LES MEDICAMENTS DE LA MER Les conotoxines et leurs applications thérapeutiques Pierre Aubry, B-A. Gaüzère

INTRODUCTION Aujourd'hui, plus de 12 000 molécules ont été extraites de la mer, en particulier des spongiaires (éponges) qui ont fourni plus de 7 000 nouvelles molécules. D'autres invertébrés marins servent aussi à développer notre pharmacopée, en particulier les mollusques et parmi eux les conidae (cônes) qui disposent d'une panoplie de venins neurotoxiques

UNE PANOPLIE D'AGENTS BIOCHIMIQUES Les spongiaires sont des animaux marins immobiles qui, pour se défendre, secrétent des agents biochimiques. Parmi ceux-ci, on a fait la synthése d'antiviraux et d' antitumoraux sur le modéle de la spongothymidine isolée de Cryptotethya crypta : ce sont l'ara-A [vidarabine] et l'ara-C [cytarabine, aracytine] (1963, 1969).

UNE PANOPLIE DE VENINS NEUROTOXIQUES Les cônes sont des mollusques gastéropodes lents à se mouvoir, dont certains s'attaquent à des proies rapides (poissons), grâce à des venins neurotoxiques qui paralysent leurs proies sans douleur pour éviter qu'elles fuient. Parmi ces venins, une ω- conotoxine a été isolée en 1979 d'un cône piscivore de la Province indo-pacifique, Conus magus , et a été synthétisée sous le nom de ziconotide; elle a des propriétés antalgiques.

LES CONOTOXINES Les venins des cônes contiennentt plusieurs centaines de molécules bioactives dont de nombreux petits peptides, les conopeptides qui possédent entre 10 et 30 acides aminés. Les conotoxines sont des conopeptides avec au moins deux liaisons disulfures. Le nom de chaque toxine obéit à une nomenclature basée sur son activité biologique, le nom du cône et le motif cysteine qu'il représente (ω-conotoxine de Conus magus : ω-MVIIA). L'ensemble des conotoxines est divisé en « familles ».

DES TOXINES AU SERVICE DE LA MEDECINE Parmi les conotoxines, l'ω-MVIIA isolée de Conus magus , peptide de 25 acides aminés avec trois laisons disulfures, a des propriétés antalgiques. Elle agit en bloquant las canaux calciques de type N, canaux qui sont particulièrement abondants dans les neurones sensoriels nociceptifs de la corne postérieure de la moëlle. La ziconotide est un équivalent synthétique de l' ω-MVIIA commercialisée sous le nom de PRIALT®.

PRIALT® PRIALT® a obtenu l'AMM de la FDA depuis 12/2004 et de l'EMEA depuis 02/2005 : médicament réservé à l'usage hospitalier, statut de médicament orphelin. PRIALT® a obtenu l'avis favorable de la Commission de la Transparence de la HAS en 05/2008 : avis favorable a l'inscription sur la liste des médicaments agrées à l'usage des collectivités et divers services publics « dans le traitement des douleurs chroniques intenses chez les patients nécessitant une analgésie par voie intrarachidienne et refractaires aux autres traitements analgésiques, y compris la morphine par voie intrathécale ».

PRIALT® PRIALT® est une solution pour perfusion contenant le principe actif ziconotide à la concentration de 100 µg/ml (ampoule de 1, 2, 5 ml). Dose initiale ne dépassant pas 2,4 µg/jour (0,1 µg/heure), maximum recommandé : 19,2 µg/jour (0,8 µg/heure). Efficacité jugée sur l'échelle visuelle analogique de l'intensité de la douleur (EVA). Effets indésirables les plus fréquemment observés : sensations vertigineuses (42%), nausées (30%), état confusionnal (25%), nystagmus (23%), troubles de la démarche (16%), ... Alternative aux opioïdes, effet antalgique 1000 fois supérieur à celui de la morphine, sans risque de dépendance.

CONCLUSIONS Potentiellement mortelles pour l'homme, les conotoxines présentent actuellement un grand intérêt en pharmacologie. Elles présentent de puissances propriétés analgésiquess. L'utilisation de l' ω -conotoxine de Conus magus laisse augurer d'une extraordinaire exploitation des toxines des mollusques marins à des fins thérapeutiques.