Pourquoi s’intéresser aux démences? Enjeu Majeur de santé publique 165 000 nouveaux cas/ an; 870 000 cas Incidence augmente avec l’âge (11,5 cas/1000 mais 74/1000 après 90 ans) Mortalité x2,4; médiane de survie 8,1 ans Espérance de vie de -50% P/R à une cohorte de même âge 2. Une prise en charge améliorée Traitements médicamenteux disponibles et essais cliniques en cours Prise en charge médico-sociale- pronostic 3. Ouvre une fénêtre sur la connaissance des fonctions supérieures et du comportement

MODE D’ENTREE FREQUENT LA PLAINTE MNESIQUE S’AGIT-IL D’UN TROUBLE PATHOLOGIQUE? SI OUI, EST-CE UNE MALADIE D’ALZHEIMER DEBUTANTE?

CAS CLINIQUE (partie 1): La plainte mnésique Femme de 76 ans; Pas d’ATCDS médicaux Depuis 2-3 ans: se plaint de sa mémoire Cherche ses affaires en permanence Difficultés à trouver les noms propres « oubli à mesure » (ne se souvient plus trés bien ce qu’elle a fait les jours derniers)

PLAINTE MNESIQUE MEMOIRE EPISODIQUE Mémoire épisodique: capacité à créer un souvenir à partir d’un événement vécu Capacité à rappeler ce souvenir grace au contexte d’acquisition (lieu, moment, émotion) CŒUR DU SYSTEME ENCODAGE CONSOLIDATION RAPPEL « Préparation » « Enregistrement » « Restitution »

BASES NEURALES (SIMPLIFIEES) DE LA MEMOIRE EPISODIQUE CORTEX PREFRONTAL REGIONS TEMPORALES INTERNES (HIPPOCAMPE/ CORTEX ADJACENTS) CONSOLIDATION ENCODAGE/ RAPPEL

PATHOLOGIES ET MEMOIRE EPISODIQUE ATTEINTE PREFRONTALE = ATTEINTE ENCODAGE/RAPPEL LESION REGIONS TEMPORALES INTERNES = ATTEINTE DE LA CONSOLIDATION LESIONS FRONTALES (TC/TUMEURS/ DFT) LESIONS SOUS-CORTICALES (MDP/ SEP) DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL (DEPRESSION/ ANXIETE/PSYCHOTROPES…) PROTOTYPE: MA DÉBUTANTE

CONSOLIDATION ALTEREE RAPPEL/ENCODAGE ALTERES COMMENT DISTINGUER CONSOLIDATION ALTEREE (MA DEBUTANTE?) RAPPEL/ENCODAGE ALTERES (ATTEINTE CPF?)

CAMION SAUTERELLE PASSOIRE MUSEE LIMONADE

LECTURE CONTROLE DE L’ENCODAGE (RELECTURE) RAPPEL IMMEDIAT: /5 LIBRE (RIL) INDICE (SI RIL INCOMPLET) 4.RAPPEL DIFFERE: /5 1. LIBRE (RDL) 2. INDICE (SI RDL INCOMPLET) 5. TOTAL: RL + RD: /10

RAPPEL LIBRE TOTAL (/10) 8-10 0-7 NORMAL MAIS… Pas d’amélioration Amélioration/normalisation par les indices Pas d’amélioration par les indices Absence de fixation/consolidation Problème d’activation auto-générée de stratégies de récupération Syndrome amnésique hippocampique Pseudo-amnésique (Organique: frontal Fonctionnel: dépression, anxiété, rien…)

CAS CLINIQUE: SCENARIO 1 RL: DIMINUE RT: DIMINUE DESORIENTATION TEMPORO-SPATIALE 1 APRAXIE GESTUELLE TROUBLES VISUO-CONSTRUCTIFS COMPREHENSION ALTEREE 2 FLUENCE VERBALE ALTEREE TROUBLES DE L’ABSTRACTION TROUBLE DU CALCUL MENTAL 3 DIFFICULTES A GERER SES COMPTES/ COURSES/ TRANSPORTS EN COMMUN 4

RAISONNEMENT « ANATOMIQUE » DEVANT UN SYNDROME DEMENTIEL 2 2. Régions associatives rétro-rolandiques: Intégration perceptive Destruction: atteinte des fonctions instrumentales (« syndrome aphaso-apraxo-agnosique » 3 3. Régions préfrontales: Élaboration et préparation de l ’action (motivation, planification, exécution, contrôle) Destruction: atteinte des fonctions exécutives « syndrome frontal » 1 1. Régions temporales internes (« bi-hippocampiques ») Enregistrement en mémoire épisodique Destruction: amnésie antérograde des faits épisodiques

EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASE DU RAISONNEMENT « ANATOMIQUE » 1. Avant tout: L’attention et mémoire de travail (non localisateur) Compréhension et répétition de matériel long (3 papiers,phrases longues, mois de l’année à l’envers, empans chiffrés direct et indirect) 2. Tester « 1 »: Mémoire épisodique A. Orientation temporo-spatiale B. Mémoire épisodique verbale (les « 5 mots ») C. Mémoire épisodique visuelle (rappel de la figure géométrique) 3. Tester « 2 »: Fonctions instrumentales: A. Langage: dénomination; compréhension; langage écrit B. Gestes: réflexifs, pantomimes (utilisation d’objets, gestes symboliques), compréhension des gestes réalisés par autrui C. Capacités visuo-constructives (figure géométrique, test de l’horloge)

EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASE DU RAISONNEMENT « ANATOMIQUE » 1. Avant tout: L’attention et mémoire de travail (non localisateur) Compréhension et répétition de matériel long (3 papiers,phrases longues, mois de l’année à l’envers, empans chiffrés direct et indirect) 2. Tester « 1 »: Fonctions instrumentales: A. Langage: dénomination; compréhension; langage écrit B. Gestes: réflexifs, pantomimes (utilisation d’objets, gestes symboliques), compréhension des gestes réalisés par autrui C. Capacités visuo-constructives (figure géométrique, test de l’horloge) 3. Tester « 2 »: Mémoire épisodique A. Orientation temporo-spatiale B. Mémoire épisodique verbale (les « 5 mots ») C. Mémoire épisodique visuelle (rappel de la figure géométrique) 4. Tester « 3 »: Fonctions exécutives La batterie rapide d’évaluation frontale (« BREF »)

Batterie rapide d’évaluation frontale (BREF) - Organisation séquentielle Séries Motrices / 3 - Conceptualisation Similarités (3) / 3 - Stratégie d’évocation Fluence verbale littérale / 3 - Contrôle des interférences Consignes conflictuelles / 3 Contrôle inhibiteur Go/No-Go / 3 - Adhérence à l’environnement Préhension pathologique / 3 Score total /18

RAISONNEMENT « ANATOMIQUE » DEVANT UN SYNDROME DEMENTIEL 1 « 1 » isolé: Maladie d’Alzheimer (MA) pré-démentielle Mild cognitive impairment (MCI) 2 « 2 » isolé: Atrophie corticale postérieure 3 « 3 » isolé: Démence frontale « 3 » avec syndrome extra-pyramidal Démence sous-cortico-frontale « 2» + (1 et/ou 3) = MA « 1 +3 » = MA

CLASSEMENT ETIOLOGIQUE DEMENCE CLASSEMENT ETIOLOGIQUE Non-neurodégénératifs (10-30%) Neurodégénératives (70-90%) Maladie d’Alzheimer (70%) Démences vasculaires (9-20%) DCLD (10-15%) DFT (3-12%) Autres (PD, PSP, DCB...) Autres (HPN, infl, métabol...)

Diagnostic de probabilité Diagnostic difficile à porter Pas d’incidence thérapeutique « MCI amnésique »: surveillance simple MA: 10-15% an- 80% à 6 ans (Petersen et al., 2001) Diagnostic de probabilité « par défaut » DSM-IV NINCDS-ADRDA 30 MCI Démence pré-démentiel « podromal » 25 stade léger 20 stade modéré Diagnostic (MMSE = 19) MMSE 15 10 stade sévère 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Années

MALADIE D’ALZHEIMER Début (pré-démentiel) 2. Phase d’état (démentiel) Régions temporales internes (cx entorhinal, périrhinal, hippocampes) Trouble du stockage (consolidation) en mémoire épisodique 2. Phase d’état (démentiel) Régions associatives polymodales (cx préfrontal, temporal sup, pariétal inf) Syndrome dysexécutif (frontal), atteinte instrumentale (rétro-rolandique) Myoclonies, épilepsie, synd. Extra-P Delacourte 1999

