Médicaments et personnes âgées Principales classes médicamenteuses à risque

Médicaments à risque (Afssaps, juin 2005) Cardiotropes et médicaments de la coagulation AVK et héparines Diurétiques IEC, sartans, béta-bloquants, calcium-bloquants, nitrés Digitaliques et antiarythmiques Psychotropes Antidépresseurs, thymorégulateurs Anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques AINS Antidiabétiques Antibiotiques Statines Médicaments de la démence

Antivitamines K 1% de la population traitée Forte liaison aux protéines plasmatiques Effet prolongé après l’arrêt du traitement Médicament Demi-vie Durée d’action Demi-vie courte Sintrom 8-9 h 2-4 j Demi-vie longue Préviscan Coumadine 30 h 35-45 h 3-4 j 4-5 j

Incidence des hémorragies sous AVK Hémorragies majeures • 1,2 à 5,6 pour 100 Patient/Année • 1000 patients /an Midi-Pyrénées Hémorragies fatales • 0,24 à 0,8 pour 100 Patient/Année • 200 patients / an Midi-Pyrénées Accidents hémorragiques en 1998 • 17000 hospitalisations • 13 % des hospitalisations pour iatrogènie • 800 hémorragies cérébrales : 8 % dues aux AVK

Facteurs de risque d’hémorragie sous AVK Durée et intensité du traitement • INR > 4,5: risque x 6 • Un point d’INR: risque x 2 • Instabilité de l’INR (préférer les AVK à ½ vie longue) Autres facteurs de risque • Age > 75 (x 2,5) • Trois premiers mois de traitement • Comorbidité: HTA, IC sévère, IH, IRC, AVC, cancer • Hypoalbuminémie • ATCD de saignements digestifs • Maladies intercurrentes infectieuses • Associations médicamenteuses / Alimentation

Principales interactions des AVK Interactions pharmacologiques Aspirine CI si ASDEC si AINS (CI si pyrazolés, ASDEC dans les autres cas) Antiagrégants plaquettaires (APEC) Antidépresseurs sérotoninergiques  3 g/j  0,5 g/j et ATCD d’ulcère  0,5 à 3 g/j  0,5 et ATCD d’ulcère

Principales interactions des AVK Interactions pharmacocinétiques Majoration du risque hémorragique Anti-infectieux (++ miconazole, sulfamides, quinolones, macrolides, cyclines, cotrimoxazole) Cardiotropes: amiodarone, propafénone Inducteurs enzymatiques (rifampicine, antiépileptiques inducteurs, efavirenz, névirapine, millepertuis) Chélateurs ou protecteurs gastriques (Questran, Ulcar)

Risque des HBPM Risques hémorragiques • Traitement curatif: 5 % • Traitement préventif: 1 à 2 % Facteurs de risque • Age > 75 ans +++ • Insuffisance rénale • Traitement curatif > 10 jours

Les thrombopénies induites par l’héparine

Les thrombopénies induites par l’héparine Savoir y penser si: aggravation thrombose survenue inopinée d’un accident thombotique baisse brutale des plaquettes (dim. de 50%) Surveiller et prévenir plaquettes avant traitement, puis 2/sem x 3 semaines-1 mois, puis 1/sem relais par AVK si traitement prolongé prévu Prendre en charge arrêt HBPM en cas de suspicion test agrégation plaquettaire en urgence hospitalisation

Modalités de prescription des HBPM Avant traitement NFS, TP, TCA, Plaquettes, créatinine Adapter la posologie au poids en curatif Clairance < 30 ml/min CI en curatif Déconseillé en préventif Clairance entre 30 et 60 ml/min Déconseillé en curatif

Intérêt du dosage de l’activité anti-Xa Extension de la TVP Hémorragie inexpliquée Insuffisance rénale Sujets très âgés Poids extrêmes Traitements prolongés

Quelques risques anecdotiques des HBPM Hyperkaliémie avec risque majoré si insuffisance rénale diabète associations médicamenteuses (++ IEC, AINS) kaliémie initiale élevée Hypertransaminasémie asymptomatique Thrombocytose Hypersensibilité retardée

