirurgie Les douleurs du membre fantôme sont dues à la persistance de la représentation dans le cerveau du membre disparu. Les douleurs ressenties, alors que le membre n’existe plus, sont d’autant plus importantes que le patient a souffert dans les jours ou les semaines précédant l’opération. Le traitement passe par les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants et la neurostimulation.

Les outils d’évaluation Douleur et cancer Les outils d’évaluation Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Evaluation de la douleur(5) Indispensable face aux douleurs intenses, lors de l’instauration d’un traitement (titration) ou chez les patients non communicants Evaluation de la douleur Il est admis que près de la moitié des patients cancéreux présentent des douleurs, quel que soit le stade de la maladie, alors que 80% sont douloureux en phase terminale. Si l’on rajoute à ces chiffres les douleurs iatrogènes induites par les ponctions, les biopsies, les actes chirurgicaux et les examens à visés diagnostiques, c’est 100% des patients cancéreux qui doivent à un moment ou à un autre affronter la douleur. La douleur du patient cancéreux diffère de la douleur chronique classique par le fait qu’elle s’apparente plus à une douleur aiguë récurrente. Elle n’est pas permanente et sa réapparition annonce en général la rechute. A ce titre, c’est plus souvent le médecin référent que le cancérologue qui est témoin en premier lieu de l’aggravation ou de la réapparition de la maladie. Une évaluation est souvent indispensable.

Evaluation de la douleur(5) Indispensable face aux douleurs intenses, lors de l’instauration d’un traitement (titration) ou chez les patients non communicant Echelles unidimensionnelles d’auto-évaluation Evaluation de l’intensité de la douleur et de l’efficacité de l’antalgique prescrit Echelle Visuelle Analogique (EVA), échelle verbale simple (EVS), échelle numérique (EN) Echelles pédiatriques (visages) Evaluation de la douleur Il existe trois grandes familles d’échelles d’évaluation : Les échelles unidimensionnelles d’auto-évaluation (EVA, EVS, EN, échelles pédiatriques) évaluent uniquement l’intensité de la douleur à un temps t. L’EVA que vous voyez à l’écran est la plus reconnue. Il s’agit pour le patient d’indiquer l’intensité de la douleur ressentie en positionnant un curseur le long d’un trait horizontal séparant deux extrêmes : la première indique « pas de douleur », l’autre « douleur maximale inimaginable ». L’arrière de la réglette comprend une graduation de 1 à 10 cm ou 1 à 100 mm dont le praticien note le résultat.

Evaluation de la douleur(5) Indispensable face aux douleurs intenses, lors de l’instauration d’un traitement (titration) ou chez les patients non communicant Echelles unidimensionnelles d’auto-évaluation Evaluation de l’intensité de la douleur et de l’efficacité de l’antalgique prescrit Echelle Visuelle Analogique (EVA), échelle verbale simple (EVS), échelle numérique (EN) Echelles pédiatriques (visages) Echelles multidimensionnelles d’auto-évaluation Choix par le patient de qualificatif permettant de définir l’impact des différentes dimensions de la douleur QDSA : Questionnaire de Saint Antoine Evaluation de la douleur Les échelles multidimensionnelles d’auto-évaluation, comme le Questionnaire de Saint Antoine, ont pour objet de définir l’impact de la douleur dans ses différentes composantes. Ainsi, au delà de la simple intensité, de nombreuses autres dimensions sont abordées comme les conséquences affectives et émotionnelles ou l’altération de la qualité de vie. Le patient côte de 0 à 4 un certain nombre de qualificatifs classés par thèmes.

Evaluation de la douleur(5) Indispensable face aux douleurs intenses, lors de l’instauration d’un traitement (titration) ou chez les patients non communicant Echelles unidimensionnelles d’auto-évaluation Evaluation de l’intensité de la douleur et de l’efficacité de l’antalgique prescrit Echelle Visuelle Analogique (EVA), échelle verbale simple (EVS), échelle numérique (EN) Echelles pédiatriques (visages) Echelles multidimensionnelles d’auto-évaluation Choix par le patient de qualificatif permettant de définir l’impact des différentes dimensions de la douleur QDSA : Questionnaire de Saint Antoine Echelles multidimensionnelles comportementales d’hétéro- évaluation Observation par les soignants des modifications du comportement du patient Echelle de Bourhis Doloplus ECPA Algoplus Evaluation de la douleur Les échelles comportementales d’hétéro-évaluation sont très utiles chez le patient non communiquant, notamment les patients âgés. Ici, c’est le soignant qui remplit l’échelle. Le comportement « normal » du patient est consigné et sert de référence en cas de modification anormale de celui-ci. L’ECPA ou « échelle comportementale de la douleur chez le patient âgé est spécifiquement utilisée pour évaluer un niveau de douleur avant et pendant un soin afin d’adapter le traitement antalgique.

Spécificités chez l’enfant et la personne âgée Douleur et cancer Spécificités chez l’enfant et la personne âgée Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Spécificité de la douleur chez l’enfant(5-6) Développement des voies de la nociception : 7ème semaine in-utéro (fibres C lentes) Les voies myélinisées et les systèmes régulateurs apparaissent plus tardivement A la naissance, les concentrations en Substance P sont proportionnellement plus importantes que chez l’adulte Jusqu’en période préscolaire, l’immaturité cognitive et sensori discriminative font que l’enfant tend à percevoir la douleur dans le registre du tout ou rien Spécificité de la douleur chez l’enfant La spécificité de la perception douloureuse chez le jeune enfant résulte à la fois d’un décalage entre l’efficience très précoce des fibres nociceptives, le retard de la maturation des fibres myélinisées non nociceptives ainsi que des systèmes régulateurs. L’autre point essentiel vient de l’immaturité de la dimension cognitive dont la conséquence est l’incapacité de distinguer pour le jeune enfant la douleur symptôme et la douleur comme partie intégrante de son corps. En cas de douleur persistante comme une douleur cancéreuse, l’exacerbation de l’intensité, la difficulté à la décrire ainsi que de se référer à des périodes non algiques vont rapidement conduire l’expression non verbale (cris, pleurs, agitation difficilement interprétables par la famille) vers l’atonie. Le jeune enfant est donc plus rapidement sujet à la chronicisation de la douleur que l’adulte. Pire, le contexte affectif familial peut devenir pour lui un vrai calvaire, transformant un simple câlin en torture. Le câlin devenant une punition, sa réponse ne peut être que rejet et évitement. Réaction provoquant incompréhension voire rejet des proches eux-mêmes : le cercle vicieux est installé. Dans ce cadre, et lorsque le diagnostic de cancer ou d’autre pathologie grave est établi, outre la mise en place d’une stratégie antalgique efficace souvent à base de morphine associée au paracétamol injectable, le cercle familial va devoir peu à peu être reconstruit. L’IGR a mis en place toute une stratégie pour reconstruire la relation mère-enfant détruite par les conséquences de la maladie, parallèlement à la prise en charge antalgique et curative. (Voir cassettes « Tamalou » et « Ces enfants trop calmes » - Dr Gauvain Picard - IGR)

Spécificité de la douleur chez le patient âgé(5) Modifications de la perception Atténuation voire disparition de certaines douleurs aiguës (ex : infarctus, embolie pulmonaire, …) Difficulté à décrire les douleurs profondes et plaintes parfois non signifiantes : douleur ≠ démence Les douleurs cancéreuses sont souvent diffuses, multiples, instables, et donc difficiles à décrire Douleurs chroniques plus fréquentes que chez l’adulte, avec augmentation de la morbidité et dégradation de la qualité de vie pouvant aller jusqu’au syndrome de désintéressement Spécificité de la douleur chez le patient âgé Si à l’évidence la perception et le vécu de la douleur évoluent avec l’âge, il y a plus de constats que d’explications scientifiquement indiscutables. La perception de la douleur reste inchangée pour des stimulations aiguës superficielles, notamment au niveau des membres inférieurs. A l’inverse, les influx nociceptifs issus des organes régis par le système nerveux autonome deviennent de plus en plus diffus voire silencieux (ex : infarctus ou embolie pulmonaire). Le fait est qu’une chronicisation plus rapide de la douleur et une morbidité accrue sont observées chez les patients âgés. La barrière de la communication liée au fait que même le patient peine à décrire la localisation et les caractéristiques de sa douleur gênent le diagnostic. Pire, beaucoup de patients finissent par ne plus se plaindre et se réfugient dans une forme d’indifférence qui peut conduire au syndrome de désintéressement. Une telle modification du comportement doit être un signal d’alarme majeur pour tout soignant, ainsi que pour l’entourage, s’il en a été informé. Dans le contexte particulier des douleurs cancéreuses à un stade avancé, même chez l’adulte « jeune », les douleurs sont souvent diffuses, multiples, instables et imprévisibles. Chez le patient âgé, il faut ajouter à la difficulté de décrire ces douleurs, celles liées à l’âge et sans rapport avec le cancer, par exemple les poussées congestives d’arthrose.

