Les inhibiteurs de la thrombine en syndrome coronarien aigu. Annie Emond Pharmacienne Cité de la santé de Laval

Limites de l’héparine Inhibition indirect de la thrombine Ne peut inhiber la thrombine liée au caillot Pharmacocinétique non-linéaire, variabilité de la dose-réponse (monitoring étroit) Active les plaquettes 2-5% de TIH type II Neutralisation de HNH par PF4 Les inh thrombine ont été inventé suite aux limites de l’héparine . En effet , HNF Am Heart J 2005;149:S43-53.

Bivalirudine (Angiomax) Lépirudine (Refludan) Argatroban Dose -PCI (REPLACE-2): 0.75 mg/kg/IV bolus, puis 1.75 mg/kg/hr ad 4h post PCI -TIH: bolus 0.1 mg/kg puis perfusion 0.25 mg/kg/hr (non-approuvée) SCA(pas approuvée): TIH: Bolus of 0.4 mg/kg IV puis perfusion de 0.15mg/kg/hre AI/IMSEST (OASIS-2): Dose idem à TIH (mais non-approuvée) -PCI: bolus 350ug/kg puis perfusion de 25 ug/kg/min -TIH: perfusion 2 ug/Kg/min Indication -PCI avec GpIIb/IIIa provisionnel (alternative à HNF) -TIH chez pt qui va en PCI TIH -TIH -PCI chez pt avec TIH Demi-vie 25 min 1.5h 40 min Insuffisance hépatique Pas d’ajustement Pas ajustement Perfusion de 0,5 ug/kg/min Insuf Rénale Debit perfusion à ajuster selon Clcr Bolus 0,2 mg/kg puis perfusion diminuée selon Clcr Normale Suivi Biologique aPTT (1,5- 3,0 x control)(nomogramme) ACT (300 msec si PCI) aPTT (1,5-3,0 x control)(nomogramme) aPTT (1,5-3,0 x control) (nomogramme), ACT ( 300 si PCI) - Parler de l’étude de 91 pts avec argatroban.. Chez pci + HIT. C’est celui qu’on utilisait en pci pur pt avec Hit avant que angiomax arrive.

Refludan(Lépirudine) OASIS-2: AI /IMSEST N= 10 141 PCI=117 HNF vs Lepirudine 0,4 mg/kg bolus puis perfusion 0,15 mg/kg/h pour 72h Diminution de la mortalité CV ou new IM ou angine réfractaire à 72h et à 7 jrs (6,7% vs 5,6% p = 0.011) Pas de difference à 30 jrs entre les 2 groupes Augmentation des saignements majeurs ( 0,7% VS 1,2% p =0.001) et des transfusions avec lépirudine FDA a refusé approbation pour cette indication (OASIS-2) Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularization procedures in patients with acute myocardial ischemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 429–38

Études Bivalirudine En hémodynamie (PCI): BAT CACHE REPLACE-1 REPLACE-2 EN syndrome coronarien + PCI: ACUITY

Angiomax (bivalirudine) Indications approuvées: En association avec ASA lors d’angioplastie avec GpIIb/IIIa provisionnel (étude REPLACE- 2) Thrombocytopénie induite à l’héparine chez pt qui s’en va en angioplastie Indication non-approuvée: Syndrome coronarien aigu sans élévation du ST qui s’en va en angioplastie ( étude ACUITY) +/-Gp IIb/IIa <72h

Angiomax( suite) Dose pour SCA qui va en PCI (non-approuvées): A l’urgence: Bolus: 0,1 mg/Kg Perfusion: 0,25 mg/Kg/h A l’arrivée en PCI (doses approuvées): Bolus: 0,75 mg/kg iv bolus (0,5 mg/kg si recu à URG) ACT 5 min post bolus et selon résultat possibilité de donner un autre bolus 0,3 mg/kg ACT visé >225 msec Perfusion 1,75 mg/kg/h pour la durée de la procédure ad un max de 4h post procédure

