Prise en charge du patient diabétique Dr AJZENBERG Christiane Service de Médecine Interne Unité de diabétologie Henri Mondor 24/1/2008

Données épidémiologiques « Epidémie » de diabète Sédentarité Changement des habitudes alimentaires Vieillissement de la population Prévalence du diabète 4.5% dans le monde soit 151 millions de diabétiques 4.6 millions de type 1 3% en France 2 millions de diabétiques de type 2 180 000 de type 1 Doublement du nombre de diabétique attendu en France d’ici 2020 Méconnaissance et latence diagnostique 800 000 non reconnus en France Délai diagnostic de 5 ans en moyenne

Physiopathologie du diabète Interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux Maladie polygénique Insulinorésistance TA viscéral moins insulinosensible  lipolyse accrue → accumulation TG AGL en excés → inhibition des voies de signalisation de l’insuline  utilisation périphérique du glucose (tissu musculaire +++, adipeux) Absence d’inhibition production hépatique de glucose Maintien normoglycémie au prix d’un hyperinsulinisme Insulinopénie progressive Incapacité de la cellule ß à compenser l’insulinorésistance Perte de la pulsatilité de l’insulinosécrétion Perte du pic précoce d’insulinosécrétion → Intolérance au glucose Défaut inhibition production hépatique de glucose Défaut de captation périphérique Insulinopénie franche → Diabète Hyperglucagonémie relative Production hépatique de glucose non freinée → hyperglycémie post prandiale

DT2 : une maladie à haut risque Au diagnostic 1/3 des patients présente au moins une complication dégénérative 25% complication cardiovasculaire 21% cardiopathie ischémique 6% AVC 6% artérite 10% atteinte rétinienne 20% microalbuminurie non physiologique, 3% IRC 2% lésions des pieds et 3% une amputation Réduit l’espérance de vie de 5 à 10 ans Surmortalité cardiovasculaire Risque cardiovasculaire x 2 à 3 30 000 IDM/an Première cause d’amputation non traumatique en France 10 000 amputations/an Première cause de cécité et de mise en dialyse en occident

Problème majeur de santé publique Augmentation préoccupante des diabétiques Politique de prévention Education de la population Hygiène alimentaire, activité physique, sevrage tabagique Dépistage des patients à risque Hérédité diabétique, obèse, diabète gestationnel, HTA, dyslipidémie, sujet âgé… Complications nombreuses et redoutables Cécité, amputation, vasculaires, dialyse…

Problème majeur de santé publique Complications en partie évitables Formation des soignants Aspects thérapeutiques Escalade thérapeutique inévitable Insulinothérapie dès que HbA1c > 8% Dépistage et surveillance des complications HbA1c, poids, TA tous les 3 mois Bilan annuel : examen clinique : neurologique, cardiaque, artériel, podologique FO, ECG, microalbuminurie, créatinine, lipides Dépistage des lésions cardiaques et artérielles

UKPDS 4200 patients diabétique de type 2 de novo 1977-1997 suivi moyen 12 ans (10.7ans) Age : 53 ans HbA1c : 9.1% Complications : 1 patient sur 2 HTA : 39% Microalbuminurie entre 30 et 300 mg : 6.5% Randomisés en 2 groupes Traitement « intensif » Glycémie à jeun < 6 mmol/l Monothérapie (sulfamide, insuline, metformine) Bithérapie voire insuline TA > 144/82 IEC et/ou B- Traitement « conventionnel » Glycémie à jeun < 15 mmol/l Régime seul +/- metformine TA > 154/87 Autre traitement antihypertenseur

UKPDS : résultats Dégradation progressive de l’isulinosécrétion Perte de fonction des cellules ß Escalade thérapeutique pour maintenir l’HbA1c <7% Rôle de l’hyperglycémie dans la survenue des complications Groupe intensif : toute baisse de 0.9% de HbA1c associe à 10 ans à une réduction 12% complications toutes confondues (p=0.029) 25% de complications microvasculaires (p=0.0099) 33% de la microalbuminurie (p=0.000054) 16% d’IDM (p=0.052) Rôle de l’HTA dans la survenue des complications Diminution de 10 mm de Hg systolique induit une baisse 24% des complications toutes confondues (p=0.0046) 37% des complications microangiopathiques (p=0.0092) 56% des maladies cardiaques

DCCT N Engl J Med 1993 ; 329 : 977-86 1441 diabétiques de type 1 Age moyen : 27 ans Sans rétinopathie (prévention primaire) Avec rétinopathie (prévention secondaire) Suivi 6.5 ans (1983 -1993) Groupe intensif ≥3 injections d’insuline ou pompe Glycémie à jeun 0.70 à 1.20g, pp < 1.80g, glycémie 3h > 0.65g HbA1c mensuelle < 6% 4 contrôles glycémiques par jour Contact téléphonique et consultation mensuelle