Spécificité de la douleur chez le patient âgé(5) Facteurs en causes Composante sensori-discriminative Hypothèse : altération des fibres A discriminatives Composantes émotionnelle, cognitive et comportementale Dépression due à l’absence de diagnostic Aggravation des symptômes due à l’immobilisation Impact de l’entourage (soignant et familial) : Négatif : surprotection / rejet / indifférence ou ignorance Positif : écoute et observation du comportement, évaluation régulière de la douleur, adaptation du traitement antalgique (1/2 vies courtes) Spécificité de la douleur chez le patient âgé Une chose est certaine, la douleur chez le patient âgé ne peut être appréhendée de la même manière que chez l’adulte jeune. Il est possible qu’une dégénérescence des fibres A, dont le rôle est d’assurer la fonction « signal d’alarme » à la douleur, soit à l’origine de la difficulté du diagnostic. Les faits sont là : dépressions plus fréquentes, atonie et désintéressement, faible demande en traitement, moindre mobilité voire impotence. Les remèdes ne sont pas uniquement médicamenteux : l’entourage médical et familial joue un rôle fondamental pour peu qu’il soit informé. Une des règles de base est que toute modification brutale des habitudes d’une personne âgée doit être considérée comme un signal d’alarme. C’est tout l’intérêt des échelles d’évaluation comportementales. En outre, la médication doit toujours privilégier des molécules à demi-vie courtes, d’autant plus chez les patients polymédiqués.

La morphine Douleur et cancer Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Historique(9) 1804 : c’est le 1er alcaloïde découvert 1850 : invention de la seringue hypodermique : la morphine est le 1er principe actif injecté Histoire de la morphine Depuis plus de 2500 ans, le papaver sominiferum, liquide extrait de la graine de pavot, est utilisé à titre antalgique. La morphine fut découverte en 1804 simultanément par Armand Seguin et Bernard Courtois, ainsi que par Charles De Rosne. Mais c’est à Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, pharmacien de Hanovre, que revient le mérite d’avoir vu que la substance avait des qualités sédatives et antalgiques ; Sertürner la nomme aussitôt morphium car ses effets rappellent le dieu des songes de la Grèce antique, Morphée. C’est en associant un substrat de l’opium à l’ammoniaque que Courtois parvint à créer un corps cristallisé doué de réactions alcalines et susceptible de se combiner avec des bases. C’est l’origine de la famille des alcaloïdes. L’invention de la seringue hypodermique en 1850 va inaugurer la pharmacologie et la médecine moderne. La morphine sera le premier principe actif injecté issu d’une plante et le premier médicament réellement puissant.

Historique(9) 1804 : c’est le 1er alcaloïde découvert 1850 : invention de la seringue hypodermique : la morphine est le 1er principe actif injecté A partir de cette date, la morphine est massivement utilisée dans les hôpitaux et sur les champs de bataille : 1870, guerre de Crimée, guerre de sécession mais aussi pour des troubles sans aucun rapport avec la douleur (ex : alcoolisme, hystérie, dépression, enfants agités, …) Histoire de la morphine Devenant rapidement la référence en termes d’antalgie, la morphine sera massivement utilisée jusqu’à la fin du XIXème siècle. Durant cette période, de multiples préparations à base ou contenant de la morphine sont proposées en vente libre. La morphine devient un produit en vogue dans l’aristocratie. Aux Etats-Unis, la morphine trouve les indications les plus improbables comme l’alcoolisme, la dépression, l’hystérie, les psychoses maniaco-dépressives. Des mères l’utilisent même pour endormir leurs enfants trop agités. Ces dérives ont conduits aux premiers cas d’addictions dont l’incidence ne fit qu’augmenter au fil du temps.

Historique(9) 1906 : Opium act (USA) Années 1950 : cocktail de Bompton Réservé aux patients en fin de vie Années 1960 : création des soins palliatifs Réhabilitation de la morphine comme antalgique de référence Histoire de la morphine Face à ce problème de Santé Publique, les Etats-Unis promulguent « l’Opium Act » en 1906 qui sera suivi par la Convention Internationale de l’Opium. Le résultat sera d’abord l’interdiction de la production, du commerce, de la détention et de l’usage des dérivés de l’opium aux USA, puis une réglementation stricte de l’usage de la morphine. Le début du XXème siècle va mettre un frein à l’utilisation de la morphine jusqu’aux deux guerres mondiales où la morphine sera une aide très précieuse pour les médecins et chirurgiens, notamment dans le cadre des amputations. C’est dans les années 1950 que la morphine regagne ses lettres de noblesse grâce à la mise au point du cocktail de Bompton qui sera réservé aux patients en fin de vie. Mais c’est la création des soins palliatifs dans le milieu des années 1960 qui va mettre la dignité humaine des patients cancéreux incurables au cœur des débats. Le soulagement n’est plus un moyen mais un objectif à part entière. La morphine en tant qu’antalgique majeur redevient incontournable.

Historique(9) 1973 Découverte de récepteurs spécifiques à la morphine au niveau central 1975 Découverte des endomorphines et meilleure compréhension du mode d’action de la morphine, notamment dose-réponse Années 1980 Développement de formes mieux adaptées à la qualité de vie des patients : formes à libération prolongée Histoire de la morphine Les années 1970 vont constituer un tournant majeur dans la compréhension et donc le bon usage de la morphine, à commencer par la découverte en 1973 de récepteurs spécifiques centraux sur lesquels se fixe la morphine ainsi que les autres opioïdes. Les endomorphines seront découvertes deux ans plus tard permettant de comprendre l’action substitutive de la morphine, du fait de son affinité plus grande sur les récepteurs dédiés : µ, , , mais surtout µ. Dès les années 1980, la maîtrise de l’effet dose-réponse permet la mise en place des posologies initiales et surtout la titration dont l’objectif est de parvenir rapidement à la dose antalgique idéale sans effet indésirable délétère. Cette rationalisation de l’usage de la morphine entièrement calquée sur l’intensité de la douleur et la maîtrise de la pharmacologie va permettre l’apparition de nouvelles formes orales améliorant la qualité de vie des patients. C’est l’apparition des formes à libération prolongée à 12h puis 24h. Malgré l’apparition de nouvelles substances, dérivés synthétiques du pavot, la morphine reste aujourd’hui la référence de l’OMS au sein des antalgiques de palier III.

Combattre les préjugés Morphine ≠ mort fine Plus de 200 ans d’expérience Référence du palier III de l’OMS Utilisable dés l’âge de 6 mois Utilisable quelle que soit la pathologie, si l’intensité de la douleur le justifie Il n’existe pas de posologie maximale Antagonisée par la naloxone en cas de surdosage Dans un contexte algique, il n’y a ni dépendance psychologique, ni dépression respiratoire Morphine = respect de la dignité du patient algique Combattre les préjugés

Recommandations de l’OMS Cinq principes à respecter : Voie orale Horaires fixes Respecter l’échelle de l’OMS à 3 paliers Personnaliser la prescription Évaluer régulièrement la douleur Recommandations de l’OMS L’OMS a proposé une méthodologie simple et validée pour la prise en charge des douleurs du patient cancéreux. Cette approche a d’ailleurs été généralisée à l’ensemble des douleurs chroniques et persistantes, ainsi qu‘aux douleurs aiguës de type postopératoires. Elle repose sur le respect systématique et hiérarchisé de trois paliers représentant les douleurs modérées, fortes et intenses auxquelles sont associés des traitements antalgiques non morphiniques et morphiniques.

Pyramide de l’OMS III II I Opioïdes forts Opioïdes faibles Douleur intense Opioïdes forts III +/- paracétamol, +/- co antalgiques Douleur modérée à sévère Opioïdes faibles II +/- paracétamol, +/- co antalgiques Douleur légère à modérée Non-opioïdes I +/- co antalgiques

Formes galéniques (RCP) Injectables Chlorhydrate de morphine Ampoules dosées à 1, 10, 20 ou 50 mg/ml et plus Voies d’administration : sous-cutanée, intraveineuse, péridurale, intrathécale, intraventriculaire, intranasale Equivalences par rapport à la voie orale : voie orale = 1mg voie IV = 1/3 mg voie SC = 1/2 mg voie péridurale = 1/10 à 1/20 mg voie intrathécale = 1/50 à 1/200 mg Formes galéniques : injectables En ambulatoire, la morphine injectable est essentiellement utilisée via des pompes implantables avec injections intrathécales. Ces dispositifs sont réservés aux patients dont les douleurs intenses ne sont plus soulagées par les opioïdes par voie orale, ou pour lesquels les effets indésirables de ces derniers ne sont plus gérables. L’injection continue directe au niveau intrathécal permet d’utiliser des doses très faibles de morphine en comparaison à la voie orale et limite donc l’incidence des effets indésirables. La méthode est invasive, nécessitant un acte chirurgical et le suivi du patient doit être régulier : remplissage de la pompe, réévaluation du débit en fonction de l’évaluation de la douleur, surveillance du fonctionnement notamment de la batterie.

Formes galéniques (RCP) Orales Chlorhydrate de morphine Solution buvable dosée à 5, 10 ou 20 mg/ 10 ml (usage hospitalier) ; 5 mg/ml flacon de 30 ml toutes les 4 heures (à partir de 6 mois) Sulfate de morphine Formes à libérations immédiates Solution buvable dosée à 10 mg/ 5 ml, 30 mg/ 5 ml, 100 mg/ 5 ml ou flacon compte-goutte (1 goutte = 1,25 mg) (à partir de 6 mois) Gélules dosées à 5, 10, 20 et 30 mg (à partir de 6 mois) Comprimés dosés à 10 et 20 mg (à partir de 6 ans) Formes à libération prolongée sur 12 heures Gélules dosées à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (à partir de 6 mois) Comprimés dosés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (à partir de 6 ans) Forme à libération prolongée sur 24 heures Gélules dosées à 20, 50 et 100 mg (réservées à l’adulte) Formes galéniques : la voie orale La voie orale doit être privilégiée car elle préserve la qualité de vie des patients tout en permettant une adaptation posologique rapide. A ce titre, la morphine est le seul opioïde pouvant être utilisé dès l’âge de 6 mois en forme buvable ou de micro granules contenues dans les gélules à libération immédiate ou prolongée sur 12 heures.