Ajustement en insuffisance rénale Clairance à la créatinine T 1/2 Dose perfusion en PCI > =60 ml/min 25 min 1,75 mg/kg/h 59-30 ml/min 34 min 29-10 ml/min 57 min 1 mg/Kg/h < 10 ml/min ou dialysé 210 min 0,25 mg/kg/h Comment ca fonctionne la dose.. C’est un beau tableau avec plusieurs colonnes qui dit si pt pese tant. Bolus = tant et perfusion regarder dans la bonne colonne avec la bonne clc cr et perfuser au debit inscrit On ne peut pas débuter Angiomax EN SCA à l’urgence si Clcr <30 ml/min, car pas de données sur l’ajustement des débits selon Clcr

Pharmacologie Elimination: Effets 2nd: Interactions: 20% rénale réaction allergique, N/V, Saignement, Thrombocytopénie 0,2-0,5% Interactions: Aucune avec cyp P450

Administration Diluer Angiomax 250 mg vial avec 5 mL eau Sterile pour injection, USP Mélanger doucement ad dissolution Enlever tout le contenu du vial et l’injecter dans un sac de 50 mL IV de 5% Dextrose or 0.9% Sodium Chloride pour injection (concentration finale 5mg/ml). Retier la dose bolus du sac avec une seringue (selon le tableau en fx du poids) Administrer le bolus iv Suspendre le sac à perfuser Programmer la pompe au débit tel que mentionné sur le nomogramme A/D//300.a.1

Pour passer de l’héparine non-fractionnée ou de HBPM à l’Angiomax Patient qui recevait Héparine non-fractionnée IV (HNF) D/C heparine et attendre 30 minutes avant d’administrer Bivalirudine Patient qui recevait Héparine de Bas Poids Moléculaire (ex: Lovenox) Attendre 8 heures après la dernière dose d’HBPM avant de donner Bivalirudine

REPLACE-2: Design de l’étude Bivalirudin 0.75 mg/kg bolus, 1.75 mg/kg perfusion avec GP IIb/IIIa provisionnel 6002 Pts avec PCI Urgent ou électif PCI aspirin clopidogrel tuteur 2994 abciximab ou eptifibatide HNF 65 U/kg 3008 Key Point: REPLACE-2 was the largest PCI trial ever conducted, enrolling 6002 patients undergoing urgent or elective PCI. REPLACE-2 was conducted at 233 sites in 9 countries with the majority of patients enrolled in the United States. It is the largest, successful PCI trial ever, enrolling 6002 patients undergoing urgent or elective PCI. All patients received aspirin and clopidogrel pre-treatment was highly encouraged. Most patients underwent stenting. Patients were randomized to ANGIOMAX with provisional GP IIb/IIIa or low-dose weight adjusted heparin with planned GP IIb/IIIa administration (either eptifibatide or abciximab, pre-specified by treating physician). ***ETUDE DE NON-INFÉRIORITÉ*** Population à faible risque ( PCI) JAMA 2003; 289: 853-863.

Issues – 30 jours Bénéfice clinique net Composite ischémique Mortalité ETUDE DE NON-INFÉRIORITÉ p = 0.44 p = 0.26 p = 0.32 p = 0.23 p = 0.40 p < 0.001 0.4% 6.2% 1.4% 4.1% 0.2% 1.2% 2.4% 7.1% 10.0% 7.6% 7.0% 9.2% Bénéfice clinique net Composite ischémique Mortalité IM Revasc Urgente Saignement majeur héparine + GP IIb/IIIa bivalirudine Key Point: All objectives for the trial were met. ANGIOMAX with provisional GP IIb/IIIa was shown to be superior to the imputed heparin alone group [OR of 0.62 with 95% CI, 0.47-0.82] (using the historical control arm from the EPISTENT/ESPRIT meta-analysis) and non-inferior to heparin plus GP IIb/IIIa group (p=0.32). There were no significant differences between any components of the quadruple or triple composite endpoints except for protocol major bleeding, which was significantly reduced by 41% in the ANGIOMAX with provisional GP IIb/IIIa group. The only component of the composite endpoint that was numerically (but not significantly) increased in the ANGIOMAX with provisional GP IIb/IIIa group was MI (specifically the non Q-wave MI). Lincoff AM et al. JAMA 2003; 289: 853-863 JAMA 2003; 289: 853-863.