DCCT N Engl J Med 1993 ; 329 : 977-86 Groupe conventionnel 1 ou 2 injections Eviter les hyper et les hypoglycémies, poids stable HbA1c trimestrielle < 13.1% Consultation trimestrielle Résultat : le traitement intensif réduit de 50 à 60% le risque d’apparition de complication microangiopathique au prix d’une augmentation du risque d’hypoglycémies sévères

STENO 2 Malcolm J, Lancet 1999;353:617-22 Etude d’intervention, suivi 7.8 ans (1993-2001) Révision des objectifs en 2000/2001 160 diabétiques randomisés traitement intensif ou conventionnel Age 55 ans, IMC 30, TA 146/85, microalbuminurie entre 30 et 300 mg Conseil diététiques à l’inclusion Traitement intensif Recommendations diététiques, activité, sevrage tabagique Suivi équipe médicale (médecin, IDE, diététicien), 4 consultations par an IEC, Aspirine systématique HbA1c < 6.5%, CT < 1.90 (1.75), TG < 1.50 et TA < 140/85 (130/80) Traitement conventionnel Suivi médecin traitant HbA1c < 7.5% (<6.5%), TA < 160/95 (135/85), CT < 2.50 (1.90), TG < 1.95 (<1.80) Résultats réduction de moitié des évènements cardiovasculaires dans le groupe intensif réduction significative des complications microvasculaires sans majoration du risque d’hypoglycémies graves

Retenir : Insulinopénie progressive et inévitable dans le DT2 Escalade thérapeutique A 3 ans seuls 50% équilibré par monothérapie A 9 ans 25% Rôle causal de l’hyperglycémie dans les complications microvasculaires (DCCT et UKPDS) Valeur seuil d’HbA1c 7% Valeur seuil entre 1.2 et 1.3g Abaissement du seuil de diagnostic de diabète Diabète : glycémie ≥1.26 g (ADA 1997) Abaissement du seuil d’hyperglycémie à jeun Hyperglycémie à jeun : 1 à 1.25g (ADA 2003) Pas de valeur seuil pour le risque vasculaire Rôle de l’hyperglycémie post prandiale ? Intensification du traitement expose à un risque accru d’hypoglycémie Surtout vrai pour le DT1 Fixer pour chaque patient, un objectif glycémique tenant compte du bénéfice escompté et du risque encouru La prise en compte de tous les FDR CV associés au diabète réduit le risque de complications macro et microvasculaires (STENO 2, UKPDS…)

Objectifs thérapeutiques dans le diabète de type 2 HbA1c < 7% ADA Diabete Care 2003 PA < 130/80 ANAES 2000 Seuil d’intervention PA > 140/80 PA < 125/75 si macroprotéïnurie LDLc < 1.30g ANAES 2000 LDLc < 1g (DT à haut risque vasculaire)

Corrélation entre glycémies moyennes et HbA1c Diabetes Care 2002 ; 25 :275-8 Glycémie g/l Glycémie mmol/l 6 1.35 7.5 7 1.70 9.5 8 2.05 11.5 9 2.40 13.5 10 2.75 15.5 11 3.10 17.5 12 3.45 19.5

Stratégies thérapeutiques ANAES 2006 Mesures hygiéno-diététiques Dès le diagnostic de risque de diabète HbA1c > 6% Métformine voire Acarbose Pas de risque d’hypoglycémie HbA1c > 6.5% Monothérapie au choix puis bithérapie Substitué l’Acarbose pour un ADO avant de passer à bithérapie HbA1c > 7% Trithérapie Bithérapie + Insuline basale HbA1c > 8% : diabète désquilibré Trithérapie → Insuline basale + ADO Bithérapie + Insuline basale  2 à 4 injections d’insuline

Metformine Glucophage®, Stagid ® Agent insulinosensibilisateur  Néoglucogénèse hépatique,  captation périphérique du glucose Risque exceptionnel acidose lactique 9.7/10 000 patients-années Respect des contre indications Insuffisance rénale (DFG < 60), injection d’iode, phase aiguë IDM, IC non stabilisée, infection sévère… Tolérance digestive médiocre Baisse attendue de HbA1c = 1.5% UKPDS : Diminution de la mortalité et des complications liées au diabète de 42 et de 32% respectivement Moindre prise de poids/ aux autres ADO Pas d’augmentation du risque d’acidose lactique