Bithérapie morphinique Conforme aux recommandations d’experts : OMS, EACP, SOR La douleur cancéreuse à un stade avancé est très souvent instable Douleur de fond plus ou moins permanente Pics douloureux prévisibles (soins) imprévisibles (évolution de la maladie) Bithérapie morphinique Il s’agit d’une prise en charge de la douleur cancéreuse sévère par voie orale prenant en compte les deux composantes de la douleur : • la douleur de fond avec les formes à libération prolongée, • les pics douloureux avec les formes à libération immédiate prises à la demande à raison de 1/10ème de la dose journalière de morphine LP. Il y a donc une seule et même molécule : la morphine, présentée sous deux formes adaptées. L’objectif de la bithérapie morphinique est d’apporter aux patients cancéreux souffrant de douleur sévère une réponse à la fois : • conforme aux recommandations d’experts : OMS, EAPC, SOR • et aux fluctuations de la douleur cancéreuse.

Bithérapie morphinique Conforme aux recommandations d’experts : OMS, EACP, SOR La douleur cancéreuse à un stade avancé est très souvent instable Douleur de fond plus ou moins permanente Pics douloureux prévisibles (soins) imprévisibles (évolution de la maladie) Le patient cancéreux doit pouvoir gérer sa douleur Morphine LP à horaires fixes Morphine LI à la demande 10% de la dose quotidienne de morphine LP à chaque prise à partir de 4 prises par jour, il est nécessaire d’augmenter la dose de morphine LP Bithérapie morphinique Cette association permet au patient de rester maître de la gestion de sa douleur. Au-delà de 4 prises de morphine LI par jour, il devient nécessaire d’augmenter la dose de morphine LP correspondant au total de la morphine LI absorbée sur la journée. La nouvelle dose de morphine LP quotidienne servira de base pour le calcul de chaque prise de morphine LI à la demande. Dans le cas particulier de douleurs inflammatoires à dominante nocturne, une asymétrie posologique peut être indiquée : elle consiste à renforcer la dose de morphine LP sur 12 heures la nuit par rapport à celle donnée pendant la journée. Les accès douloureux paroxystiques concernent, selon les enquêtes, 50 à 89 % des patients atteints de cancer. Ils surviennent en quelques secondes ou minutes et durent en moyenne 15 minutes, bien que chez certains patients, ils puissent persister plusieurs heures. Le nombre d’accès douloureux paroxystiques est en moyenne de 4 par jour et sont souvent déclenchés par les mouvement.

Bithérapie morphinique Titration par morphine à libération immédiate Déterminer la dose quotidienne de morphine LP nécessaire pour soulager un patient en initiant le traitement par la morphine LI L’objectif est de pouvoir augmenter les doses le plus rapidement possible grâce à la morphine LI Bithérapie morphinique : la titration orale La titration est la détermination de la dose quotidienne de morphine nécessaire et suffisante au contrôle de la douleur en début de traitement. Il s’agit en fait de déterminer la dose nécessaire pour le contrôle de la douleur de fond dans un temps le plus court possible. • Il est conseillé d'initier le traitement avec une forme de morphine LI avant d'avoir recours à une forme de morphine LP. • La titration est préférable dans les situations suivantes : - les patients fragilisés, par exemple les sujets âgés ou les insuffisants rénaux - les douleurs très intenses, - les douleurs d’intensité variable dans la journée.

Bithérapie morphinique Titration par morphine à libération immédiate Déterminer la dose quotidienne de morphine LP nécessaire pour soulager un patient en initiant le traitement par la morphine LI L’objectif est de pouvoir augmenter les doses le plus rapidement possible grâce à la morphine LI Posologie initiale Adulte : 60 mg/j de morphine LI = 10 mg toutes les 4 h Sujet âgé : 30 mg/j = 5 mg toutes les 4 h Après la 1ère dose : renouveler jusqu’au soulagement Quand le soulagement du patient est atteint, transformer la posologie de morphine LI en équivalent LP Bithérapie morphinique : la titration orale Posologie initiale La posologie initiale est : • chez l’adulte : 60 mg/jour de morphine LI soit 10 mg toutes les 4 heures • chez le sujet âgé il est nécessaire de réduire les doses de moitié soit 30 mg/jour répartis en 6 prises (5 mg par prise). Si le patient n’est pas suffisamment soulagé par la première dose, il est possible de prendre une deuxième dose équivalente une heure après. Et ainsi de suite, jusqu’à obtenir un soulagement acceptable pour le patient. Lors des prises suivantes, on tiendra compte de la posologie ayant finalement permis le soulagement du patient. Au bout de 24 heures, on additionne toutes les doses de morphine LI ayant été délivrées au patient pour déterminer la posologie en morphine LP sur 24 heures.

Bithérapie morphinique Trois points clés Ne pas s’attarder sur une posologie inefficace Augmenter la dose journalière de 30 à 50% toutes les 24 à 48 heures Pas de limite supérieure si le contrôle des effets indésirables est suffisant Bithérapie morphinique : points clés Il ne faut pas s’attarder sur une posologie inefficace plus de 48 heures. La dose journalière doit être augmentée de 30 à 50%. Il n’existe pas de posologie maximale si les effets indésirables sont contrôlés.

Bithérapie morphinique(9) Réduction des doses / arrêt du traitement Traitement de l’étiologie (ex : chimiothérapie et/ou radiothérapie sur une métastase osseuse très algique) l’apparition d’une somnolence est révélatrice d’un surdosage la diminution des dosages doit se faire progressivement comme pour l’instauration diminution de 25 à 50% toutes les 24 à 48 heures jusqu’à stabilisation en dessous de 60 mg de morphine LP par jour, repasser à un palier 2 Bithérapie morphinique : réduction / arrêt du traitement Un traitement curatif ou palliatif efficace se traduit souvent par une disparition ou un amoindrissement notable de la douleur annoncé par l’apparition d’effets indésirables, en premier lieu la somnolence. Elle justifie la réduction des doses d’opioïdes, mais en aucun cas l’arrêt brutal de ceux-ci. De façon empirique, la baisse se fait par palier dégressif sur une semaine ou plus. Ce temps est souvent fonction de la durée d’utilisation des opioïdes forts. La baisse est conditionnée par la réapparition de la douleur. La reprise d’un traitement antalgique de palier 2 peut-être suffisante si la dose du palier 3 est inférieure à 60 mg/24 h équivalent morphine.

La morphine Caractéristiques Douleur et cancer La morphine Caractéristiques Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Contre-indications communes aux opioïdes Insuffisance respiratoire décompensée Insuffisance hépatique sévère Association avec les antalgiques contenant de la buprénorphine, de la nalbuphine ou de la pentazocine Allaitement

Gérer les effets indésirables(3-5) Principales actions des récepteurs opioïdes µ : antalgie, dépression respiratoire, sédation, constipation, euphorie, myosis, tolérance, prurit, nausées, vomissement, rétention urinaire, …  : antalgie, dépression respiratoire, nausées et vomissement, tolérance, prurit  : antalgie, sédation, myosis, peu de tolérance  : dysphorie, hallucinations Gérer les effets indésirables Les récepteurs opioïdes sont largement distribués dans le corps humain, aussi bien au niveau spinal et supra spinal qu’au niveau périphérique. En dehors de l’antalgie, leurs fonctions sont multiples : modulation de la fréquence respiratoire, inhibition du péristaltisme intestinal, régulation de l’humeur, tonicité vésicale, activation de la trigger zone responsable des nausées et vomissement, … Les opioïdes agonistes purs se fixent préférentiellement sur les récepteurs Mu et Delta sans pour autant être sélectifs. Ainsi, il est impossible d’avoir une efficacité antalgique sans provoquer de constipation. Par contre, d’autres effets indésirables comme les nausées et vomissements sont très variables d’un patient à l’autre.

Gérer les effets indésirables(3-5) Principales actions des récepteurs opioïdes µ : antalgie, dépression respiratoire, sédation, constipation, euphorie, myosis, tolérance, prurit, nausées, vomissement, rétention urinaire, …  : antalgie, dépression respiratoire, nausées et vomissement, tolérance, prurit  : antalgie, sédation, myosis, peu de tolérance  : dysphorie, hallucinations Chaque type de récepteur se subdivise en sous-types (µ1, µ2, µ3, 1, 2, etc...) Cette diversité expliquerait qu’il n’existe pas de résistance croisée entre les différents opioïdes de palier III (cf rotation des opioïdes) Gérer les effets indésirables Chaque famille de récepteurs se divise en sous-types. On peut y trouver un début d’explication concernant deux constats : Les opioïdes agonistes forts n’ont pas la même incidence ni la même fréquence en termes d’effets indésirables. Il n’existe pas de résistance croisée entre opioïdes ; on peut donc changer d’opioïde agoniste en cas de résistance ou d’effets indésirables ingérables.