Recommandations ACC/AHA 2005 Classe I: HNF devrait être utilisée pour les pts qui vont en PCI Si TIH, argatroban ou bivalirudine devraient être utilisés à la place de HNF Classe IIa Bivalirudine peut être utilisée comme alternative à HNF + GpIIb/IIIa chez pts à faible risque HFPM peut être utilisé à la place de HNF chez pts avec angine instable ou IDM SEST

Recommandations ESC 2005 Classe I HNF devrait être utilisée pour les pts qui vont en PCI Si TIH, Bivalirudin peut être utilisée comme alternative à HNF +/- GpIIb/IIIa Classe IIa Bivalirudin peut être utilisée chez pts à haut risque de saignement en remplacement de HNF +/- GpIIb/IIIa

ACUITY : 1ère randomisation Pt à risque modéré et élevé avec AI ou IMSEST requérant PCI dans <72h (N=13,819) HNFou enox + GP IIb/IIIa n=4603 Bivalirudin + GP IIb/IIIa n=4604 seule n=4,612 Angiographie en-dedans 72 h Prise en charge médicale PCI Pontages SCA Risque élevé -intermédiaire ASA chez tous, Clopidogrel dose et temps administration Selon md ETUDE DE NON-INFERIORITE Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203-2216 .

Critères d’exclusion Critères d’inclusion Age ≥18 ans DRS ≥10’ dans les derniers 24h Au moins 1 critère suivant: dépression du ST nouvelle ou ST elevation ST transitoire ≥1 mm Troponine I, T, or CKMB MCAS documentée Les 4 Critères de risque TIMI: Age ≥65 ans Aspirine dans les 7 derniers jrs ≥2 épisodes angine dans les 24h ≥3 facteurs risque cardiaques Pas PCI possible dans moins 72h IM avec elevation ST ou choc Saignement majeur ds les 14jrs Plaquettes ≤100,000/mm3 INR >1.5 CrCl ≤30 ml/min Abcx or ≥2 doses HFPM HNF, HBPM (1 dose), eptifibatide and tirofiban étaient permis Allergie rx contraste ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

Rx à l’Étude HNF Enoxaparine Bivalirudine U/Kg mg/Kg mg/kg Bolus 60 1.0 sc bid 0.1 iv Perfusion/h 121 0.25 iv PCI ACT 200-250s 0.30 iv bolus2 0.75 iv bolus3 0.50 bolus iv 1.75/h perfusion iv4 Pontage Per institution Per institution5 1 APTT visé 50-75 secondes 2 SI dernière dose enoxaparine ≥8h - <16h avant PCI; 3 SI enoxaparine cessée ou dernière dose recue ≥16h 4 Cessé à la fin PCI avec option de continuer à 0.25mg/kg pour 4-12h si GPIIb/IIIa non-utilisé 5 Bivalirudine option pour “off-pump”dose idem a PCI. Pour “on-pump” bivalirudine est cessée 2 hrs avant chx

Issues Bénéfice clinique net = Saignement majeur + composite ischémique Composite ischémique Mortalité toutes causes IM Revascularisation urgente non-planifiée Saignement majeur

Issues primaires HBF/enox + Gp VS Bivalirudin + Gp Pni <0.0001 Psup=0.93 Pni =0.007 Psup=0.39 Pni =0.0001 Psup=0.38 ETUDE DE NON-INFERIORITÉ

Issues primaires HNF/enox+Gp VS Bivalirudine seule Pni <0.0001 Psup<0.0001 Pni <0.0001 Psup=0.015 Pni =0.011 Psup=0.32 Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203-2216