Diurétiques Risque d’IR fonctionnelle (majorée/induite) Surveillance biologique nécessaire tout au long du traitement Thiazidique faible dose si clairance  30 ml/min Furosémide si clairance < 30 ml/min Attention aux pathologies intercurrentes (fièvre, vomissement, diarrhée, coup de chaleur)

Vague de chaleur et médicament (Afssaps)

Diurétiques Attention aux associations Hypokaliémiants (laxatifs, corticoïdes) Hyperkaliémiants (sels de K+, héparine, triméthoprime, ciclosporine, tacrolimus) Médicaments favorisant le risque d’IRF et d’hyperkaliémie (AINS, AAS > 500 mg, IEC, sartans) Néphrotoxiques (aminosides) Médicaments toxiques éliminés par voie rénale (lithium, biguanides, digoxine, statines, fibrates)

IEC et sartans (risques) Hypotension artérielle si dose excessive Hyperkaliémie si IRC Insuffisance rénale aigue si sténose bilatérale des artères rénales traitement diurétique antérieur et régime désodé sévère Toux irritative Urticaire, oedème de Quincke ou angio-œdème Eléments importants de la surveillance • kaliémie, créatininémie, hydratation, • associations avec diurétiques épargneurs K+, AINS

IEC plus spironolactone Essai clinique Rales 1663 patients, âge moyen 65 ans IC de stade III ou IV (FE < 30%) Exclusion si créatinine > 220 µmol/l (cl<30) kaliémie > 5 mmol/l Surveillance biologique régulière à S1 puis tous les mois x 3mois Puis tous les 3 mois x 1 an puis tous les 6 mois Arrêt si kaliémie > 6 et créatinine > 350

IEC plus spironolactone Etude sur 104 prescriptions Analyse sur 104 prescriptions FE < 35% chez 55% des patients Posologie IEC = 2 fois plus élevée Spironolactone = 41 mg versus 26 mg IR chez 31% (versus 0%) Diabète chez 25% des patients Hyperkaliémie > 6 mmol/l chez 12% (vs 2%) Arrêt du traitement: 21% vs 8%

Adjonction d’un IEC ou d’un sartan à un diurétique Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’IRA lors de l’instauration du traitement Précautions Vérifier l’existence d’une déplétion hydrosodée préalable Si déplétion: arrêter le diurétique avant de débuter le traitement IEC/sartan puis réintroduire le diurétique hypokaliémiant ultérieurement ou administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie Dans tous les cas : surveiller la créatininémie

Digitaliques  de la sensibilité avec l’âge Seuil de toxicité plus faible (1 ng/ml) Risque majoré si déshydratation ou IR Signes de surdosage trompeurs Digestifs (anorexie, nausées, diarrhées) Neurosensoriels (céphalée, vertiges, vision jaune)

Digoxine Associations à risque Majoration de sa toxicité Tous les bradycardisants (béta-bloquants, antiartyhmiques 1a, vérapamil, diltiazem, anticholinestérasiques, clonidine, méfloquine) Tous les hypokaliémiants Les sels de calcium (++ injectables) Augmentation de son absorption Certains macrolides (érythromycine, clarithromycine, télithromycine)

Antidépresseurs sérotoninergiques Effets indésirables habituels et atypiques

Différence de tolérance ? Méta-analyse Fluoxétine plus d’agitation (+3,3%) plus d’anxiété/nervosité ou d ’insomnie (?) plus de perte de poids (?) Fluvoxamine plus d ’effets indésirables digestifs EI moins bien tolérés et sévérité dose dépendante Paroxétine et sertraline une meilleure tolérance versus fluoxétine ? plus de symptômes de sevrage avec la paroxétine

Le top ten des effets indésirables (d’après les essais cliniques) Troubles gastro-intestinaux nausées/vomissements (11-27%) diarrhée (7-16%) sécheresse de la bouche (7-28%) Troubles neuropsychiatriques anxiété, nervosité (15-21%) céphalées (15-20%) sensation vertigineuse (9-15%) tremblements (4-15%) insomnie (6-22%) Autres sueurs (8-20%) asthénie (7-12%) troubles sexuels (7-20%)