Gérer les effets indésirables(3-5) Constipation Doit être traitée systématiquement et de façon prophylactique Gérer les effets indésirables La constipation Elle est systématique au bout de trois jours de traitement. Elle n’est pas dose dépendante et ne cède pas dans le temps. Prévisible, elle doit systématiquement être prévenue par une co-prescription de laxatif. Les patients fragiles ou prédisposés comme les patients âgés doivent régulièrement être suivis pour éviter un fécalome. Avant de mettre en route le traitement opioïde, il est impératif de s’assurer de l’absence de syndrome occlusif.

Gérer les effets indésirables(3-5) Constipation Doit être traitée systématiquement et de façon prophylactique Nausées / vomissements Surtout en début de traitement (+/- 1/3 des patients) Gérer les effets indésirables Les nausées et vomissements Ils peuvent apparaître principalement en début de traitement, chez 1/3 des patient environ. En général, ces événements indésirables cèdent rapidement dans les premiers jours du traitement, avec ou sans antiémétique. Mais l’apparition tardive de nausées et/ou de vomissements chez un patients préalablement bien stabilisé doit faire rechercher des signes d’occlusion intestinale ou des troubles métaboliques.

Gérer les effets indésirables(3-5) Constipation Doit être traitée systématiquement et de façon prophylactique Nausées / vomissements Surtout en début de traitement (+/- 1/3 des patients) Sédation Réparation d’une dette de sommeil Premier signe de surdosage (traitement curatif efficace ou co-prescription synergique) Gérer les effets indésirables La sédation Face à une douleur intense et insomniante, un patient peut parfois attendre des jours ou des semaines. Dans ce cadre, une antalgie efficace va se traduire d’abord par la réparation de la dette de sommeil. Mais la sédation comme la confusion peut apparaître tardivement, notamment après un traitement efficace. Ce signe nécessite alors une réévaluation de la douleur et une rectification des dosages de l’opioïde. Les co-prescriptions d’anticonvulsivant ou d’ADT peuvent également potentialiser l’effet des opioïdes et nécessiter une correction posologique.

Gérer les effets indésirables(3-5) Dépression respiratoire : Exceptionnelle chez le patient algique Effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone Gérer les effets indésirables La dépression respiratoire : C’est sûrement l’effet le plus craint par les médecins, alors que les patients ont plus peur de la dépendance et de l'image de toxicomanie associée à la morphine. La dépression respiratoire est un effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone. Particulièrement rare avec les formes orales de morphine, la dépression respiratoire ne peut apparaître qu’à la suite d’un surdosage dont les premières manifestations sont une sédation anormale. Surveiller l’apparition d’une somnolence chez un patient préalablement équilibré est le meilleur moyen d’éviter la dépression respiratoire. Les opioïdes utilisés en IV peuvent donner plus facilement des dépressions respiratoires et nécessitent donc d’être titrés en milieu hospitalier. L’utilisation de la morphine par voie spinale peut également être responsable de dépression respiratoire, mais qui survient tardivement par rapport au moment de l’injection.

Gérer les effets indésirables(3-5) Dépression respiratoire : Exceptionnelle chez le patient algique Effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone Confusion et/ou délire : Effet rare et passager Eliminer les autres causes possibles Gérer les effets indésirables La confusion et le délire : Il s’agit d’une complication qui intervient en début de traitement, en particulier chez les personnes âgées. Cet effet indésirable est le plus souvent passager et cède en quelques jours. Il peut s’agir également du résultat d’une accumulation de métabolites suite à l’administration de morphine au long cours ; en cas de persistance, il faut éliminer d’autres causes comme un sepsis, un désordre métabolique, une déshydratation ou une localisation tumorale centrale avant d’envisager un changement d’opioïde.

Gérer les effets indésirables(3-5) Dépression respiratoire : Exceptionnelle chez le patient algique Effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone Confusion et/ou délire : Effet rare et passager Eliminer les autres causes possibles Myosis Marqueur d’imprégnation Gérer les effets indésirables Le myosis Ce n’est pas vraiment un effet indésirable ; il est cependant systématique et dose-dépendant. Il peut donc servir de marqueur d’imprégnation chez les patients non communiquant ou dans le coma.

Gérer les effets indésirables(3-5) Rétention urinaire Due : à l’augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical à la diminution de l’activité et de la tonicité des fibres longitudinales Concerne surtout les voies péridurales et intrathécales Surveillance des patients souffrant d’un adénome prostatique Gérer les effets indésirables La rétention urinaire : Rare par voie orale, la rétention urinaire peut apparaître surtout quand la morphine est prise par voie péridurale ou intrathécale. Les morphiniques augmentent le tonus des fibres circulaires du sphincter vésical et diminuent l’activité et la tonicité des fibres longitudinales. Les patients présentant un adénome de la prostate doivent être surveillés.

Gérer les effets indésirables(3-5) Rétention urinaire Due : à l’augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical à la diminution de l’activité et de la tonicité des fibres longitudinales Concerne surtout les voies péridurales et intrathécales Surveillance des patients souffrant d’un adénome prostatique Prurit Lié à une histamino-libération Gérer les effets indésirables Le prurit Phénomène rare et en général spontanément réversible, un prurit due à une histaminolibération peut apparaître. Les antihistaminiques sont efficaces s’il y a lieu de les utiliser.

Gérer les effets indésirables(3-5) Rétention urinaire Due : à l’augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical à la diminution de l’activité et de la tonicité des fibres longitudinales Concerne surtout les voies péridurales et intrathécales Surveillance des patients souffrant d’un adénome prostatique Prurit Lié à une histaminolibération Myoclonies / hallucinations Peuvent être le signe d’une intolérance vraie Gérer les effets indésirables Myoclonies et/ou hallucinations Lorsque ces effets indésirables très rares ne cèdent pas spontanément, ils peuvent être le signe d’une intolérance vraie nécessitant un changement d’opioïdes.

Gérer les effets indésirables(3-5) Tolérance / accoutumance Nécessité d’augmenter les doses pour un même effet antalgique Difficile à mettre en évidence dans les douleurs instables et évolutives (ex : douleur cancéreuse) « L’augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processus d’accoutumance (RCP) » Gérer les effets indésirables La tolérance : Elle se manifeste par la nécessité d’augmenter les doses de morphine pour obtenir le même effet antalgique. Ce phénomène est assez rare et difficile à démontrer : en effet, dans les pathologies évolutives comme le cancer, par exemple, la nécessité d’augmentation des posologies est en général liée à l’évolution de la maladie et à l’augmentation de l’intensité de la douleur. Toutefois, il peut arriver que sur une douleur stable, suite à un traitement au long cours, on observe une moindre réponse à la même posologie chez certains patients. Cela peut nécessiter de changer d’opioïde.

Gérer les effets indésirables(3-5) Tolérance / accoutumance Nécessité d’augmenter les doses pour un même effet antalgique Difficile à mettre en évidence dans les douleurs instables et évolutives (ex : douleur cancéreuse) « L’augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processus d’accoutumance (RCP) » Dépendance physique Suite à un traitement au long cours, l’arrêt doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage Gérer les effets indésirables La dépendance physique Elle ne peut survenir qu’à la suite d’un traitement au long cours et d’un arrêt brutal de la thérapeutique. Tout traitement opioïde long doit être arrêtée progressivement, avec les règles similaires à celles qui président à l’instauration du traitement et à l’adaptation des doses.

Gérer les effets indésirables(3-5) Tolérance / accoutumance Nécessité d’augmenter les doses pour un même effet antalgique Difficile à mettre en évidence dans les douleurs instables et évolutives (ex : douleur cancéreuse) « L’augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processus d’accoutumance (RCP) » Dépendance physique Suite à un traitement au long cours, l’arrêt doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage Dépendance psychique N’existe pas dans un contexte algique Gérer les effets indésirables La dépendance psychique : Elle n’existe pas chez le patient algique non toxicomane. Le mésusage des opioïdes consiste en la recherche des seuls effets psychodysleptiques. En cas de douleur intense, la sensation de bien-être est le résultat du soulagement et rien d’autre.

Grossesse et allaitement (RCP) Dans les conditions normales d’utilisation, la morphine peut être prise, si besoin, pendant la grossesse Allaitement Contre-indiqué Grossesse et allaitement Grossesse Aucun effet malformatif ou foetotoxique n’a été observé chez les nouveaux nés ayant été exposés à la morphine durant la grossesse. La morphine peut être donc utilisée durant cette période. La fonction respiratoire du nouveau né ainsi que l’apparition de signes révélateurs d’un syndrome de sevrage devront être observés. Des posologies élevées, même en traitement bref, juste avant ou pendant l’accouchement sont susceptibles d’entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique de morphine pr la mère, quelle que soit la dose, peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Dans ces conditions d’utilisation, une surveillance néonatale devra être envisagée. Sous réserve de ces précautions, la morphine peut être donc tout à fait prescrite si besoin au cours de la grossesse. Allaitement Les morphiniques passant dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué.