Sulfamides/Glinides Risque d’hypoglycémies ++ Respect des contre indications Sujet âgé, dénutri, insuffisnace rénale, IHC Adaptation progressive des doses Sulfamides (Amarel ®, Diamicron ®, Daonil ®) Agit sur recepteur sulfonyluré cellules ß pancréatiques  insulinosécrétion CI si DFG < 35 ml/mm Baisse attendue HbA1c 1.5% Glinides (Novonorm®) Agit site différent récepteur sulfonyluré Peut être prescrit chez l’insuffisant rénal Restaure pic précoce d’insulinsécrétion, ½ vie courte

Glitazone Actos ®, Avandia ® Liason au récepteur nucléaire PPAR Augmente insulinosensibilité musculaire et la différenciation adipocytaire Action synergique avec la Metformine Baisse attendue de HbA1c : 1% Effet synergique avec la Metformine Effets indésirables : œdème, prise de poids Contre indication : insuffisance cardiaque, cytolyse Etude de morbi-mortalité cardiovasculaire en cours Contreverse avec l’Avandia (Nissen, NEJM 2007) PROactive, résultats intermédiaire : réduction du risque cardiovasculaire, augmentation du nombre d’insuffisance cardiaque (effet classe), diminution des besoins en insuline ++

Inhibiteur des  glucosidases (IAG) Glucor® Diminution absorption intestinale des sucres Analogues structuraux → inhibition compétitive Diminution de la glycémie post prandiale Rôle dans le risque vasculaire ? STOP NIDDM Diabetes care 1998 ; 21, 10 1429 patients intolérants, suivi 3.3 ans Réduction de 25% du RR de dévenir diabétique Prévention de 49% des évènements CV et de 39% HTA Baisse attendue HbA1c 0.5% Indication : au stade précoce de diabète, en traitement adjuvant Tolérance digestive médiocre

Caractéristiques principales des hypoglycémiants oraux Classe Cibles ↓ HbA1c Durée EI Metformine Foie 1.5% > 24h Ac lactique Digestifs Sulfamides cellulesß Hypo Glinides Cellules ß < 8h IAG Intestin 0.5% 3 - 4 h Glitazone Muscle Adipocytes 1% Poids Oedème

Insulinothérapie basale Insuline NPH, Lantus®, Lévémir® Réduit la production hépatique de glucose nocturne et abaisse la glycémie à jeun Objectif glycémique < 1 g à jeun Maintien du sulfamide Réduit la dose d’insuline requise Ajustement du sulfamide sur glycémie 18 h (>0.7g) Maintien de la Metformine Réduit la prise pondérale

Lantus Analogue de l’insuline humaine Durée d’action de 24 h sans pic, reproductible d’un jour sur l’autre Possibilité de choisir l’heure d’injection (horaire fixe) Efficacité au moins égale versus NPH sur l’HbA1c dans les études d’équivalence Diminution significative du nombre des hypoglycémies en particulier nocturnes versus NPH permettant une optimisation thérapeutique.

Pharmacodynamique de la Lantus (Lepore Diabetes 2000) NPH Lente Lantus Pompe Début (h) 0.8+/-0.2 1.0+/-0.2 1.5+/-0.3 0.5+/-0.1 Pic (h) 4.5 +/-5 10.1+/-1 - Fin (h) 14 +/-3 20 +/-6 22 +/-4 24+/-0

Insulinothérapie intensifiée Recours au structure éducative spécialisée dans le diabète Autosurveillance glycémique obligatoire Dès que l’HbA1c > 8% 2 à 4 injections d’insuline Prémix matin et soir +/- rapide à midi Schéma basal/bolus Libération des horaires Intensification du traitement expose à un risque accru d’hypoglycémie Autosurveillance glycémique Reconnaître et traiter les hypoglycémies

Auto surveillance glycémique Moyen fiable de confirmer la nature hypoglycémique d’un malaise Seul moyen de détecter les hypoglycémies asymptomatiques Notamment % DT1 Indispensable sous insuline Permet l’adaptation des doses objectifs glycémiques Minimum 4/j sous schéma intensifié A des horaires balayant le nycthémère 1 à 2 par jour sous insuline basale Recommandée sous Sulfamides Adaptation posologique Intérêt de la glycémie à 18h (0.70 à 1.10 g) Souhaitable pour sensibiliser les diabétiques sous ADO aux règles hygiéno diététiques Impact du régime et de l’activité sur les glycémies

Conclusion La meilleure prévention des complications dégènératives repose sur un contrôle strict des glycémies et sur leur dépistage systématique Fixer pour chaque patient un objectif glycémique tenant compte du bénéfice escompté et du risque encouru Normoglycémie chez les sujets jeunes Contrôle strict en cas de maculopathie, atteinte cardiaque récente, d’insuffisance rénale… Objectifs plus larges chez les patients inéducables, ceux dont l’espérance de vie est courte Education des patients diabétiques est indispensable à l’obtention de ces objectifs