CLINIQUE :Phase d’état Syndrome amnésique sévère Désorientation temporo-spatiale, non reconnaissance des personnes. Syndrome apraxo-aphaso-agnosique Aphasie: « amnésique » puis troubles de la compréhension puis effondrement de la fluence Apraxie: apraxie constructive majeure, apraxie idéomotrice & reflexive Agnosie: visuelle (dessins figuratifs, couleurs, formes, visages [prosopagnosie]) Trouble massif de l'attention Troubles des fonctions exécutives (syndrome frontal) Baisse de l’efficience intellectuelle globale (jugement, raisonnement, abstraction) Trouble de la personnalité et du comportement Troubles psychiatriques: hallucinations (20%) (surtout visuelles) et délires (15%), agitation (60%) et anxiété (50%) Divers: Trouble du sommeil,Incontinence urinaire quasi-constante, troubles moteurs dans les formes avancées (rigidité, tremblement, myoclonies , troubles de la marche et de l’équilibre), crises comitiales généralisées.

DEFINITION OPERATIONNELLE DES DEMENCES 4 Syndrome secondaire à un processus pathologique acquis: 1. Altérant les fonctions intellectuelles et/ou le comportement 2. Altérant l’autonomie de l’individu (pour les gestes essentiels de la vie quotidienne ou par rapport à son activité antérieure) 3. Durable ( > 6 mois)

MALADIE D’ALZHEIMER BILAN DIAGNOSTIQUE ANAES: Bilan biologique (Ionogramme; Ca+; NFS-VS, TSHus, glycémie) 2. Evaluation neuropsychologique 3. Imagerie Structurale (IRM cérébrale) Scintigraphie de Perfusion (SPECT) 4. Avenir: Marqueurs biologiques (LCR; PIB) Imagerie volumétrique (VBM) Approche multimodale (LCR-Imagerie structurelle+ fonctionnelle + neuropsychologie)

Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide) Amyloidogénèse APP soluble (s-alpha-APP) Bêta-secrétase Alpha-secrétase Membrane neuronale Gamma-secrétase PS1/2 Plaques séniles (extra-cellulaires) Bêta amyloïde A-Bêta I-42 (« Bêta-plissée ») TAU insolubles hyperphosphorylées ? Inflammation (microglie/astrocytes) Apo E-4 Alpha-1-chemotrypsine DNF Mort cellulaire Perte cellulaire

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL CONFUSION MENTALE: Désorganisation globale de l'activité psychique En relation avec une obnubilation de la conscience Trouble majeur de l'attention Apparition brusque ou rapidement progressive Fluctuations des troubles cliniques Inversion du cycle veille/sommeil Perplexité anxieuse, agitation Délire onirique, hallucinations ! Les démences prédisposent aux épisodes confusionnels ! Une démence peut débuter par une confusion Rechercher à distance (6 mois) une altération cognitive

Non-neurodégénératifs DEMENCES NON- DEGENERATIVES Non-neurodégénératifs (10-30%) Démences vasculaires (9-20%) Autres (HPN, infl, métabol...)

Le plus souvent diagnostic facile DEMENCES NON- DEGENERATIVES Etiologies Vasculaires (Binswanger, état criblé, CADASIL...) Inflammatoires (SEP, Lupus, Goujerot-Sjogren...) Infectieuses (CJ, HSV, LEMP, HIV, Syphilis...) Métaboliques (leucodystrophies, gangliosidoses...) Toxiques (métaux lourds, CO...) Carentielles (Biermer, alcool...) Autres (HPN, tumeurs frontales....) Le plus souvent diagnostic facile Contexte Signes neurologiques associés Signes généraux L’imagerie La biologie

DEMENCES DEGENERATIVES Neurodégénératives Maladie d’Alzheimer Maladie d’Alzheimer DCLD DFT Autres (PD, PSP, DCB...)

TOPOGRAPHIE CORTICALE DIFFUSE Démence à corps de Lewy diffus débutant par une démence 1. Syndrome parkinsonien précoce (dopa-sensible) 2. Hallucinations plus fréquentes et précoces (le plus discriminant) 3. Le profil des troubles cognitifs: Troubles attentionnels (fluctuations)/ Syndrome dysexécutif/ Troubles visuo-constructifs/ Syndrome amnésique 4. Atteinte occipito-temporale (HLH, hypométabolisme) (Bashir et al., 1998) 5. EEG plus altéré (ralentissement temporal) (Briel et al., 1999) 6. Troubles du sommeil (REM sleep behavior disorders): Mouvements-cauchemars-Polysomnographie (Boeve et al., 1999) 7. Sensibilité plus importante aux neuroleptiques (Mc Keith et al., 1992) 8. Chutes précoces/syncopes (dysautonomie?)