Pharmacocinétique (RCP) Cmax 45 mn à 1h (formes LI) 2 à 4 h (formes LP) Absorption Effet de premier passage hépatique : 50% Biodisponibilité versus voie sous-cutanée : 50% Biodisponibilité versus voie intraveineuse : 30% Distribution Liaison aux protéines plasmatiques : 30% Pharmacocinétique

Pharmacocinétique (RCP) Métabolisation Dérivés glucuronoconjugués Le 6-glucuronide est un métabolite environ 50 fois plus actif que la substance mère Déméthylation autre métabolite actif, la normorphine Elimination Essentiellement urinaire Elimination fécale < 10% Pharmacocinétique

Alternatives / associations Douleur et cancer La morphine Alternatives / associations Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Alternatives à la morphine Formes à libération prolongée Oxycodone comprimés dosés à 5, 10, 20, 40 et 80 mg (toutes les 12 h) Fentanyl patchs transdermiques dosés à 12, 25, 50, 75 et 100 µg (tous les 3 jours) Hydromorphone gélules dosées à 4, 8, 16 et 24 mg ( toutes les 12 h) Alternatives à la morphine

Alternatives à la morphine Formes à libération immédiate Oxycodone comprimés dosés à 5, 10 et 20 mg Forme orodispersible à 5, 10, 20 mg Buprénorphine comprimé sublingual dosé à 0,2 mg (à ne pas associer aux opioïdes agonistes purs) Fentanyl transmuqueux Alternatives à la morphine

Alternatives à la morphine Traiter les accès douloureux paroxystiques (ADP)du cancer Définition ADP : accès douloureux transitoires et spontanés, se caractérisant par une installation rapide en quelques minutes et d’une durée moyenne de 30 minutes Le fentanyl par voie transmuqueuse est un traitement efficace des ADP Avant de commencer un traitement des ADP, un traitement de fond de morphine doit être en cours Chez un patient ayant des douleurs chroniques d’origine cancéreuse, des accès douloureux paroxystiques (ADP) peuvent survenir malgré un traitement de fond. Ils se définissent par des « : Accès douloureux transitoires et spontanés, se caractérisant par une installation rapide en quelques minutes et d’une durée moyenne de 30 minutes. Le fentanyl par voie transmuqueuse est un traitement efficace des ADP Avant de commencer un traitement des ADP, un traitement de fond de morphine doit être en cours.

Alternatives à la morphine Traiter les accès douloureux paroxystiques du cancer 4 spécialités à base de fentanyl transmuqueux Abstral (100, 200, 300, 400, 600 ou 800 µg) cp sublinguale à dissolution rapide. Actiq (200, 400, 600,800,1200 ou 1600 µg) cp avec applicateur buccal. Effentora (100, 200, 400, 600 ou 800 µg) cp gingival Instanyl (50,100, 200 µg /dose) solution pour pulvérisation nasale Aucun avantage clinique d’un médicament par rapport aux autres Forme galénique différente

Alternatives à la morphine Traiter les accès douloureux paroxystiques du cancer Titration du fentanyl par voie transmuqueuse Une titration est toujours nécessaire Commencer par la plus faible dose Attendre 4 heures avant de traiter un nouvel ADP Attendre 15 min après dissolution du cp Prendre la dose immédiatement supérieure pour l’accès suivant Alternatives à la morphine Soulagement satisfaisant ? oui non Dose efficace obtenue Réadministration de la même dose

Rotation des opioïdes Définition But Quand ? Comment ? C’est la possibilité de passer d’un opioïde A à un opioïde B, voire à un opioïde C, pour revenir à un opioïde A But  Améliorer l’efficacité et la tolérance Quand ?  Effets secondaires incontrôlables Analgésie insuffisante malgré l’augmentation des doses Comment ? Toujours à dose équianalgésique La rotation des opioïdes La prise en charge des douleurs sévères du cancer a fait l’objet de multiples recommandations de la part d’organismes ou de sociétés savantes : OMS (Organisation Mondiale de la Santé), EAPC (European Association for Palliative care), FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer), SOR (Standards Options et Recommandations pour la pratique clinique en cancérologie). Lorsque ces recommandations sont suivies, il est estimé que le soulagement des douleurs cancéreuses est obtenu chez environ 85% des patients. En même temps, chez un certain nombre de malades, le premier traitement opioïde nécessite d’être modifié à un stade ou à un autre de la maladie. L’objectif du changement est d’améliorer le ratio bénéfice / risque en réduisant les effets indésirables du traitement précédent. Définition La rotation des opioïdes est définie comme la possibilité de passer, au sein d’un même palier antalgique, d’un opioïde “A” à un opioïde “B” puis éventuellement à un opioïde “C”, à doses équianalgésiques, à intervalles réguliers, de façon systématique, en revenant si nécessaire au premier médicament “A” utilisé. Elle a pour but d’éviter ou de limiter le risque d’une résistance et de réduire la survenue des effets secondaires délétères. Deux raisons principales peuvent motiver une rotation des opioïdes : Devant des effets secondaires persistants après l’instauration du traitement ou apparaissant à distance du début du traitement, malgré différentes tentatives de contrôle Et face à une résistance se traduisant par une analgésie insuffisante malgré l’augmentation de la posologie et la bonne observance du traitement. En pratique La rotation des opioïdes se traduit par un traitement séquentiel avec changement d’opioïde à dose équianalgésique.

Rotation des opioïdes Pourquoi ? 1) Théorie des récepteurs Existence de nombreux sous-type de récepteurs ( Ex mu 1,2,… ) et certains agonistes agiraient de façon différente sur ces sous-type de récepteurs. Le changement d’opioïde pourrait ainsi mettre en repos certains sous-types de récepteurs et activerait d’autres.       La rotation des opioïdes Deux théories sous tendent la rotation des opioides …… La Théorie des récepteurs Qui s’explique par l’existence de nombreux sous-type de récepteurs ( Ex mu 1,2,… ) ; certains agonistes agirait de façon différente sur ces sous-type de récepteurs. Le changement d’opioïde pourrait ainsi mettre en repos certain sous-type de récepteurs et en activerait d’autres.

Rotation des opioïdes Pourquoi ? 1) Théorie des récepteurs Existence de nombreux sous-type de récepteurs ( Ex mu 1,2,… ) et certains agonistes agirait de façon différente sur ces sous-type de récepteurs. Le changement d’opioïde pourrait ainsi mettre en repos certain sous-type de récepteurs et activerait d’autres. 2) Théorie des métabolites Chaque opioïde a ses propres métabolites. Les effets secondaires sont principalement causés par les métabolites. L’administration d’un autre opioïde dont le métabolisme est différent permettrait de réduire les effets indésirables induits par le premier traitement.       La rotation des opioïdes La théories des métabolites Qui s’explique par l’accumulation de certains d’entre eux plus que d’autres en fonction de l’opioïdes. Certains métabolites serait plus impliqués dans les troubles centraux (somnolence, hallucination, confusion) mais également nausées, et vomissements. Par exemple, la normorphine pourrait être à l’origine de survenue de myoclonie. L’administration d’un autre opioïde dont le métabolisme est différent permettrait de réduire les effets indésirables induit par le premier traitement.

Alternatives à la morphine(5-11) Coefficients approximatifs de conversion Alternatives à la morphine La molécule de référence des opiacés étant la morphine, c’est elle qui sert d’étalon concernant les coefficients de conversion d’une molécule à une autre. Ces coefficients de conversion sont approximatifs, tenant compte des variations interindividuelles et correspondent souvent à la médiane d’une fourchette d’équianalgésie. Exemples Les coefficients de conversion entre la morphine et l’hydromorphone selon les publications varient entre 5 mg et 10 mg de morphine pour 1 mg d’hydromorphone par voie orale. Le coefficient médian de 1 mg d’hydromorphone pour 7,5 mg de morphine est donc celui le plus retenu pour une exploitation pratique en clinique. De même, entre le fentanyl transdermique et la morphine par voie orale, les coefficients de conversion sont différents entre les RCP de Durogésic® et les différentes publications sur le sujet. Actuellement l’équianalgésie la plus souvent pratiquée en clinique entre le fentanyl transdermique et la morphine orale semble être une médiane : le Patch de 25 µg/heure correspond à une fourchette située entre 30 mg et 90 mg/24 h de morphine par voie orale. La médiane de cette fourchette est donc 60 mg de morphine orale.

Alternatives à la morphine Nouveautés : Association oxycodone et naloxone TARGINACT® Association de l’oxycodone et la naloxone à doses fixes et sous forme à libération prolongée. Cp à 5 mg/2,5 mg - 10 mg/5 mg - 20 mg/10 mg - 40 mg/10 mg La naloxone, antagoniste des récepteurs aux opioïdes, est ajoutée afin de neutraliser la constipation induite par l’opioïde en bloquant localement l’action de l’oxycodone au niveau des récepteurs intestinaux. » AMM 2010 Association opioïde et inhibiteur de la recapture noradrénaline TAPENTADOL® C'est un agoniste des récepteurs morphiniques mu qui, de plus, inhibe la recapture de noradrénaline. Cp 50, 75 et 100 mg, sous forme à libération immédiate. Prochainement commercialisé en France. Les récentes nouveautés concernant les traitements morphiniques sont d’une part l’apparition dans le marché , AMM obtenue récemment en France , de l’assocaitoin oxycodone et nalaxone. Commercialisé sous le nom de TARGINACT® (???) Il s’agit de l’ association de l’oxycodone et la naloxone à doses fixes et sous forme à libération prolongée. Disponible en Cp à 5 mg/2,5 mg - 10 mg/5 mg - 20 mg/10 mg - 40 mg/10 mg La naloxone, antagoniste des récepteurs aux opioïdes, est ajoutée afin de neutraliser la constipation induite par l’opioïde en bloquant localement l’action de l’oxycodone au niveau des récepteurs intestinaux. » D’autre part de la commercialisation prochaine du Tapentadol (???) qui est une association de deux molécules avec des mécanismes d’action différent. L’une est un agoniste des récepteurs morphiniques mun l’autre un inhibiteur de la recapture noradrénaline. Il sera disponible en comprimé deCp 50, 75 et 100 mg, sous forme à libération immédiate.