Syndrome hémorragique Pas d’effet dose Facteurs de risque inconstants (HTA, fragilité capillaire, éthylisme, cachexie) Majoration du risque d’hémorragie digestive ++ si association à AINS, aspirine faible dose, AVK) Majoration du risque d’hémorragie per/post op. Pas d’augmentation démontrée du risque d’AVC

Hyponatrémie des IRS Caractéristiques cliniques Symptomatologie trompeuse neurologique ++ (léthargie, désorientation, confusion, trouble mnésique, convulsions, coma) gastro-intestinale (anorexie, nausée, vomissement) autre (asthénie, malaise, chute) Sévérité liée à Profondeur de l’hyponatrémie Rapidité d’installation

Hyponatrémie des IRS Facteurs de risque Age > 65 ans (1/200) Faible poids corporel Premières semaines du traitement Etat infectieux fébrile Mauvaise hydratation ou potomanie Dénutrition Associations médicamenteuses Diurétiques sauf furosémide Carbamazépine AINS

Autres effets indésirables rares des IRS Troubles extra-pyramidaux Exceptionnelle hépatotoxicité Cas isolés de troubles endocriniens Signes atropiniques possibles avec paroxétine

Les interactions des IRS à bien connaître Médicament de la coagulation Médicaments « sérotoninergiques » Des particularités avec paroxétine et fluoxétine (inhibiteurs 2D6) fluvoxamine (inhibiteur IA2) buflomédil, carbamazépine, phénytoïne, métoprolol, rispéridone carbamazépine, méthadone, phénytoïne, ropinirole, théophylline

Neuroleptiques Effets indésirables habituels et atypiques des neuroleptiques conventionnels et atypiques…

Syndromes extrapyramidaux Intensité et fréquence selon les neuroleptiques Les plus gros pourvoyeurs Haldol, Dipipéron, Moditen, Trilifan Les intermédiaires Largactil, Nozinan, Tercian, Loxapine Les mieux tolérés Dogmatil, Solian, Tiapridal, Risperdal, Zyprexa

Syndrome EP précoces Dystonies Akathisie ++ homme jeune, en début de traitement, aux fortes doses Anticholinergique Très efficaces en curatif En préventif: si traitement court si facteurs de risque ou antécédents Akathisie Dose dépendant, fréquent chez les plus jeunes Répond à la diminution des doses, au propranolol 30-80 mg/j Parkinsonisme (++ bradykinésie, rigidité) La majorité des cas avant 3 mois Tolérance possible Risque majoré chez femme âgée et si antécédent identique

Prévention et prise en charge du syndrome parkinsonien Augmentation progressive des doses Changement de traitement Adjonction d’un anticholinergique ( 3-4 mois) mais Pas ou peu d’intérêt en prophylaxie (le traitement doit être < 3 mois) Gêne l’adaptation posologique en masquant les signes EP Effets secondaires parfois inacceptables (sensibilité ++ patients âgés) Aggravent la sévérité des dyskinésies tardives Potentiel d’abus (++ Artane) Possible réduction d’efficacité sur les signes positifs Traitement dopaminergique Amantadine (200-300 mg/j): vertige, nervosité, sécheresse buccale, livedo L-Dopa à éviter de principe /uniquement dans formes réfractaires

Mouvements anormaux tardifs Dystonie tardive Dyskinésie tardive Prévalence 2-4% 15-30% Age Jeune Agé Sexe Masculin Féminin Durée traitement Parfois courte Prolongée Sévérité Importante Plus modérée Territoire affectés Cou, face, tronc Bucco-faciale Rigidité musculaire Modérée Rémission spontanée Rare Possible Anticholinergique Amélioration Aggravation

Dyskinésies tardives (DT) Facteurs de risque Nature du traitement (++ les 5 premières années, dose, traitement discontinu, neuroleptiques conventionnels) Anticholinergique (aggrave la sévérité, démasque la DT) Alcoolisme, abus de médicaments Mauvaise réponse au traitement Syndrome extrapyramidal précoce Age (40 à 70 ans):  incidence,  sévérité, (26% à 1 an, 60% à 3 ans)  rapidité de progression