LES FORMES A DEBUT NON TEMPORAL INTERNE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER Problème Troubles Visuo-spatiaux Apraxie Syndrome frontal Troubles mnésiques prédominant: Peu de problèmes diagnostiques

LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE FREQUENT: 2ème cause de démence (1 DFT pour 6 MA) Prévalence de 3-12% des démences (Knopman et al., 1990, Gustafson et al., 1992, Amouyel et Richard, 1996) FAIRE UN BON DIAGNOSTIC PERMET: De traiter ce qui n ’est pas une DFT (MA, affections psychiatriques…) De reconnaître le handicap et son pronostic (activité professionnelle, COTOREP, prise en charge au sein de la famille…) D ’informer sur l ’évolution, le pronostic, le risque « génétique »

1 2 3 LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE DEMENCE SEMANTIQUE (3) 3. VARIANTE TEMPORALE: REGION TEMPORALE ANTERO-INFERIEURE ET EXTERNE (± REGION TEMPORALE INTERNE ANTERIEURE) 1. VARIANTE FRONTALE: CORTEX ORBITO-VENTRAL (PUIS DORSOLATERAL) CORTEX TEMPORAL ANTERIEUR 1 SYNDROME FRONTAL (1) 2 APHASIE NON FLUENTE (2) 2. VARIANTE PERI-SYLVIENNE GAUCHE: INSULA, OPERCULE ROLANDIQUE, BROCA) Rosen et al., 2002

ATTEINTE VENTRO MEDIANE PREDOMINANTE VARIANTE FRONTALE ATTEINTE VENTRO MEDIANE PREDOMINANTE (Rahman et al., 1999, Lough et al., 2001; Rosen et al., 2002) SYNDROME FRONTAL COMPORTEMENTAL: « Démence comportementale »

VARIANTE FRONTALE: CLINIQUE Début insidieux, évolution progressive et précocement: 1. Troubles des conduites sociales et interpersonnelles Perte des convenances sociales et comportements antisociaux 2. Troubles de l’autorégulation des conduites personnelles Inertie et désinhibition (sexuelle, agressivité, impulsions…) 3. Emoussement affectif Egocentrisme, perte de l ’empathie et indifférence, émotions superficielles 4. Perte de l’ »insight » Anosognosie, difficulté d ’introspection, faible niveau d ’élaboration des plaintes 5. Autres troubles comportementaux Troubles attentionnels: distractibilité, hyperactivité, Utilisation-imitation, Stéréotypies, et persévérations Rigidité mentale, idées fixes Négligence hygiéno-vestimentaire, Troubles du comportement alimentaire 6. Troubles du langage Langage spontané réduit et pauvre, voir mutisme Stéréotypies, persévérations écholalie, Neary et al., 1998

TROUBLES EVOCATEURS 1. DESINTERET SOCIAL 100% 2. NEGLIGENCE PHYSIQUE 95% 3. APATHIE 94% 4. HYPERORALITE 86% 5. HYPERACTIVITE 81% 6. INDIFFERENCE AFFECTIVE 78% 7. IRRITABILITE 76% 8. DESINHIBITION COMPORTEMENTALE 70% Symptômes présents dans ≥ 70% des cas dans une série de 74 patients (Pasquier et al., 1999)

VARIANTE FRONTALE: EXAMEN AU LIT 1. TESTER LES FONCTIONS FRONTALES: Par ex, BREF (Batterie Rapide d ’Efficience Frontale) (Dubois et al., 2000) 2. MONTRER QU ’IL N ’Y A PAS: De syndrome amnésique sévère D’atteinte instrumentale significative De désorientation spatiale 3. EXAMEN NEUROLOGIQUE: Syndrome parkinsonien modéré, Bégaiement, echolalie/pallilalie, apraxie bucco-facio-linguale, Atteinte du motoneurone, PA basse et labile Troubles sphinctériens

IMAGERIE DANS LA VARIANTE FRONTALE Atrophie lobe frontal et temporal antérieur, gyrus cingulaire, insula respect relatif de l’hippocampe et de l’amygdale