Co-antalgiques et adjuvants(5) Co-antalgiques : tout principe actif ayant un effet antalgique AINS (métastases osseuses) Corticoïdes pour les douleurs compressives (œdèmes, compression nerveuse, tumeur cérébrale, …) et osseuses Antispasmodiques (spasmes viscéraux) Antidépresseurs tricycliques et anticonvulsivants (douleurs neuropathiques) … Les co-antalgiques Les co-antalgiques sont utilisés seuls ou en association avec les antalgiques. Ils peuvent agir spécifiquement sur un mécanisme particulier comme les spasmes, ou les douleurs neuropathiques. Ils peuvent avoir également une action additionnelle avec les antalgiques vrais ; c’est le cas des AINS pour les métastases osseuses ou des corticoïdes pour les douleurs œdémateuses compressives.

Co-antalgiques et adjuvants(5) Co-antalgiques : tout principe actif ayant un effet antalgique AINS (métastases osseuses) Corticoïdes pour les douleurs compressives (œdèmes, compression nerveuse, tumeur cérébrale, …) et osseuses Antispasmodiques (spasmes viscéraux) Antidépresseurs tricycliques et anticonvulsivants (douleurs neuropathiques) … Adjuvants : tout principe actif visant à améliorer la qualité de vie des patients Laxatifs et anti-émétiques Anxiolytiques Les adjuvants Ils sont toujours utilisés en co-prescription avec les antalgiques. L’objectif est double : - atténuer les effets secondaires des antalgiques ; - améliorer la qualité de vie des patients sous traitement curatif ou palliatif.

Prescription des morphiniques en ville Modalités administratives de prescription des morphiniques en ville : Sur ordonnance sécurisée (conforme à l’arrêté du 31 mars 1999) ; sur papier spécial filigrané (produit par des entreprises certifiées) Identification du prescripteur (nom, qualité, qualification, adresse) Rédigée en toutes lettres Identification du patient (nom, prénom, âge, sexe, (poids, taille facultatifs) Libellé de la prescription en toutes lettres : dénomination du médicament, dosage, nombre de prises, fréquence, durée du traitement, voie d’administration Durée de prescription en toutes lettres pour une période maximale de 28 jours pour la forme orale et limitée à 7 jours ou à 28 jours en cas d’utilisation par un système de perfusion (54fnc)

Prescription des morphiniques en ville Modalités administratives de prescription des morphiniques en ville : Nombre de spécialités prescrites dans la case en bas à droite Moyen de joindre le prescripteur fax, téléphone…) Date de prescription et signature, l’espace résiduel devra être rendu inutilisable Duplicata avec original remis au patient Exécution complète de l’ordonnance si elle est présentée au pharmacien dans les 24 heures suivant la date de prescription. Si des doses supplémentaires de morphiniques doivent être prescrites entre-temps, le médecin doit stipuler « ordonnance complémentaire » Durée de l’archivage 3 ans (copie conservée par le pharmacien) En cas de perte ou de vol, déclaration sans délai aux autorités de police

Les soins oncologiques de support Douleur et cancer Les soins oncologiques de support Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Soins oncologiques de support(15) Concept : C’est l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades tout au long de la maladie conjointement aux traitements oncologiques spécifiques, lorsqu’il y en a Cette approche globale concerne le patient ainsi que son entourage Les soins de support visent à assurer la meilleure qualité de vie possible aux patients tout au long de la maladie, sur le plan physique, psychologique et social Les soins oncologiques de support Cette approche globale de la personne malade suppose que l’ensemble des acteurs de soins impliqués en cancérologie prenne en compte la dimension des soins de support dans la prise en charge de leurs patients, notamment en terme de continuité des soins. Le projet de soins vise donc à assurer la meilleure qualité de vie possible aux patients tout au long de la maladie, sur le plan physique, psychologique et social en prenant en compte la diversité de leurs besoins, ceux de leur entourage et ce quelque soit leurs lieux de soins. Les soins de support ne sont pas une nouvelle spécialité mais se définissent comme une organisation coordonnée de différentes compétences impliquées conjointement aux soins spécifiques oncologiques dans la prise en charge des malades.

Soins oncologiques de support(15) Organisation participative des structures transversales de soins non spécifique Approche pluridisciplinaire Coordination des compétences Complémentarité entre les équipes impliquées Coordination avec les équipes prenant en charge les soins spécifiques Les soins oncologiques de support La mise en œuvre présuppose une réflexion conjointe entre les équipes cliniques et les différentes équipes ressources en soins de support. Cette réflexion comporte une phase concertée d’état des lieux dans chaque établissement pour un repérage des compétences et des lieux d’exercice, s’inscrivant dans une démarche de territoire de santé en incluant les réseaux existants. En fonction de cet état des lieux, seront précisés les champs et les modes d’intervention des équipes en assurant l’accès à toutes les compétences nécessaires.

Soins oncologiques de support(15) Répondent à des besoins qui concernent principalement la prise en compte de : la douleur, la fatigue, les problèmes nutritionnels, les troubles digestifs, les troubles respiratoires et génito-urinaires, les troubles moteurs et les handicaps, les problèmes odontologiques, les difficultés sociales, la souffrance psychique, les perturbations de l’image corporelle l’accompagnement de fin de vie Les soins oncologiques de support Les compétences de recours en soins de support associent principalement les professionnels de lutte contre la douleur, les équipes de soins palliatifs, les professionnels de psycho oncologie, les professionnels formés à l'accompagnement social des patients, les structures, équipes ou professionnels formés dans les domaines de la nutrition, et les structures, équipes ou professionnels formés dans les domaines de la réadaptation fonctionnelle.

Soins oncologiques de support(15) Les patients ainsi que leur entourage peuvent recourir aux soins oncologiques de support à tout moment de la maladie : du stade curatif au stade palliatif et lors de l’accompagnement en fin de vie Les soins palliatifs, tels que définis par la loi, intègrent totalement la problématique des soins de support

Les soins palliatifs Douleur et cancer Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Soins palliatifs(12- 13) Concept né de la prise de conscience qu’un patient n’est pas qu’un organe à traiter Soulager les symptômes (douleurs +++) Améliorer la qualité de vie Prendre en compte la dignité du patient Accompagner l’entourage Origine historique Cicely Saunders en 1967 au Saint-Christopher Hospice Les soins palliatifs Jusqu’à la fin de la deuxième Guerre Mondiale, les médecins impliqués dans la cancérologie hospitalière s’intéressent essentiellement au traitement des tumeurs localisées et délaissent les malades atteints de cancer généralisé. Incurables, ils sont abandonnés soit dans les services « dépôts » de l’Assistance Publique, soit à domicile, soit dans des institutions chrétiennes de charité comme les Dames du Calvaire.   Au fil des années et de l’évolution des traitements anti-cancéreux, de l’hygiène, de la durée de survie des patients, est née la prise de conscience qu’un malade n’est pas seulement un organe défectueux qu’il convient de réparer. La prise en charge du patient en fin de vie s’est organisée. Le concept de « soins palliatifs » est issu de l’expérience professionnelle de Cicely Saunders depuis 1967 au Saint Christopher hospice de Londres. L’expression « Palliative Care » a été créée pour désigner cette démarche de soins dont le premier objectif est le soulagement des symptômes et la prise en charge des malades dans toutes ses composantes d’être humain. Elle a été traduite en français mot pour mot par « Soins Palliatifs ». Elle s’oppose à la terminologie « Soins Curatifs », discipline qui se donne pour but la guérison de la maladie. La première unité de soins palliatifs a été ouverte en 1987 à l’hôpital International de la Cité Universitaire à Paris.

Soins palliatifs(12- 13) Définition (SFAP) Les soins palliatifs sont des soins actifs dans une approche globale de la personne en phase évoluée ou terminale d’une maladie potentiellement mortelle Les soins palliatifs Les soins palliatifs sont des soins actifs dans une approche globale de la personne en phase évoluée ou terminale d’une maladie potentiellement mortelle. Prendre en compte et viser à soulager les douleurs physiques ainsi que la souffrance psychologique, morale et spirituelle devient alors primordial. Les soins palliatifs sont multidisciplinaires dans leur démarche (les équipes regroupent médecins, infirmières, psychologues, assistantes sociales, kinésithérapeutes, …) ; ils s’adressent aux malades en tant que personne humaine, à sa famille et sa communauté, que ce soit à son domicile ou en institution. La formation et le soutien des soignants font partie intégrante de la démarche de soins palliatifs. Les soins palliatifs et l’accompagnement considèrent le malade comme un vivant et sa mort comme un processus normal. Il ne hâtent ni ne retardent le décès ; leur but est de préserver la meilleure qualité de vie possible jusqu’à la mort.