Dyskinésies tardives Evolution Evolution fluctuante avec possibilité de rémission spontanée malgré la poursuite du traitement Pronostic meilleur si Patient jeune Forme modérée Prise en charge précoce Absence de troubles de l’humeur Irréversible si persistance > 5 ans après arrêt neuroleptique

Troubles glycémiques et neuroleptiques atypiques Type de manifestations Intolérance au glucose Aggravation d’un diabète préexistant Survenue d’un diabète de novo Acidose-cétose sévère, parfois mortelle Caractéristiques et facteurs de risque 80% des cas en moins de 6 mois Réversibilité (70%) à l’arrêt du traitement Récidive possible à la reprise du traitement Facteurs ethniques (Afro-américains)

Prévalence du diabète type II Incidence annuelle 4,4% (0,2% hospitalisés) versus 6,3/1000 (pop. Gén) Risque attribuable 2% pour clozapine 0,6% pour olanzapine 0,05% pour rispéridone En population générale, la prévalence ajustée sur l ’âge est de 5-7%

Troubles lipidiques et neuroleptiques atypiques Clozapine: hypertriglycéridémie isolée Olanzapine: hyperTg ± hyperchol. Parfois sévère (Tg > 6 g/l) Parfois diabète associé Pas de corrélation avec prise de poids Dose ATCD de dyslipidémie Survenue ++ au cours de la 1ère année Pas de risque démontré avec rispéridone

Prise de poids et neuroleptiques atypiques

Troubles métaboliques Surveillance et prévention Dosage initial et surveillance périodique (6 mois) de poids, glycémie à jeun, Tg, cholestérol ++ si: Origine africaine Prédisposition familiale Patient âgé Clozapine ou olanzapine Si diabète, hyperlipidémie ou prise de poids Pré-existant: préférer un autre neuroleptique Sous traitement: envisager changement ou réduction des doses Conseils diététiques, activité physique Traitement spécifique

Neuroleptiques atypiques et AVC Essais de 6-12 sem., patients âgés(> 65 ans) atteints de démence avec troubles du comportement Olanzapine (mars 2004, analyse post-hoc) 5 essais randomisés, 1656 patients AVC: 1,3% versus 0,4% (x3) Décès: 3,5% versus 1,5% (x2) Pas d’efficacité démontrée dans cette indication Pas de corrélation avec dose ou durée Facteurs prédisposants: > 75 ans et démence vasculaire ou mixte Rispéridone (octobre 2002) 4 essais randomisés, 1567 patients AVC: 4,7% versus 1,6% (x3) Décès: 4 versus 1

Y a-t-il du nouveau depuis ? Deux étude de cohorte publiées Pas de démonstration d’une augmentation de risque versus neuroleptiques conventionnels après ajustement sur les facteurs confondants Risque possible avec tous les neuroleptiques en cas de démence Quelles que soient l’âge et l’indication, prudence si: Facteur de risque CV Déshydratation Hypotension Maladie cardiovasculaire connue Antécédent d’AIT ou d’AVC Anomalie de la conduction cardiaque

Neuroleptiques et QT A surveiller avec phénothiazines, benzamides, butyrophénones, pimozide, rispéridone Attention en cas d’association avec Hypokaliémiants et bradycardisants Médicament donnant des torsades de pointes

Anti-inflammatoires non stéroïdiens 16% des hospitalisations dues à un effet indésirable 17 000 hospitalisations par an Anti-inflammatoires non stéroïdiens Effets indésirables fréquents et interactions