Composite ischémique détaillé Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203-2216

Coût pour un patient de 90 Kg Si attente de 4h avant PCI:(temps moyen dans ACUITY) Bivalirudin seule: 820$ HNF+ GpIIb/IIIa(eptifibatide): 522$ Si attente de 10h avant PCI: HNF + Gp IIb/IIIa(eptifibatide): 596$ Si attente de 48h avant PCI: Bivalirudin seule: 2460$ HNF +Gp IIb/IIIa (eptifibatide): 1256$ Calcul fait avec Integrilin ad 18h post-PCI Temps admission à PCI = 20h (médiane) Dans l’étude ca prenait 20h (meidane) d’Attente entre admssion a urgence et PCI… et ca prenati 4h (mediane ) entre debut du Rx a l’étude et PCI… je ne sais pas si ca reprensete votre realité j’AI donc fait 2 calculs (un basé sur l étude avec le poids median de l’étude) et l’autre considerant un laps de temps plus long…

Quels patients en SCA de risque intermédiaire-modéré bénéficieraient de la bivalirudine à l’urgence?

Impact des troponine de base(ACUITY) HNF/Enoxaparin + IIb/IIIa vs. Bivalirudin seule RR [95%CI] 0.93 [0.77-1.12] RR [95%CI] 1.12 [0.88-1.42] RR [95%CI] 0.59 [0.44-0.80] RR [95%CI] 0.75 [0.57-0.99] RR [95%CI] 1.02 [0.74—1.42] RR [95%CI] 0.36 [0.22-0.61] Donc suite a ca meme si resultat non-sign mais vu 1% aug… certain md vont prefere chez pt a haut risque garder les Gp dans le decor donc utiliser heparine + Gp aug de 11% risque d’Avoir evenement ischemique si trop +, mais diminue saigne de 66% Troponin + Troponin - ETUDE DE NON-INFERIORITÉ

Influence du Plavix pre-PCI (ACUITY) Issues à 30 jours RR [95%CI] 0.81 (0.68-0.96) RR [95%CI] 0.96 (0.77-1.20) RR [95%CI] 0.50 (0.37-0.67) RR [95%CI] 1.07 (0.83-1.39) RR [95%CI] 1.37 (1.00-1.88) RR [95%CI] 0.61 (0.39-0.97) Augmentation de 29% du RR de avoir un evenement ischémique sui pas de plavix Exposé à une thienopyridine avant PCI Non-exposé à thienopyridine pre-PCI Interaction P values = 0.17, 0.19 and 0.65 respectively

Conclusion Complexité Coût VS Bénéfices VS délai? (étude à venir) des doses (doses différentes: pre-PCI , retour de PCI) De l’amorce (à débuter lorsqu’on sait que pt va aller en coro …donc changement HNF ou Lovenox à Angiomax) Coût VS Bénéfices VS délai? (étude à venir) Si coro < 4h VS si dans 48h Chez qui? Patients + à risque de saignement qui ont eu un loading Plavix et coro dans un court délai? Pts en SCA avec TIH? En fait je peux vous dire que angiomax a deja une place en pci chez pt hIT ou faible risque mais je ne peus pas vous dire qu’elle sera la place de angiomax en sca… Elle semble etre une alternative interessante mais a quel prix…

Références . Ghurm HS and al,Thrombin, an ideal target for pharmacological inhibition: a review of direct thrombin inhibitors.Am Heart J 2005;149:S43-53 Bates SM et al. The mechanism of action of thrombin inhibitors J Invasive Cardiol 2000;12(suppl F):27F-32F Angiomax, Monographie du produit Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ et al. for the REPLACE-2 Investigators. Long-term efficacy of bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade vs heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary revascularization: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2004; 292: 696–703. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularization procedures in patients with acute myocardial ischemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 429–38

Références Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al. ACC/AHA/ SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Silber S, Albertsson P, Aviles FF et al. For the task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2006; 26: 804–47 Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203-2216