Soins palliatifs(12- 13) Définition (SFAP) Les soins palliatifs sont des soins actifs dans une approche globale de la personne en phase évoluée ou terminale d’une maladie potentiellement mortelle Cette prise en charge devrait être réalisée aux trois stades de la maladie : curatif, palliatif et terminal Les soins palliatifs   Il est possible de distinguer trois périodes dans le cours de l’évolution d’une maladie potentiellement létale. La phase curative est la période durant laquelle la guérison ou une rémission complète et durable sont une attente réaliste grâce aux traitements. Le principal objectif visé est la durée de vie, même au prix d’effets secondaires gênants. La phase palliative est la période durant laquelle les traitements ne peuvent stopper l’évolution de la maladie. Le pronostic est estimé en mois ou en semaines. Il s’agira d’évaluer le rapport entre la recherche de la survie et la qualité de vie en termes de bénéfices et d’inconvénients. La phase terminale est celle où le décès est imminent. Il existe une défaillance des principales fonctions physiologiques. La survie se compte en jours, quelquefois en heures.

Soins palliatifs(12- 13) Méthodologie Recherche et évaluation des symptômes d’inconfort Les soins palliatifs : méthodologie La première étape consiste à rechercher et à évaluer les différents symptômes d’inconfort dont souffre le patient. Un même malade présente en général deux à trois symptômes pénibles. Il est souhaitable de lui permettre d’évaluer lui-même l’intensité des différents symptômes perçus (douleur, gêne, inconfort psychologique, …) à l’aide d’une échelle verbale ou d’une EVA. L’examen clinique doit être complet : examen de la peau , de l’appareil digestif, examen neurologique, palpation systématique des os, examen cardio-pulmonaire ; appréciation du comportement émotionnel. Les examens complémentaires sont justifiés s’ils permettent de préciser l’origine du symptôme en vue de son soulagement.  

Soins palliatifs(12- 13) Méthodologie Recherche et évaluation des symptômes d’inconfort Précision de l’étiologie des symptômes Les soins palliatifs : méthodologie   La deuxième étape consiste à préciser l’étiologie des symptômes qui peuvent être en rapport avec quatre types de causes : la progression de la maladie, l’altération de l’état général, les traitements, qu’ils soient curatifs ou palliatifs, les causes en rapport avec une autre pathologie.  

Soins palliatifs(12- 13) Méthodologie Recherche et évaluation des symptômes d’inconfort Précision de l’étiologie des symptômes Décision médicale Les soins palliatifs : méthodologie   La démarche thérapeutique constitue la troisième étape : c’est la décision médicale La réflexion sur les soins palliatifs en France est issue d’un double constat à partir des années 80 : la plainte sociale d’acharnement thérapeutique et le non soulagement des souffrances terminales.

Soins palliatifs(14) 70% des Français souhaitent vivre leurs derniers instants chez eux Un décès sur quatre a lieu à domicile Objectifs du programme de développement des soins palliatifs (2008-2012) Doubler les places en soins palliatifs Développer les soins palliatifs à domicile Les soins palliatifs : HAD Alors que plus de 70% des Français souhaitent vivre leurs derniers instants chez eux, seulement un décès sur quatre a lieu à domicile. Pour finir ses jours à la maison, il est nécessaire de préparer l'hospitalisation à domicile, qui n'est jamais irréversible. Pour cela, il est important qu'il y ait une demande du patient, un environnement familial favorable, une équipe mobile de soins palliatifs, un médecin traitant et un retour possible à n'importe quel moment vers une structure hospitalière. Deux types de dispositifs permettent cette prise en charge : Les services d'hospitalisation à domicile qui dépendent d'une structure hospitalière. Ils permettent avec la participation des professionnels libéraux de maintenir à domicile les patients qui le souhaitent. Les réseaux de soins palliatifs qui coordonnent l'ensemble des autres structures afin de maintenir le lien entre tous les professionnels qui ont pris en charge le patient. Le programme de développement des soins palliatifs (2008-2012) prévoit un doublement des places en soins palliatifs en 4 ans et le développement des soins palliatifs à domicile.

Soins palliatifs(14) 70% des Français souhaitent vivre leurs derniers instants chez eux Un décès sur quatre a lieu à domicile Objectifs du programme de développement des soins palliatifs (2008-2012) Doubler les places en soins palliatifs Développer les soins palliatifs à domicile Les soins palliatifs à domicile répondent aux mêmes critères que ceux dispensés à l’hôpital Les soins palliatifs : HAD Les soins palliatifs à domicile répondent aux mêmes critères que ceux dispensés à l’hôpital. - L’évaluation de la douleur et de son soulagement par l’utilisation de différentes échelles. - La mise en place de différents traitements avec la surveillance de leurs effets secondaires : per os, patch, pompe à morphine. - L’éducation du patient et de l’entourage par rapport à la surveillance de la douleur. - L’échange d’informations et de communications avec des équipes d’algologie et de soins de support.

Les recommandations de l’EAPC et des SOR Douleur et cancer La morphine Les recommandations de l’EAPC et des SOR Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Recommandations de l’EAPC European Association for Palliative Care Association Européenne de Soins Palliatifs Experts cliniciens européens Recommandations en 1996 (mises à jour en 2001) « Morphine et autres opioïdes dans le traitement de la douleur du cancer : 20 recommandations » Aide à la prescription (nouvelles molécules / galéniques) Tenir compte des nouveautés Recommandations de l’EAPC Qu’est-ce que l’EAPC ? EAPC signifie European Association for Palliative Care. C’est l’Association Européenne de Soins Palliatifs, constituée d’experts cliniciens européens organisant chaque année son congrès, et chargée d’émettre régulièrement des recommandations à destination des équipes soignantes dans le domaine des soins palliatifs. Publication en 1996 (mise à jour en 2001) de recommandations qui s’inspirent de celles rédigées par l’OMS en 1986. Sujet : la morphine et les autres opioïdes dans le traitement de la douleur due au cancer : 20 recommandations. Objectifs : apporter aux cliniciens une aide à la prescription des opioïdes dans la douleur sévère du cancer tenant compte de l’arrivée de nouvelles molécules et/ou de nouvelles galéniques ces dernières années. Mettre à jour les dernières recommandations datant de 1996 en prenant en compte ces nouveautés.

Recommandations de l’EAPC (extraits) La morphine est l’opioïde à utiliser en 1ère intention pour traiter la douleur modérée ou sévère du cancer. N° 2 La voie orale est la voie de référence pour administrer la morphine. Dans l’idéal, 2 formes galéniques sont requises : une forme à libération normale (pour déterminer la dose d’équilibre) et une forme à libération modifiée (pour le traitement de fond).

Recommandations de l’EAPC (extraits) Il est plus simple d’effectuer une titration en administrant de la morphine à libération normale toutes les 4 heures et en donnant la même dose pour les accès douloureux paroxystiques. Cette entre-dose « de secours » peut être administrée aussi souvent que le patient en a besoin (jusqu’à 1 fois par heure) ; il convient donc de réévaluer la dose de base tous les jours. La dose de fond doit alors être ajustée de manière à incorporer le total des entre-doses de morphine.

Recommandations de l’EAPC (extraits) Si la douleur revient constamment avant que la dose suivante n’ait été donnée, la dose de base doit être augmentée. (…) Lorsque les patients sont stabilisés avec une dose régulière de morphine par voie orale ils doivent toujours pouvoir accéder à des entre-doses de secours pour calmer les accès de douleurs aiguës paroxystiques.

Recommandations de l’EAPC (extraits) Le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse est un traitement efficace des accès aigus douloureux paroxystiques, chez les patients déjà équilibrés par de la morphine orale ou tout autre opioïde du niveau 3 de l’OMS.

Recommandations de l’EAPC (extraits) Une petite proportion de patients développe des effets secondaires intolérables avec la morphine orale (malgré l’utilisation concomitante de médicaments adjuvants) et n’obtient pas un contrôle satisfaisant de la douleur. Chez ces patients il est recommandé de passer à un autre opioïde ou à une autre voie d’administration.

Recommandations de l’EAPC (extraits) Le fentanyl transdermique est une alternative efficace à la morphine orale, mais il convient de le réserver aux patients dont la douleur est stable. Il est utile chez les patients qui ne sont pas à même de prendre de la morphine par voie orale ; c’est une option proposée en alternative à la perfusion sous-cutanée de morphine.

Recommandations des SOR (extraits) SOR : Standards, Options et Recommandations Objectif Améliorer la qualité et l’efficience des soins aux patients atteints de cancer. La morphine La morphine orale est l’opioïde de niveau 3 OMS de première intention. L’utilisation de la morphine orale doit être précoce si la douleur le justifie. La morphine doit être prescrite sous forme orale. Le recours à une forme à libération immédiate est indispensable pour le traitement des accès douloureux spontanés ou provoqués chez les malades ayant un traitement de fond par opioïdes. Les recommandations des SOR (Standards, Options et Recommandations) L’opération SOR en cancérologie a été initiée par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) en 1993. L’objectif de l’opération SOR est d’améliorer la qualité et l’efficience des soins aux patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable.

Recommandations des SOR (extraits) La titration Elle se fait soit par une forme LP associée à une forme LI soit par une forme LI seule, notamment chez les malades fragiles. Il n’y a pas de limite supérieure aux doses d’opioïdes (si les effets indésirables peuvent être contrôlés). Les interdoses doivent être calculées en fonction de la dose journalière d’opioïdes. La rotation des opioïdes L’indication principale est la survenue d’effets indésirables rebelles malgré un traitement symptomatique adéquat. L’autre indication est la survenue, heureusement exceptionnelle, d’un phénomène de résistance aux opioïdes.