Corticoïdes COX-1 COX-2 Inhibiteurs sélectif de COX-2 AINS classiques Endotoxines Cytokines (TNFa, IL-1) Mitogènes Phospholipides membranaires Corticoïdes Phospholipases A2 Acide arachidonique COX-1 COX-2 Inhibiteurs sélectif de COX-2 AINS classiques L'activité de la phospholipase A2 est inhibée par la lipocortine libérée sous l'influence des corticoïdes Les prostaglandine synthétisées par la COX-1 jouent un rôle dans la sécrétion de mucus et de bicarbonates, le maintien du débit sanguin rénal par effet vasodilatateur, le tonus vasculaire, l'hémostase en agissant sur l'aggrégation plaquettaire et l'endothélium) et la diminution de la sécrétion gastrique Certains AINS inhibent à la fois la COX et la LIPOX (bénoxaprofène), d'autres préférentiellement la COX mais aussi la lipox (indométhacine, diclofénac, kétoprofène) L'AAS bloque irréversiblement la COX La COX-2 peut être exprimée de façon constitutive dans certains organes (rein, cerveau). Elle est essentiellement inductible par un stimulus inflammatoire et elle va cioduire à la biosythèse des prostaglandines responsables de l'inflammation. Elle a aussi un rôle physiologique dans la mitogénèse et la croissance, dans la régulation des fonctions de reproduction chez la femme, dans la formation de l'os, dans la fonction rénale et la régulation du métabolisme hydrosodé, dans les processus de cicacitrisation de la muqueuse gastrique après un ulcère. Les souris KO COX-2 présentent des anomalies de la fonction rénale, des anomalies de la régulation de la résorption osseuse, des fonctions de reproduction Rôle physiologique Muqueuse digestive (PGE2, PGI2) Rein (PGE2, PGI2) Endothélium (PGI2) Plaquettes (TXA2) Rôle dans l’inflammation (++PGE2) Macrophages, synoviocytes, chondrocytes, ostéoblastes cellules endothéliales Forme constitutive Forme inductible

Mais: La COX-2 a aussi un rôle physiologique dans: Mais: La COX-2 a aussi un rôle physiologique dans: * la mitogénèse et la croissance, * la régulation des fonctions de reproduction féminine, * la formation de l'os, * la fonction rénale, * la régulation du métabolisme hydrosodé, * la cicactrisation de la muqueuse gastrique

Nature des effets secondaires Liés à l’activité pharmacologique Toxicité gastro-intestinale Intolérance ou hypersensibilité Néphrotoxicité et HTA Interactions médicamenteuses Non liés à l’activité pharmacologique Toxicité hépatique ou hématologique (rare) Allergie vraie (exceptionnelle) Neurotoxicité (++ indoliques)

Toxicité digestive Fréquence élevée des signes mineurs ou des érosions de la muqueuse (>20%) Prévalence des ulcères x par 3-15 Complications sévères possibles (PUS) 13/1000 dans la polyarthrite 7,3/1000 dans l’arthrose 0,22% de mortalité (>16 000 décès/an aux USA) La dyspepsie ou les gastralgies sont retrouvés chez 10-20% des patients traités et sont une cause d'arrêt du traitement chez 5-15% des patients. Il n'y a pas de corrélation entre les phénomènes dyspeptiques et les lésions endosopiques (environ 40% des patients ayant des lésions endoscopiques sont asymptomatiques alors que 50% des patients ayant une dyspepsie ont une muqueuse normale) Les complications gastriques n'ont été identifiées qu'après 40 ans d'utilisation des AINS. Elles peuvent apparaître dès le début du traitement (érosions visibles dans les heures suivant l'ingestion des AINS), et les patients restent ciassiquement à risque pendant toute la durée du traitement Outres les complications gastriques, des complications oesophagiennes (oesophagite) intestinales ou coliques (ulcération du grêle, sténoses, perforations, diaphragme colique, colite segmentaire) sont possibles

Facteurs de risque digestifs démontrés Age ( linéaire du risque) Antécédent d’ulcère Utilisation conjointe de corticoïdes Fortes doses ou association d’AINS Association à un anticoagulant Le risque digestif est plus important si les concentrations plasmatiques sont élevées

Des AINS mieux tolérés sur le plan digestif ?

