L’hypertension pulmonaire INSTITUT UNIVERSITAIRE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUÉBEC L’hypertension pulmonaire 2 octobre 2010 S. Provencher Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval)

Hypertension pulmonaire Une histoire récente L’hypertension pulmonaire existe depuis toujours, mais… Jusqu’à tout récemment Maladie considérée très rare (orpheline) Méconnue des médecins (y compris des spécialistes) Peu d’engouement pour la recherche Facteurs prédisposant? Mécanismes? Traitements???

Objectifs Décrire les types d’hypertension pulmonaire Discuter des développements des 2 dernières décennies en hypertension pulmonaire Mécanismes menant à la maladie Facteurs de risque de la maladie Traitements et prise en charge des patients Facteurs qui orientent le choix du traitement Réaliser l’importance des progrès réalisés

Le rôle du poumon: oxygéner le sang

La circulation pulmonaire est comparable à un arbre

Qu’est-ce que l’hypertension pulmonaire? Droit

Les conséquences sont similaires pour tous les types d’HTP Essoufflement / intolérance à l’effort Fatigue Enflure (oedème) des jambes ou de l’abdomen Douleurs thoraciques (serrement de poitrine) Étourdissements à l’effort ou au lever Syncope (perte de conscience)

Hypertension pulmonaire Classification diagnostique 1 Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)  P Droit

Hypertension pulmonaire Classification diagnostique Gauche 1 Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 2 Problème du cœur gauche  P Droit 3 Maladie pulmonaire 4 Embolies chroniques

Hypertension pulmonaire Classification actuelle 1. Hypertension artérielle pulmonaire Idiopathique Héréditaire Drogues et toxines Associée à: - Sclérodermie, lupus - VIH - Cirhhose / Hypertension portale - Malformation cardiaque - Shistosomiase - Anémie hémolytique chronique* M. veino-occlusive / HCP PPHN 2. HTP due à maladie cardiaque MPOC / Maladie interstitielle Synd. d’apnée / hypoventilation Autres 3. HTP due à maladie respiratoire 4. Thrombo-embolie chronique 5. HTP-mécanismes mult./inconnus 4-5% des shistosomiases hépato-splénique ont HTAP (3% ont post-capillaire) S. myéloprolifératif, splénectomie Sarcoidose, LAM, histiocytose, neurofibromatose Gaucher, glycogène, dysthyroidie Obstruction, hémodialyse *SCD, sphérocytose, thalassémie, etc. Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009

Suspecter le diagnostic Echographie cardiaque Démarche diagnostique de l’HTP Risque/prédisposition Sympt. disproportionnés Sympt. compatibles Examens suggestifs Suspecter le diagnostic Echographie cardiaque PAPs élevée Cathétérisme cardiaque droit HTP confirmée Caractérisation (cause/sévérité) Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.

Cathéter artériel pulmonaire (Swan-Ganz)

Sévérité de la maladie Classe fonctionnelle (NYHA/WHO) Capacité à l‘exercice (test de marche) Cathétérisme cardiaque (fonction cardiaque) Echographie cardiaque (fonction cardiaque) Certaines prises de sang (fonction cardiaque) Type d’hypertension pulmonaire

Classes fonctionnelles Ne sont pas des « étapes » à franchir II III IV Absence de limitations pour les activités habituelles. Des activité normales causent des symptômes. Les activités peu importantes causent des symptômes. Symptômes lors de toutes activités (peuvent être présents au repos).

Hypertension pulmonaire Démarche diagnostique Déterminer le type d’hypertension pulmonaire Hypertension pulmonaire ETT/ETO Cath V/Q scan Pulm angio TFRs RX/CT O/N SaO2 Oxymétrie? HTAP

Hypertension pulmonaire HTAP et autres types Maladies respiratoires Cardiopathies gauches HTAP Autres Maladies emboliques

Classification diagnostique Implications thérapeutiques HTAP Cardiopathie gauche Maladie respiratoire/hypoxémie Thromboembolie chronique Traitements spécifiques (Prostanoids, ERA, inh-PDE-5) IECA, β-bloqueurs, … Oxygène, Bronchodilatateurs, … Thromboendartérecomie, traitement spécifique?

Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) On croyait au départ que l’HTAP était uniquement le résultat d’un spasme des vaisseaux pulmonaires Années 80-90’ Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Ont été développées pour autre chose que l’HTAP et comme vasodilatateurs Seuls traitements disponibles à l’époque: Diltiazem (Cardizem, Tiazac) Amlodipine (Norvasc) Nifedipine (Adalat)

L’HTAP est plus qu’un simple spasme C’est un rétrécissement progressif des vaisseaux pulmonaire, similaire pour toutes les formes d’HTAP Sujet sain Épaississement Intima/adventitia Hypertrophie de la média Lésions complexes

Nous savons aujourd’hui que l’HTAP implique une dysfonction de la paroi interne des vaisseaux pulmonaires Années 80-90’ Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium) (spasme  prolifération) 2000 Ont été développées pour autre chose que l’HTAP et comme vasodilatateurs Facteurs de risque (sclérodermie, …) Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)

La découverte de la dysfonction de la paroi des vaisseaux a ouvert la voie à de nouveaux traitements potentiels Ont été développées pour autre chose que l’HTAP et comme vasodilatateurs Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36

Hypertension artérielle pulmonaire Traitements spécifiques Prostacyclinues Epoprostenol (Flolan) Treprostinil (Remodulin) Antagonistes des récepteurs de l’endothéline Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Abrisentan (Volibris) Inhibiteurs de la phosphodiesérase de type 5 Sildenafil (Revatio, Viagra) Tadalafil (Adcirca)

L’approche thérapeutique a changé au cours de la dernière décennie 1980* 1990 2000 2010 . . . . . . . . . Éviter facteurs aggravants Oxygène Diurétiques Transplantation Epoprostenol (Flolan) Bosentan (Tracleer) Treprostinil (Remodulin) Anticoagulation Sildenafil (Revatio/Viagra) Antagonistes calciques Sitaxsentan (Thelin) Ambrisentan (Volibris) Tadalafil (Adcirca) *Dates d’approbation par Santé Canada

Thérapies nouvelles Au Canada et ailleurs Traitements Epoprostenol (Flolan) Treprostinil (Remodulin) Iloprost (Ventavis) Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Ambrisentan (Volibris) Sildenafil (Revatio) Tadalafil (Adcirca) Canada X - USA X - Europe X

L’algorithme de traitement actuel est complexe Anticoagulation Diurétiques, O2 Digoxine Réadaptation? Éviter exercice excessif Contraception Prévention des infections Support psychosocial Mesures générales Test de vasoréactivité BCC oraux Positif L’algorithme de traitement actuel est complexe Modérée Sévère Très sévère Ambrisentan (Volibris) Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Sildénafil (Revatio) Tadalafil (Adcirca) Epoprostenol (Flolan) Trepros. (Remodulin) Réponse inadéquate Transplantation Septostomie Combinaison de traitements

Certains traitements sont complexes et contraignants Epoprostenol i.v. (Flolan) Treprostinil s.c./i.v. (Remodulin)

Traitement de choix Type d’hypertension pulmonaire Vasoréactivité (spasme) notée au cathétérisme Sévérité de la maladie Préférences du patient Capacité du patient à « gérer » la médication Effets secondaires Réponse au traitement Chaque patient est unique…

Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie 2006; 27(5):589-95 Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie 100 Survie attendue en 2006 80 Survie espérée avant 1995 60 Survie cumulative (%) 40 Les patients peuvent maintenant espérer vivre très longtemps 20 1 2 3 4 5 Ans Provencher S et al. Eur Heart J 2006

Futures stratégies de traitement La survie à long terme et la qualité de vie de plusieurs patients demeurent insuffisantes: La façon de traiter est appelée à se modifier Thérapie génique? Nouvelles molécules Dépistage et traitement précoces Combinaison Thérapies alternatives

Sensibiliser la communauté médicale à propos de l’HTP Des centaines de formations médicales partout au Canada Symposiums (Médecins, infirmières,…) Développement de programme de dépistage des sujets à risque But: éviter que les futurs patients soient traités pour de l’asthme ou de l’anxiété pendant des années

Cette sensibilisation… c’est aussi votre travail! www.htapquebec.ca/

Un aperçu de la recherche en hypertension pulmonaire Pubmed est un outil servant à retracer les articles scientifiques publiés dans le monde sur un sujet donné au cours des 60 dernières années Chaque page dénombre 20 articles/études sur le sujet Chaque article décrit les résultats d’expériences (cellules, rats ou humains) visant à améliorer nos connaissances et ultimement les traitements de l’HTAP

Nombre de publications scientifiques sur l’HTP depuis 1940 573 2941 6405 12178 20862 35318 35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 Le nombre d’études scientifiques sur l’HTP publiées chaque année a augmenté de façon exponentielle depuis 2 décennies = Intérêt exceptionnel pour la recherche en HTP 28 1940-50 1951-60 1961-70 1971-80 1981-90 1991-2000 2001-10