Pour en savoir plus Epidémiologie des cancer en France en 2005 – Institut Gustave Roussi – http://www.igr.fr/?p_id=83 Prévalence de la douleur en phase avancée. (D'après Bonica) – www.dar-saint-louis.fr/documents/Douleur_cancer.ppt La douleur en pratique quotidienne – Diagnostic et traitement – A. Serrie – C. Thurel – Ed. Arnette Pratique du traitement de la douleur – Institut UPSA de la Douleur – www.institut-upsa-douleur.org/...du...douleur/01_pratique_douleur.pdf Douleurs – L. Brasseur – M. Chauvin – G. Guilbaud – Ed. Maloine La douleur : diagnostic, traitement et prévention – C. Saint-Maurice – A. Muller – J. Meynadier – Ed. Ellipses Caractéristiques des douleurs neurogènes - Institut UPSA de la Douleur http://www.institut-upsa-douleur.org/fr-FR/id-139/Douleurs_neurogenes.igwsh Recommandations : Les douleurs neuropathiques chroniques. Neurologie. Janvier 2010. Volume 13. L’opium, la morphine et la douleur – E. Pichard Leandri – IGR Guide d’utilisation des opioïdes forts en pratique courante - Dr R. Duclos - coordinatrice du réseau douleur Sarthe - responsable unité douleur CHG Le Mans - expert des SOR douleur Utilisation des nouveaux opioïdes en Soins Palliatifs - Guillemette Laval, Unité de Recherche et de Soutien en Soins Palliatifs, Marie-Laure Villard, Unité de Recherche et de Soutien en Soins Palliatifs, Brigitte Sang, Pharmacie Moidieu, Michel Mallaret, Centre Régional de Pharmacovigilance - CHU Grenoble. Soins palliatifs : réflexions et pratiques – V. Blanchet ; A. Cholewa ; 2ème édition – Edition FD Soins palliatifs en équipe : le rôle infirmier – Institut UPSA de la Douleur Programme de développement des soins palliatifs 2008-2012, juin 2008 ; Société Française d'Accompagnement et de Soins Palliatifs (SFAP) Circulaire N°DHOS/SDO/2005/101 du 22 février 2005 relative à l’organisation des soins en cancérologie.

La morphine Questions / réponses Douleur et cancer Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Douleur et cancer : questions / réponses Pourquoi faut-il donner systématiquement un laxatif, même sur des cures courtes d’opioïde ? La constipation est un effet collatéral de l’antalgie en paliers II et III. En ce sens, elle ne doit pas être considérée comme un effet secondaire potentiel, mais simplement comme un effet prévisible et inéluctable. Prévenir cet effet vaut bien mieux que le traiter car l’objectif est le soulagement du patient et le maintien de sa qualité de vie. Si je n’ai plus mal, est-ce que je peux arrêter mon traitement ? Au même titre que pour la plupart des traitements longs, la morphine doit être arrêtée progressivement pour réhabituer l’organisme à se débrouiller tout seul.

Douleur et cancer : questions / réponses Est-ce qu’un patient peut prendre de la morphine LI à chaque fois qu’il en a besoin ? Il y a 3 règles à respecter : les interdoses doivent correspondre à 1/6ème ou 1/10ème de la dose quotidienne de morphine LP ; le pic d’efficacité de la morphine LI orale est atteint environ au bout de 45 minutes. Les interdoses doivent donc être espacées d’environ 1 heure ; au-delà de 4 interdoses de morphine LI sur 24 heures, il faut réajuster la dose de morphine LP en y intégrant la quantité de morphine LI prise sur 24 heures. La gestion des pics douloureux répond toujours aux mêmes règles, quelle que soit la dose de morphine LP quotidienne.

Douleur et cancer : questions / réponses Depuis qu’il prend de la morphine, mon mari se plaint de tremblements et/ou d’hallucinations. Que faut-il faire ? Si ces problèmes ne cèdent pas spontanément au bout de quelques jours, il peut s’agir d’une intolérance. Dans ce cas, il sera nécessaire de changer d’opioïde. Parlez-en à votre médecin. Au bout de combien de temps un patient peut-il devenir dépendant à la morphine ? Il ne faut pas confondre dépendance physique, dépendance psychologique et tolérance. La dépendance physique est un phénomène rare qui peut intervenir suite à l’arrêt brutal du traitement. Tout traitement agissant au niveau central (opioïdes, antidépresseurs, benzodiazépines, …) peut induire cet effet. Il est donc nécessaire d’interrompre progressivement ces traitements.

Douleur et cancer : questions / réponses Au bout de combien de temps un patient peut-il devenir dépendant à la morphine ? Il ne faut pas confondre dépendance physique, dépendance psychologique et tolérance. La dépendance psychologique n’existe que dans un contexte de mésusage des opioïdes car les effets secondaires recherchés par les toxicomanes n’apparaissent pas chez le patient algique. La tolérance ou résistance à un opioïde est un phénomène rare, difficile à mettre en évidence, et qui fait suite à une utilisation au long cours. On observe en général ce phénomène lorsqu’une augmentation des doses ne se traduit pas par un meilleur soulagement avec une apparition ou une aggravation des effets indésirables. C’est une des indications de la rotation des opioïdes.

Douleur et cancer : questions / réponses Le risque de dépression respiratoire n’est-il pas plus important chez des patients cancéreux déjà affaiblis ? La douleur intense provoque une tachypnée et un épuisement de l’organisme. A dose thérapeutique, la morphine va induire un soulagement de la douleur et une régulation de la fréquence respiratoire, en aucun cas une dépression. Il y a un rapport inversement proportionnel entre l’intensité de la douleur et l’incidence de ce type d’effet indésirable dose-dépendant.

Douleur et cancer : questions / réponses Pourquoi l’association morphine / antiémétique n’est-elle pas systématique ? Les nausées plus que les vomissements touchent environ 1/3 des patients et cèdent le plus souvent spontanément au bout de quelques jours. C’est au médecin d’évaluer la sensibilité particulière d’un patient, notamment par l’existence d’antécédents. Dans le registre du cancer, de nombreux patients sont déjà sous antiémétiques au décours d’une chimiothérapie.

Douleur et cancer : questions / réponses Quelles sont les associations médicamenteuses à éviter ? Essentiellement les agonistes antagonistes et antagonistes partiels (buprénorphine, pentazocine et nalbufine). C’est une contre-indication. Les tranquillisants peuvent potentialiser le risque de dépression respiratoire. Certaines associations peuvent s’avérer indispensables mais nécessitent une surveillance, notamment dans les douleurs mixtes : antidépresseurs tricycliques et/ou anticonvulsivants.

Douleur et cancer : questions / réponses Comment rassurer le patient ? D’abord l’informer sur l’innocuité de la morphine utilisée à bon escient. L’informer aussi de la possibilité de sédation et/ou de nausées en début de traitement. L’inciter à communiquer sur l’évolution de sa douleur. L’inciter à évoquer des signes d’inconfort. Lui dire qu’il n’y a pas de doses maximales mais qu’il doit informer son entourage de tout effet indésirable en cours de traitement. Il ne doit pas rester plus de 24 à 48 heures avec des doses insuffisantes.

Douleur et cancer : questions / réponses Mon père est quelqu’un d’assez actif mais il refuse de se plaindre. Comment puis-je savoir s’il est soulagé ? Si votre père est stabilisé au niveau antalgique, il doit maintenir ses activités habituelles. Tout changement anormal de comportement comme une limitation importante de l’activité physique, une humeur subitement agressive ou totalement renfermée doit vous alerter. Dès lors, parlez-en à votre médecin.

Douleur et cancer : questions / réponses Je vois passer des prescriptions d’oxycodone associée à de la naloxone. Ca marche sur la constipation ? La naloxone par voie orale a une action essentiellement périphérique sur les récepteurs µ responsables de l’inhibition du péristaltisme intestinal. On a très peu de recul concernant cette association.

Douleur et cancer : questions / réponses Je vois des patients arriver avec des prescriptions de fentanyl en patchs avec de la morphine LI en association. C’est normal ? Tous les opioïdes agonistes purs peuvent être associés entre eux. Pharmacologiquement il n’y a donc pas de contre-indication. La réponse d’un patient à la morphine LP est prédictive de sa réponse à la morphine LI pour couvrir les pics douloureux. C’est pour cela qu’il existe un protocole. Cette prédictibilité n’existe pas quand vous utilisez le fentanyl en traitement de fond (elle n’existe pas non plus en association avec le fentanyl LI). La titration de la morphine LI peut donc s’avérer plus complexe.

Douleur et cancer : questions / réponses Pourquoi la voie orale est-elle la voie à privilégier ? La voie orale est la voie préconisée par l’OMS car elle permet la meilleure préservation de la qualité de vie du patient. Elle est moins invasive que les voies injectables et permet une plus grande réactivité que la voie transdermique en cas de douleurs instables ou en cas de nécessité d’arrêt ou de changement du traitement opioïde.

Douleur et cancer : questions / réponses Quelle est le meilleur moyen de gérer les pics douloureux intenses chez un patient cancéreux ? Le point important est déjà de limiter l’impact de la douleur de fond en associant systématiquement et à heures fixes la morphine LP avec le paracétamol et un AINS de type Ibuprofène. Il s’agit de profiter de la complémentarité de ces molécules. Pour la gestion des pics douloureux intenses et imprévisibles, les recommandations sont d’associer à la morphine LP une forme LI prise à la demande. La forme orale et l’association des deux mêmes molécules (LP et LI) sont à privilégier. On peut également utiliser des produits à action très rapide à base de fentanyl. Le protocole d’association se trouve dans le chapitre « bithérapie morphinique »

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