IMPRESS : y a-t-il un bénéfice à poursuivre le géfitinib en association à la chimiothérapie lors de la résistance acquise ? Essai randomisé Patients Cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2 (≤ 6 cycles) Géfitinib 250 mg Objectifs Âge ≥ 18 ans (≥ 20 ans au Japon) WHO PS 0-1 CBNPC confirmé histologiquement Stade IIIB/IV Mutation EGFR Pas de chimiothérapie antérieure Réponse objective ≥ 4 mois ou stabilisation > 6 mois avec géfitinib en première ligne Résistance acquise (RECIST)a < 4 semaines avant randomisation Principal Survie sans progression Secondaire Survie globale Réponse objective Tolérance Qualité de vie Exploratoire Biomarqueurs Objectives 1:1 randomisationb n = 133 Cisplatine 75 mg/m2 i.v. + pemetrexed 500 mg/m2 i.v. (≤ 6 cycles) Placebo 250 mg n = 132 ESMO 2014 – D'après Mok T et al., abstract LBA2-PR, actualisé

IMPRESS : y a-t-il un bénéfice à poursuivre le géfitinib en association à la chimiothérapie lors de la résistance acquise ? Durée médiane de traitement Géfitinib (n = 132) [jour] Placebo (n = 132) [jour] Chimiothérapie 117,0 (médiane : 5 cycles) 122,0 Géfitinib/placebo 152,5 161,5 Pas de différence de durée de traitement Pas de différence de taux de réponse et de contrôle de la maladie Réponse Contrôle de la maladie Odds ratio (IC95) = 0,92 (0,55-1,55) ; p = 0.760 Odds ratio (IC95) = 1,39 (0,74-2,62) ; p = 0,308 (n = 133) (n = 132) (n = 133) (n = 132) ESMO 2014 – D'après Mok T et al., abstract LBA2-PR, actualisé

Durée après randomisation (mois) IMPRESS : y a-t-il un bénéfice à poursuivre le géfitinib en association à la chimiothérapie lors de la résistance acquise ? Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Géfitinib (n = 133) Placebo (n = 132) SSP médiane, mois 5,4 Nb événements, n (%) 98 (73,7) 107 (81,1) HR (IC95) = 0,86 (0,65-1,13 ) ; p = 0,273 Probabilité de SSP Géfitinib (n = 133) Placebo (n = 132) 2 4 6 8 10 12 14 Durée après randomisation (mois) Patients à risque Géfitinib Placebo 133 132 110 100 88 85 40 39 25 17 12 5 6 4 ESMO 2014 – D'après Mok T et al., abstract LBA2-PR, actualisé

Survie sans progression : analyse des sous-groupes IMPRESS : y a-t-il un bénéfice à poursuivre le géfitinib en association à la chimiothérapie lors de la résistance acquise ? Survie sans progression : analyse des sous-groupes Géfitinib n (%) Placebo n (%) Total Âge ≥ 65 ans Âge < 65 ans Femmes Hommes Région : Europe Région : Asie Réponse antérieure au géfitinib : RP + RC Réponse antérieure au géfitinib : MS Tabagisme : actif/ancien Tabagisme : jamais Stade au diagnostic : métastatique Délai entre progression et randomisation : > 2 semaines Délai entre progression et randomisation : ≤ 2 semaines Délétion de l’exon 19 Mutation L858R Survie sans progression première ligne : ≤ 10 mois Survie sans progression première ligne : > 10 mois Localisation des métastases : hors SNC Localisation des métastases : SNC WHO PS 0 WHO PS 1 98/133 (73,7 %) 32/43 (74,4 %) 66/90 (73,3 %) 61/87 (70,1 %) 37/46 (80,4 %) 20/29 (69,0 %) 78/104 (75,0 %) 70/91 (76,9 %) 28/42 (66,7 %) 36/45 (80,0 %) 62/88 (70,5 %) 95/129 (73,6 %) 66/87 (75,9 %) 32/46 (69,6 %) 65/86 (75,6 %) 28/40 (70,0 %) 39/52 (75,0 %) 59/81 (72,8 %) 64/89 (71,9 %) 34/44 (77,3 %) 38/55 (69,1 %) 60/78 (76,9 %) 107/132 (81,1 %) 25/34 (73,5 %) 82/98 (83,7 %) 67/84 (79,8 %) 40/48 (83,3 %) 25/30 (83,3 %) 82/102 (80,4 %) 81/100 (81,0 %) 34/41 (82,9 %) 73/91 (80,2 %) 106/131 (80,9 %) 66/79 (83,5 %) 41/53 (77,4 %) 71/86 (82,6 %) 32/42 (76,2 %) 52/58 (89,7 %) 55/74 (74,3 %) 80/101 (79,2 %) 27/31 (87,1 %) 42/53 (79,2 %) 65/79 (82,3 %) The PFS subgroup analyses were generally consistent with the overall PFS result. There were significant interactions for: region (hazard ratio lower for Asia [0.80 vs 0.95]); smoking status (hazard ratio lower for never-smokers [0.70 vs 1.16]); Exon 19 deletion mutations (hazard ratio lower for Exon 19 deletion-positive [0.76 vs 0.97]); and WHO performance status (hazard ratio lower for PS=0 [0.68 vs 0.95]). These interactions were quantitative in nature. 0,10 1,00 10,00 Favours gefitinib Favours placebo ESMO 2014 – D'après Mok T et al., abstract LBA2-PR, actualisé

IMPRESS : y a-t-il un bénéfice à poursuivre le géfitinib en association à la chimiothérapie lors de la résistance acquise ? Survie globale (données immatures à 33 % d’événements attendus) Géfitinib (n = 133) Placebo (n = 132) SG médiane, mois 14,8 17,2 Nbre d’évts, n (%) 50 (37,6) 37 (28,0) HR (IC95) = 1,62 (1,05-2,52) ; p = 0,029 1,0 0,8 0,6 Probabilité de SG 0,4 0,2 Géfitinib (n = 133) Placebo (n = 132) 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Durée après randomisation (mois) Patients à risque Géfitinib Placebo 133 132 125 129 111 119 88 94 64 76 43 55 27 39 19 27 12 16 8 10 4 7 2 4 2 ESMO 2014 – D'après Mok T et al., abstract LBA2-PR, actualisé

IMPRESS : y a-t-il un bénéfice à poursuivre le géfitinib en association à la chimiothérapie lors de la résistance acquise ? Traitements post-étude : un déséquilibre en faveur du bras placebo Traitement Population Géfitinib (n = 133) Placebo (n = 132) Total, n (%) 61 (45,9) 72 (54,5) Platine seul,a n (%) 0 (0) 2 (1,5) Doublet ou triplet à base de platine, n (%) 5 (3,8) 17 (12,9) Chimiothérapie sans platine,b n (%) 27 (20,3) 27 (20,5) ITK EGFR,c n (%) 30 (22,6) 44 (33,3) Autres, n (%) 16 (12,0) 14 (10,6) There was imbalance in post-discontinuation EGFR TKI therapy and platinum-based therapy between the treatment groups. aPlatine carboplatine, cisplatine, nedaplatine bMonothérapie: docetaxel, paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine, vinorelbine cTKI EGFR (gefitinib, erlotinib, AZD9291 [n=2 bras gefitinib; n=3 bras placebo]) ESMO 2014 – D'après Mok T et al., abstract LBA2-PR, actualisé