TRAITEMENT ACTUEL DE LA MA TRAITEMENT DES SYMPTOMES 1. Médicamenteux: Anticholinestérasiques MA forme légère à modérée (extension à sévère) Aricept* (donepezil) Exelon* (rivastigmine) Reminyl* (galantamine) Antagoniste des récepteurs glutamatergiques MA modérément sévère à sévère Ebixa* (mémantine) 2. Stimulation cognitive Orthophonie, ergothérapie, HdJ… 3. Mesures médico-sociales Aides au domicile, protection des personnes et des biens, soutien psychologique des aidants…

Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide) Amyloidogénèse APP soluble (s-alpha-APP) Bêta-secrétase Alpha-secrétase Membrane neuronale Gamma-secrétase PS1/2 Plaques séniles (extra-cellulaires) Bêta amyloïde A-Bêta I-42 (« Bêta-plissée ») TAU insolubles hyperphosphorylées ? Inflammation (microglie/astrocytes) Apo E-4 Alpha-1-chemotrypsine DNF Mort cellulaire Perte cellulaire

Evaluer les nouvelles pistes thérapeutiques LES TRAITEMENTS DE DEMAIN Evaluer les nouvelles pistes thérapeutiques 1. Facteurs de croissance & apparentés: NGF, insulin-like factor, ciliary nerve factor (Phase II/III) Neotropine (pro-NGF) (Phase II) Cerebrolysine (CERE) 2. Oestrogénothérapie substitutive: Diminue la formation de la beta-amyloïde Neurotrophique Pro-cholinergique 15 essais: diminue le risque de 30% Dans MA avérée: essais en cours

LES TRAITEMENTS DE DEMAIN 3. Anti-Amyloides: Bloquer la formation de la plaque sénile Inhibiteur des sécrétases beta et gamma Activateur de l ’alpha-sécrétase Immunothérapie (« vaccin anti-amyloïde ») 4. Inhibiteur phosphorylation de la protéine tau : Bloquer la formation des dégénérescences neuro-fibrillaires 5. Anti-inflammatoires non stéroïdiens/ inhibiteur Cox2: Bloquer l ’effet inflammatoire pathogène dans la formation des PS 6. Autres Anti-oxydants (selegiline, vit. E) Thérapie génique Transplantation neuronale Anti-calciques et inhibiteurs de l’apoptose Prévention du risque cérébro-vasculaire

Cas clinique : scénario 2 Rappel libre diminué Rappel total normal Syndrome frontal « modéré » Examen neurologique et évaluation neuropsychologique normaux Tristesse + Asthénie + Insomnie

SYNDROME PSEUDO-AMNESIQUE DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL SOUVENT « FONCTIONNEL » DEPRESSION ANXIETE PSYCHOTROPES TROUBLES DU SOMMEIL (APNEES DU SOMMEIL) SI EVIDENT, FAIRE UN TRAITEMENT D’EPREUVE

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL La dépression: Entraîne de réels troubles cognitifs (de type frontaux pseudo-amnésique) Distorsion entre plainte importante et les capacités réelles Le début est facilement datable, les troubles sont récents Signes d’une dépression en cours ou ATCDS psychiatriques Abandonnent facilement les tests ("je ne sais pas") Amélioration quand plus de temps & encouragements. Les résultats sont souvent inconsistants (mauvais résultats dans les tâches simples et bons dans les tâches plus compliquées) Variabilité avec le temps pour des tâches de difficultés équivalentes. ! Les démences peuvent débuter par un syndrome dépressif (mélancolie d'involution) Dans le doute, traitement d'épreuve par antidépresseurs (énergique et prolongé)

Cas clinique : scénario 3 Rappel libre diminué Rappel total diminué Examen neurologique et examens complémentaires normaux Trouble mnesique vrai mais isolé

Mild Cognitive Plainte mnésique Impairment Altérée Troubles mnésiques associés à d’autres déficits cognitifs Démence Troubles mnésiques isolés (surveillance tous les 6 mois)  Mild Cognitive Impairment  « No man ‘s land » entre normal et pathologique (La question: est-ce une MA pré-démentielle?)

CE QUE VOUS DEVEZ SAVOIR Reconnaître une démence (définition) Evoquer une MA débutante: comprendre la plainte mnésique Faire un examen des fonctions supérieures (pour raisonner devant des troubles intellectuels et du comportement) 4. Evoquer le diagnostic de maladie d’Alzheimer démentielle Evoquer les diagnostics différentiels de la MA Les bases physiopathologiques actuellement reconnues Les principes de la prise en charge des démences