Les APDS (Activated PI-Kinase Delta Syndrome) La voie de signalisation du PI3K source de déficits immunitaires primitifs Angulo I, Vadas O, Garçon F et al. Phosphoinositide 3-kinase d gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science 2013;342(6160) :866-871 Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F et al. Dominant-activating, germline mutations in phosphoinositide 3-kinase p110d cause T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol 2014;15(1):88-97 Deau MC, Heurtier L, Frange P et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest 2014;124(9):3923-3928

Voie de signalisation PI3K La fonction de PI3Ks de classe IA est de convertir le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate en phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3), un second messager qui interagit avec des enzymes intracellulaires Rôles : à différents stades du développement des cellules B et T, différentiation, fonctions processus de maturation des anticorps : régulation de la recombinaison du switch des classes d’Ig et de la différenciation

1ère observation de déficit immunitaire par mutation avec perte de fonction de PI3K (absence de sous-unité p85) PI3K p85 deficiency and agammaglobulinemia Conley ME et al. J Exp Med 2012

PIK3 : gènes et structure de la molécule L’unité catalytique p110 et la sous-unité régulatrice p85 forment un hétérodimère Okkenhaug K. Annu Rev Immunol 2013

Cellules du système hématopoïétique Hétérodimère: PI3Kd Kinase lipidique Cellules du système hématopoïétique Hétérodimère: sub-unité catalytique p110d sub-unité régulatrice p85

Activated PI3-Kinase Delta Syndrome (APDS) Transmission dominante Gain de fonction (activation) Mutations hétérozygotes p110d (PIK3CD)

Mutations avec gain de fonction de PI3KCD APDS 1 APDS – Activated PI3K-d syndrome Angulo et al 17x :c.3061G>A → E1021K C-Lobe domaine kinase Clinique Infections respiratoires récurrentes Destruction progressive des voies respiratoires Lymphopénie ↗ cellules B transitionnelles circulantes ↗ IgM ↘ IgG2 Réponse vaccinale altérée Focus Lymphocytes sujets à l’apoptose PASLI – p110d-activating mutation causing senescent T-cells, lymphadenopathy and immunodeficiency Lucas et al 1x : c.1002C>A → N334K domaine C2 7x : c.1579G>A →E525K domaine helical 6x : c.3061G>A → E1021K C-Lobe Infections des sinus et des poumons Lymphadénopathie Lymphocytopénie T CD4 ↗ B transitionnels et ↘ B mémoires ↗ IgM ↘ IgG et IgA Virémie (CMV et/ou EBV) Déficit des T naïfs Sur-représentation des effecteurs T sénescents APDS1

Une mutation de PI3KR1, codant pour la sous-unité régulatrice p85 de classe Ia de PI3Ks, à l’origine d’un gain de fonction, est responsable d’un déficit immunitaire : APDS 2 Deau et al. 4 patients issus de 3 familles Infections à répétition et hypogammaglobulinémie Analyse d’exome : déletion exon 10, protéine p85 plus courte où le domaine de liaison à la sous-unité p110 fait défaut Gain de fonction : expression normale de la p110d mais augmentation de la sérine thréonine kinase phosphorylée AKT en Ser473 des cellules T blastiques Diminution des LT naïfs et des LB mémoires circulants Augmentation de l’apoptose des T blastiques, corrigée par l’addition d’un inhibiteur de PI3Kd (IC87114) Déficit des cellules B : faible prolifération en réponse à la stimulation via BCR et/ou TLR9

La voie du PI3K : gain ou défaut de fonction Mutations PI3K avec gain de fonction Autosomique dominant APDS 1 et APDS 2 Déficit sélectif en IgA / Hyper-IgM/Déficit combiné Prédisposition aux lymphoproliférations Mutation PI3KR1 avec perte de fonction Autosomique récessif Agammaglobulinémie Pas d’anomalie des LT Angulo et al. Science 2013; Lucas et al. Nat Immunol 2014; Deau et al. J Clin Invest 2014; Conley et al. J Exp Med 2012

PI3K active la voie Akt/mTOR Kim EH, Suresh M. Frontiers in Immunol 2013

Points forts : APDS Description d’un phénotype commun aux APDS Lymphoprolifération et Lymphadénopathie obstructive Virémie (EBV, CMV) Cytopénies auto-immunes Infections sino-pulmonaires récurrentes Bronchectasies, maladies pulmonaires chroniques Début à enfance/adolescence

Points forts : APDS Qui dépister ? Déficit en anticorps/Déficits immunitaires combinés Infections bactériennes et à virus du groupe herpes (EBV, CMV, VZV, HSV) Lymphoprolifération Déficit en anticorps compliqués Début dans l’enfance-adolescence Hyper IgM

Perspectives : APDS Les mutations par gain de fonction du PI3KCD sont à l’origine d’une activation constitutive de la voie du PI3K-AKT-mTOR Les inhibiteurs de mTOR (rapalogues, inhibiteurs de mTORC1 : sirolimus et everolimus) constituent une piste thérapeutique intéressante Premiers résultats (Stuart Tangye, communication ESID 2014, Prague) 7 patients, entre 5 et 18 ans, 3 mutations originales (N334K, E525K, E1021K) Traités de 5 à 45 mois Diminution de la taille des nodules pulmonaires et du volume splénique Diminution de la fréquence des infections Amélioration de la qualité de vie