Une prévention possible Identifier les facteurs de risque Ne pas associer les AINS entre eux Prise au moment des repas Prophylaxie si facteurs de risque pas d’intérêt des anti-H2 ou du sucralfate intérêt des IPP (critères endoscopiques) intérêt du misoprostol (critères cliniques) oméprazole 20 mg/j misoprosotol 400-800 µg/j dont l'intérêt est limité par les fréquences des EI (diarrhée, douleur abdominale)

Complications rénales IRA fonctionnelle à craindre si Patient âgé Athérosclérose Risque d’hypovolémie/hypoperfusion rénale Déplétion sodée, association à diurétiques Ascite, cirrhose, syndrome néphrotique, IC Hypoalbuminémie Fonction rénale préalablement altérée

AINS et risque cardiovasculaire Un débat qui n’en finit pas HTA aggravation IC, effet proagrégant ? Interaction avec les antihypertenseurs Majoration du risque de complications cardiovasculaires

Principales contre-indications des AINS… Ulcères digestifs évolutifs Insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sévère Hypersensibilité à l’aspirine et aux AINS Maladies ou terrain hémorragique Grossesse après 26°SA

...et précautions d’emploi Si risque d’hypovolémie  surveiller diurèse et fonction rénale Infection sous jacente ou risque infectieux Antécédent digestif ou hématologique Si asthme associé à rhinite chronique, sinusite chronique, polypose nasale

Principales interactions Associations déconseillées AINS entre eux et fortes doses d’AAS AVK HBPM si traitement curatif si > 65 ans quelle que soit la dose lithium et méthotrexate Précautions d’emploi IEC, sartans, diurétiques IR chez patient à risque (âge, hypovolémie) réduction de l ’effet antihypertenseur HBPM en prophylaxie (sauf sujets âgés)

AINS topique Prévention du risque Limiter le risque de sensibilisation éviter les expositions répétées pas de pansement occlusif lavage de mains et/ou ports de gants protéger du soleil (pendant et 2 semaines après) Risque de réaction croisée kétoprofène, acide tiaprofénique, fénofibrate produits solaire, parfums (oxybenzone) Réaction au point d'application favorisées par les pansements occlusifs Dans plus de 50% des observations = réactions de photosensibilisation après exposition solaire. Pour des 2/3 = effets simples avec survenue d'érythème, prurit, œdème ou eczéma, on note la possibilité de phlyctène et de bulles, voire de brûlure, dans un tiers des cas. Evolution: 80% d'extension avec plus de 20% de généralisation. Durée d'évolution: aux alentours de 20 jours Rares cas de rémanence (moins de 1% des cas) Les photoépidermotests montrent une photosensibilité positive surtout en UVA au kétoprofène avec une réaction croisée au fénofibrate, à l'oxybenzone, au benzophénol et plus particulièrement à l'acide tiaprofénique pour les positifs. Intérêt des tests cutanés pour prouver le rôle du topique déterminer le responsable (++ kétoprofène) rechercher des sensibilisations croisées

contenant du kétoprofène Spécialités topiques contenant du kétoprofène Protéger les zones traitées par le port d’un vêtement afin de ne pas les exposer au soleil (même voilé) ou aux UVA

Médicaments du diabète Metformine Sensibilité ++ à la fonction rénale Surveillance très régulière de la clairance CI si clairance < 40 ml/min Associations à risque (diurétiques, AINS, IEC, sartans, PdC iodés) Risque d’acidose lactique majoré si Hypoxie d’origine respiratoire/cardiaque Déshydratation, de fièvre, d’infection Alcoolisation aiguë, dénutrition, jeûne

Médicaments du diabète Sulfamides hypoglycémiants Anticiper le risque d’hypoglycémie Facteurs de risque Âge > 65 ans et clairance < 60 ml/min Jeûne, alcool, hépatopathie, exercice physique inhabituel Augmentation rapide des doses Proscrire les substances à ½ vie longue (Diabinèse) à libération prolongée (Ozidia ) Se méfier du glibenclamide, préférer le gliclazide Se méfier de certaines associations Béta-bloquants, IEC Miconazole, phénybutazone, alcool, fluconazole 2 cas/10 000 par an Risque x 2-10 si > 60 ans 10% de mortalité

Médicaments de la démence Attention au risque de bradycardie Risque avec les atropiniques Réduction d’efficacité des anticholinestérasiques Effet cholinergique rebond l’arrêt des atropiniques + solifénacine (Vésicare), toltérodine (Détrusitol)