L’exploration des mécanismes conduisant au développement de la maladie ne fait que commencer… Vasoconstriction Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium) (spasme  prolifération) 2000 Prolifération/ anti-apoptotose Dégénérescence vasculaire Inflammation APOPTOSE / PROLIFERATION Both receptor-mediated and mitochodria-induced apoptosis are suppressed BMPR-2 inhibe apoptose PASMC (thérapie génique d’augmentation n’améliore pas l’HTAP chez rat) Mitochondrie = hyperpolarisation + shift glycolytique (Warburg) comme multiples cancers (médiateurs proapoptotiques = dépolarisation) Caspases (exécuteurs de apopotose) inhibées en HTAP potentiellement par hyperKaliémie intracellulaire (downregulation canaux potassique voltage dépendant) SURVIVIN: protéine anti-apoptose exprimée PAH (non chez normal). Induit expression PDGF, qui lui-même induit Survivin. Serine elastases stimulent des récepteurs EGF DÉGÉNÉRESCENCE BMPR-2 induit apopotose PAEC = PASMC exposé aux growth factors (e.g. PDGF) Évidences de plus en plus claire de perte de lit capillaire distal en HTAP INFLAMMATION Inflammation dans multiples formes (connectivites, VIH, Cirrhose, Parasitoses) Rôle primaire versus réaction non spécifique Fractalkine (CX3CL1 and its receptor CX3CR1) induirait prolofération PASMC IL-1, IL-6, RANTES Élévation de NFAT (nuclear factor of activated T cells) qui diminue Kv 1.5 et augmente BCL-2 (anti-apoptotique) - élevé en HTAP (particulièrement sclérodermie) 2010 Facteurs de risque (connectivites, …) Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)

Nouvelles avenues thérapeutiques prometteuses actuellement explorées Pro-apoptotose/ anti-proliférative Régénérative Anti-inflammatoire Inhibit. PDE-5 Inhibit. PDGF-R* Inhibit. EGF-R* Inhibit. d’élastases Inhibit. rho-kinase Anti-survivin* Dichloroacétate* ISRS … Immunosuppression Inhibit. NFAT VIVIT Cyclsporine A Anti-fractalkine … Seule 3 éléments se sont traduits par des thérapies en clinique Inhibiteurs et anticorps anti-EGF-R (Utilisé / étudié en oncologie) SURVIVIN: protéine anti-apoptose exprimée PAH (non chez normal). In vitro, gene therapy via adenovirus with dominant negative (étudié en oncologie) DICHLOROACETATE: active l’apoptose via les mitochondries, favorise oxydation aérobique, diminue hyperpolarisation mitochondriale, renverse downregulation Kv channels (utilisé maladies mitochondriales x 30 ans, étudié en oncologie) AUTRES Vasoactive intestinal peptide? Adrenomedulline? Inhibiteurs - angiopoiétine-1? Brain Natriuretic Peptide (BNP)? Statines Michelakis ED et al. Circulation 2008 Zhao YD et al. Cric Res 2005

La science et la sensibilisation cohabitent…

Le développement d’un nouveau médicament est un long processus 2-5 ans Étude de phase 1 En laboratoire (sur animaux) 1-2 ans Étude de phase 2 Sur un petit groupe de patients 2-4 ans Étude de phase 3 Sur un grand groupe de patients 6-24 mois Approbation par Santé Canada Décision de remboursement par Régie de l’Assurance Maladie du Québec 6-24 mois

Le développement des traitements actuels a été excessivement rapide Jusqu’à présent, la transition du laboratoire aux patients a été exceptionnellement rapide: L’étude des maladies rares représente un défi majeur Études internationales sont nécessaires Ce succès a été rendu possible en raison: Des chercheurs Industrie pharmaceutique (risques d’un petit marché) Collaborations entre les centres d’HTP Le plus important: patients qui ont accepté de participer à ces études importantes

Nous avons parcouru un long chemin… Améliorer nos connaissances sur la maladie Facteurs de risque? Fréquence? Mécanismes conduisant à la maladie Développer de nouvelles thérapies Améliorer l’accès à des soins spécialisés au Canada Transmettre les connaissances sur la maladie auprès de la population et de la communauté médicale Défendre vos droits (recherche, accès aux médicaments). Soutien aux patients via les associations de patients …et tout ça, avec les défis reliés à une maladie rare!

Rencontre provinciale des patients HTAP Trois-Rivières, 20-21 septembre 2008 Premier congrès d’HTP du Canada de l’Est Montréal, 25-27 septembre 2009 Congrès HTAPQ St-Hyacinthe, 1-3 octobre 2010

…mais ce long chemin ne suffit pas La maladie demeure mal comprise La maladie demeure mal connue par la population et la communauté médicale L’accessibilité aux soins demeure parfois difficile Les médicaments actuels sont complexes, coûteux et parfois associés à des effets secondaires Plusieurs patients demeurent handicapés par la maladie La maladie demeure incurable

Les progrès récents demeurent imparfaits… …mais représentent des avancées scientifiques majeures en peu de temps... …et sont la première étape d’un futur prometteur.

Merci de votre attention! Questions?